Informácie

Pigmentácia pri žltačke

Pigmentácia pri žltačke


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Moja učebnica hovorí, že žltý vzhľad žltačky je spôsobený nahromadením žlčových pigmentov v koži. Neviem pochopiť, prečo sa tieto pigmenty neukladajú u zdravého človeka? Prosím pomôžte.


Žltá farba pochádza z akumulácie bilirubínu v tele. Bilirubín je produkt rozkladu hemoglobínu (obsiahnutého v erytrocytoch, tiež známych ako červené krvinky, a zodpovedný za transport kyslíka v tele). (To je tiež dôvod, prečo sa modriny sfarbujú, pretože krv, ktorá sa uvoľnila do kože, sa odstraňuje.) Keďže erytrocyty žijú len asi 120 dní, hemoglobín je potrebné na konci životného cyklu recyklovať, pretože voľný hemoglobín je dosť problematická látka.

Recyklácia erytrocytov prebieha v pečeni, železo sa recykluje a hemoglobín sa štiepi na globín (ktorý sa ďalej rozkladá na aminokyseliny) a hém, ktorý sa oxiduje hemoxidázou na biliverdín a ďalej biliverdin reduktázy na bilirubín.

Keďže bilirubín nie je rozpustný vo vode, viaže sa na albumín a uvoľňuje sa do krvného obehu na transport do pečene. V pečeni tento proces pokračuje, až kým nie je bilirubín rozpustný vo vode a môže byť uvoľnený spolu so žlčou do čreva, kde je nakoniec vylúčený. Pozrite si obrázok (odtiaľ) pre ilustráciu:

Ak vaša pečeň nepracuje správne (napríklad v dôsledku infekcie), proces rozkladu bilirubínu viazaného na albumín je znížený alebo nefunguje a žltý bilirubín sa hromadí v tele, až kým pokožka nezožltne. Takže to naznačuje poruchu funkcie pečene a zvyčajne to nie je ľahké.


Biológia

Môžete využiť mesačnú bezplatnú skúšobnú verziu pre ktorúkoľvek InThinking ak ste za posledné dva roky nemali platené predplatné ani bezplatnú skúšobnú verziu.

Naše stránky pre učiteľov obsahujú INTEGROVANÝ PRÍSTUP PRE ŠTUDENTOV, ktorý vám umožňuje nastavovať úlohy a poskytovať spätnú väzbu online. Prístup pre študentov sa nastavuje jednoducho, môžete si nastaviť čítanie, písanie, diskusiu a úlohy s viacerými možnosťami a môžete sledovať pokrok študentov.

Je nám ľúto, že naše bezplatné skúšobné verzie sú k dispozícii iba pre školy IB.

Prihlásiť sa


DOJENSKÁ ŽLTTAČKA

Novorodenecká žltačka (dojčenská žltačka). Aby sme si teda prebehli to, o čom diskutujeme, prejdite si definície, príčiny novorodeneckej žltačky, klinické príznaky, vyšetrenia a manažment.

Prečo sa teda musíme dozvedieť viac o novorodeneckej žltačke 60% novorodencov sa stane neohrozeným, môže to byť fyziologické alebo to môže byť spôsobené základným ochorením a môže to mať vážne následky, pretože vysoký nekonjugovaný sérový bilirubín je neurotoxický a môže spôsobiť hluchotu konektorov a atetoidná detská mozgová obrna. Aby sme si prešli niektoré definície, novorodenec je definovaný ako medzi narodením a do 28 dní po narodení a žltačka je, keď je hladina sérového bilirubínu prekonaná. 30 milimolov na liter.

Aké sú teda príčiny novorodeneckej žltačky, najlepšie je rozdeliť ich na príčiny podľa veku nástupu žltačky, pretože je to užitočný sprievodca pravdepodobnou príčinou. Takže ak sa u dieťaťa objaví tma do 24 hodín, zvyčajne ide o hematologický stav, ako je recesívne hemolytické ochorenie ABO inkompatibilita g6pd nedostatok alebo dokonca môže ísť o vrodenú infekciu medzi 24. hodinou a 2. týždňom môže byť fyziologická žltačka, o ktorej budeme podrobnejšie diskutovať neskôr alebo materské mlieko.

Jundice sú tiež infekciou opäť hemolytické poruchy alebo dýchanie, ak sa u dieťaťa rozvinie žltačka, keď má viac ako dva týždne, je dôležité tieto medzi nekonjugované bilirubínu a konjugovaného bilirubínu. Nekonjugované príčiny sú opäť fyziologické a žltačka materského mlieka zase infekcia. Ale aj hypotyreóza a hemolytické poruchy. Ak je bilirubín konjugovaný, príčinou môže byť sepsa, TPN, novorodenecká hepatitída, cystická fibróza alebo obštrukcia žlčových ciest. Aby som teda prebral trochu podrobnejšie, fyziologická žltačka je veľmi častá, takže sa často začína, keď má dieťa 24 hodín, vrcholí o niekoľko dní, ale vždy vymizne. deň 14 mechanizmus je spôsobený nezrelosťou konjugácie bilirubínu v pečeni, je potrebná akcia.

Ak je sérový bilirubín ukončený 260 milimólov na liter materského mlieka. Žltačka je, keď sa žltačka zhoršuje len kvôli obsahu toho, čo je v materskom mlieku, príčina je neznáma infekcia je tiež dôležitou príčinou žltačky a je to spôsobené množstvom mechanizmov. Po prvé, slabý príjem tekutín u dojčiat hemolýzou znížil funkciu pečene alebo zvýšil entero konjugovanú žltačku pečeňového obehu naznačuje tmavý moč a bledá stolica. Billárna atrézia je dôležitou príčinou, ktorú si treba pamätať, takže klinické znaky novorodeneckej žltačky sú po prvé, že žltačka postupuje v smere kašľa alebo kaudálneho smeru. Najľahšie sa to pozoruje pri priamom blanšírovaní pokožky a na priamom slnečnom svetle sú prejavy konektorov letargia, slabá dráždivosť pri kŕmení a zvýšený tonus.

Takže na to, aby ste si prešli vyšetrenia, ktoré robíte pre novorodenca, ktorý to robil, by ste si mohli urobiť len močenie, aby ste vylúčili infekciu močových ciest a v prípade potreby to poslať z kultúry, vyšetrenia vykonané v rámci Bloods by boli také, že kontrolovať hladinu sérového bilirubínu. Teraz je ich veľa transkutánne metre bilirubínu v nemocniciach. Ale tieto sú často nepresné, takže najlepšie je odobrať venóznu vzorku, ktorú môžete skontrolovať hemolytický poruchy robením an FBC vo filme kontroluje krvnú skupinu a robí réžiu Coombsov test na kontrolu infekcie je vždy užitočný kapilárny krvný plyn a môžete zvážiť septickú clonu. Ako napríklad lfts delikt screen TFT je kadička na vylúčenie hypotyreózy.

Môžete tiež urobiť sérológiu hepatitídy, naše červené krvinky sa odchyľujú a na vylúčenie biliárnej atrézie sú potrebné testy na zobrazovanie cystickej fibrózy, mohlo by to byť ultrazvukové vyšetrenie pečene alebo biopsia pečene alebo dokonca vyšetrenie pečene pomocou nukleárnej medicíny.


Hlavný text

Zloženie a funkcia žlče

Hepatobiliárny systém zahŕňa pečeň, žlčník a žlčník. Žlč je syntetizovaná a vylučovaná polarizovanými hepatocytmi do žlčových kanálikov, preteká cez žlčové cesty, ukladá sa v žlčníku a nakoniec je odvádzaná do dvanástnika. Hlavnou fyziologickou funkciou žlče je emulgovať obsah lipidov v potrave a táto emulzia lipidov uľahčuje trávenie lipidov a absorpciu látok rozpustných v lipidoch. Sekrécia žlče je navyše dôležitou cestou regulácie homeostázy cholesterolu, katabolizmu hemoglobínu a eliminácie liekov alebo metabolitov liekov [1].

Žlč je žltý až zelenkastý amalgám vody, žlčových kyselín, iónov, fosfolipidov (fosfatidylcholín), cholesterolu, bilirubínu, bielkovín (ako je glutatión a peptidy) a iných xenobiotík [1]. Žlto-zelenkastú farbu žlče spôsobuje bilirubín a jeho derivát, ktoré sú tiež pôvodcom farby stolice. Bilirubín je koncový katabolit hemoglobínu a iných proteínov obsahujúcich hem, ako je myoglobín. Molekula hemu sa v hepatocytoch oxiduje na biliverdín a potom sa redukuje na nekonjugovaný bilirubín. Nekonjugovaný bilirubín je konjugovaný s jednou až dvoma molekulami kyseliny glukurónovej prostredníctvom uridín 5'-difosfo-glukuronozyltransferázy 1A1 (UGT1A1). Konjugácia bilirubínu zvyšuje rozpustnosť vo vode a znižuje cytotoxicitu bilirubínu. Hepatálne a črevné UGT1A1 sú funkčne znížené v neonatálnych štádiách, a preto sa nekonjugovaná hyperbilirubinémia bežne vyskytuje u ľudských novorodencov [2]. Konjugovaný bilirubín alebo priamy bilirubín je hlavnou formou bilirubínu v žlči a vylučuje sa stolicou. Žltačka, žltkastá pigmentácia kože a skléry, je spôsobená narušeným vylučovaním bilirubínu a biliverdínu. Je zaujímavé, že niektoré štúdie zahŕňajúce novorodencov alebo dospelých ukázali, že hyperbilirubinémia chráni pred chorobami, vrátane metabolického syndrómu a astmy, [2, 3], čo naznačuje, že bilirubín môže hrať úlohu ako antioxidant [4].

Žlčové kyseliny sú bezfarebné a sú najhojnejšou organickou zložkou žlče. Žlčové kyseliny, skupina molekúl podobných detergentom, sú syntetizované z cholesterolu a sú typicky spojené so sodnými alebo draselnými iónmi vo forme žlčových solí. Žlčové soli sprostredkovávajú lipidovú emulziu a pôsobia ako signálne molekuly na reguláciu génovej expresie [5,6,7]. Fosfolipidy a cholesterol, druhá a tretia najrozšírenejšia organická zložka žlče, chránia pred poškodením biliárneho epitelu žlčovými kyselinami [1].

Biosyntéza a enterohepatálna cirkulácia žlčových kyselín

Žlčové kyseliny sa môžu syntetizovať z cholesterolu dvoma cestami v hepatocytoch, aby sa vytvorili dve primárne žlčové kyseliny, kyselina cholová (CA) a kyselina chenodeoxycholová (CDCA), prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 (CYP), vrátane CYP7A1, CYP8B1 a CYP27A1. Primárne žlčové kyseliny sú konjugované s glycínom alebo taurínom (glyko- alebo tauro-konjugovaná CA a CDCA), so zvýšenou rozpustnosťou a zníženou cytotoxicitou. V črevách črevná mikroflóra dekonjuguje žlčové soli za vzniku sekundárnych žlčových kyselín, kyseliny deoxycholovej (DCA) a kyseliny litocholovej (LCA) [8, 9]. V ľudskej pečeni sú de novo syntetizované žlčové soli 500–600 mg denne [10]. Viac ako 90 % žlčových kyselín sa reabsorbuje v distálnom ileu a transportuje sa späť do pečene cez obehový systém pre ďalší cyklus, ktorý sa nazýva enterohepatálny obeh. Cyklus žlčových solí 6- až 10-krát denne. Celkové množstvo žlčových solí v tele sa nazýva zásoba žlčových kyselín, čo je približne 2–3 g. Na rozdiel od žlčových kyselín sa do enterohepatálneho obehu dostanú len stopové množstvá konjugovaného bilirubínu. Blokáda enterohepatálnej cirkulácie na zvýšenie eliminácie žlčových solí sa aplikovala v chirurgickej a lekárskej liečbe cholestázy (obr. 1).

Enterohepatálna cirkulácia, homeostáza žlčových kyselín a ciele liečby cholestázy. Sivé šípky označujú cestu enterohepatálnej cirkulácie žlčových kyselín. Žlčové kyseliny sa syntetizujú z cholesterolu v hepatocytoch za vzniku primárnych žlčových kyselín CA a CDCA. Po konjugácii s glycínom alebo taurínom sú žlčové kyseliny (BA) transportované z hepatocytov do žlčových kanálikov prostredníctvom BSEP. Črevná mikroflóra premieňa primárne žlčové kyseliny na sekundárne žlčové kyseliny DCA a LCA. Väčšina BA sa reabsorbovala enterocytmi cez ASBT v apikálnej membráne a potom sa dodáva do portálneho obehového systému cez BA efluxný transportér OSTα / β v bazolaterálnej membráne. BA sa reabsorbujú do hepatocytov. Hepatocyty vylučujú tieto BA spolu s de novo syntetizovanými žlčovými kyselinami, ktoré vstupujú do ďalšieho cyklu. Žlčové kyseliny tiež zohrávajú úlohu pri signalizácii regulácie homeostázy žlčových kyselín. Jadrový receptor FXR je receptor žlčových kyselín na reguláciu homeostázy žlčových kyselín na úrovni syntézy a eliminácie, pričom pôsobí v hepatocytoch a enterocytoch. Obrázok tiež ukazuje rôzne terapeutické ciele pri hepatocelulárnom transporte alebo enterohepatálnych cirkuláciách. 1°BA, primárne žlčové kyseliny 2°BA, sekundárne žlčové kyseliny 4-PB, 4-fenylbutyrát ASBT, apikálny transportér žlčových kyselín závislý od sodíka BA, žlčové kyseliny BSEP, exportná pumpa žlčových solí CA, kyselina cholová CDCD, kyselina chenodeoxycholová DCA, kyselina deoxycholová FGFR4, receptor fibroblastového rastového faktora 4 FXR, farnesoidný receptor X G(T)CA, kyselina glyko- alebo taurocholová G(T)CDCA, kyselina glyko- alebo tauro-chenodeoxycholová LCA, kyselina litocholová MRP3, rezistencia na viacero liekov- asociovaný proteín 3 MRP4, proteín 4 NTCP spojený s rezistenciou voči viacerým liekom, polypeptid OATP1B1/3 prenášajúci sodík/taurocholát, polypeptid transportujúci organické anióny 1B1 a 1B3 OSTα/β, transportér organických rozpustených látok-α/β RXRα, retinoidný X receptor α SHP, malý heterodimérny partner UDCA, kyselina ursodeoxycholová

U ľudských plodov po 22. a 26. týždni tehotenstva je možné v žlčníku detegovať dihydroxylové žlčové kyseliny konjugované s taurínom. Po 28 týždňoch sa syntetizujú malé množstvá glycínových konjugátov. V postnatálnych štádiách pomer CA k CDCA klesá z 2,5 na 1,2 [11]. Pečene dojčiat sú vo vývoji, majú malý bazén žlčových kyselín a majú obmedzenú kapacitu na vylučovanie a reabsorpciu žlče. Preto sú novorodenci a dojčatá, najmä predčasne narodené deti, náchylné na cholestázu spôsobenú rôznymi urážkami, ako je ischémia, lieky, infekcia alebo parenterálna výživa.

Hepatocelulárne transportéry sprostredkujúce tok žlče (obr. 2)

Prúdenie žlče je generované osmotickými silami spojenými s množstvom žlčových solí vylučovaných do žlčových kanálikov. Sekrécia žlče z hepatocytov je sprostredkovaná skupinou transportných proteínov, najmä ATP-binding cassette (ABC) obsahujúcou proteíny. Čerpadlo na export žlčovej soli (BSEP zakódované pomocou ABCB11) je kľúčový transportér sprostredkujúci transport žlčových kyselín do žlčových kanálikov. BSEP sa exprimuje výlučne v apikálnej/kanalikulárnej membráne hepatocytov. Po vylučovaní do tenkého čreva sa žlčové soli absorbujú do črevných buniek prostredníctvom apikálneho sodíkového závislého transportéra žlčových kyselín (ASBT kódovaný SLC10A2) a potom sa vylučuje do obehového systému cez bazolaterálny heterodimérny transportér OSTα-OSTβ (kódovaný OSTA a OSTBv uvedenom poradí) [12,13,14].

Hepatocelulárne transportéry, enzýmy a regulátory podieľajúce sa na transporte žlče, metabolizme a sekrécii. A1AD, deficit alfa-1 antitrypsínu A1AT, alfa-1 antitrypsín ALG, Alagilleov syndróm BAs, žlčové kyseliny BSEP, exportná pumpa žlčových solí Kanalikulárna, kanalikulárna membrána CF, cystická fibróza CFTR, cystická fibróza regulátor transmembránovej vodivosti DJ, Dubinov-Johnsonov syndróm FIC1, familiárna intrahepatálna cholestáza 1 FXR, farnesoidný X receptor JAG1, zubatý 1 MDR3, proteín multidrogovej rezistencie 3 MRP2, proteín asociovaný s multidrogovou rezistenciou 2 MRP3, proteín asociovaný s multidrogovou rezistenciou 3 MRP4, proteín asociovaný s multidrogovou rezistenciou 4 MYO5NTCP, myozín VB /taurocholát kotransportujúci polypeptid OATP1B1, organický-anión-transportujúci polypeptid 1B1 OATP1B3, organický-anión-transportujúci polypeptid 1B3 OSTα/β, transportér organických rozpustených látok-α/β PC, fosfatidylcholín PFIC, progresívny familiárny PS, fosfatidylcholínoidná fosfatidylóza membránový SHP, malý heterodimérny partner TJP2, proteín s tesným spojením 2

Bazolaterálna/sínusová membrána hepatocytov obsahuje niekoľko transportérov žlčových kyselín, ktoré absorbujú žlčové kyseliny zo sínusovej krvi, vrátane Na+-taurocholátového kotransportujúceho polypeptidu NTCP (kódovaného SLC10A1), OATP1B1 a OATP1B3 (kódované pomocou SLCO1B1 a SLCO1B3, respektíve) [12, 15]. OATP1B1 a OATP1B3 tiež fungujú pri vychytávaní bilirubínu do hepatocytov [16]. Konjugovaný bilirubín a organické anióny sú transportované cez kanálový proteín 2 MRP2 spojený s rezistenciou voči viacerým liečivám (kódovaný ABCC2) a v menšej miere cez ABCG2 do žlče. Za fyziologických alebo cholestatických podmienok sa konjugovaný bilirubín môže vylučovať cez MRP3 (kódovaný ABCC3) cez sínusové membrány do krvi v menšom rozsahu a reabsorbované OATP1B1 a OATP1B3 [3, 16].

Lipidy sú tiež dôležitými zložkami žlče. Heterodimérny transportér ABCG5/8 sprostredkúva cholesterol cez kanalikulárne membrány. Fosfatidylcholín (PC) je blokovaný floppázovým P-glykoproteínom 3 (MDR3, kódovaný ABCB4) na vonkajší lipidový leták a potom extrahovaný žlčovými soľami do žlče za vzniku miciel. Kombinácia cholesterolu a sfingomyelínu robí membrány vysoko odolné voči detergentom [17, 18]. Flippasa FIC1(ATP8B1) je potrebný na prevrátenie fosfatidylserínu (PS) späť z vonkajšieho lipidového lístka na vnútorný lipidový lístoček kanalikulárnej membrány, aby sa stabilizovala integrita kanalikulárnej membrány [19]. Okrem toho je FIC1 potrebný na funkčnú expresiu MDR3 [20]. Hepatocyty a biliárny epitel sú teda chránené pred toxicitou žlčových kyselín prostredníctvom efluxu žlčových kyselín sprostredkovaného BSEP a funkciami MDR3 a FIC1.

Homeostáza bazénov žlčových kyselín

Homeostáza žlčových kyselín je prísne kontrolovaná de novo syntézou žlčových kyselín a expresiou transportérov, ktoré ovplyvňujú hladiny hepatocelulárnych žlčových kyselín. Kľúčovými regulačnými molekulami sú farnesoid X receptor (FXR, NR1H4) a membránovo viazaný receptor Takeda G proteín-coupled receptor (TGR5) [6]. FXR je jadrový receptor, ktorý je vysoko exprimovaný v hepatocytoch a enterocytoch v distálnom tenkom čreve a hrubom čreve. TGR5 je exprimovaný v enteroendokrinných bunkách, bunkách žlčníka a cholangiocytoch. FXR tvorí heterodiméry s inými jadrovými receptormi na sprostredkovanie svojej transkripčnej aktivity [21,22,23,24]. Po naviazaní na žlčové kyseliny ako svoje prirodzené ligandy FXR downreguluje expresiu enzýmov syntézy žlčových kyselín (hlavne CYP7A1) a sínusového transportéra vychytávania NTCP, ale upreguluje expresiu transportéra odtoku žlčových kyselín BSEP na zníženie intracelulárnych koncentrácií žlčových kyselín [25, 26,27,28,29]. Keď sú žlčové kyseliny akumulované v hepatocytoch, aktivovaný pečeňový FXR zvyšuje sínusový eflux žlčových kyselín prostredníctvom MRP4 a heterodimérneho OSTα/β [30, 31]. FXR tiež inhibuje expresiu ileálneho transportéra žlčových kyselín ASBT na zníženie enterohepatálnej cirkulácie žlčových kyselín [32, 33]. Aktivácia FXR indukuje enterocyty k uvoľneniu FGF19. Prostredníctvom enterohepatálnej cirkulácie cez portálnu žilu sa FGF19 translokuje do pečene a inhibuje expresiu CYP7A1 v hepatocytoch [34]. Prostredníctvom FXR je žlč kontrolovaná prostredníctvom negatívnej spätnej väzby na transkripčnej úrovni prostredníctvom transportérov a systémov syntézy žlčových kyselín.

Cholestáza

Cholestáza je definovaná ako poruchy odtoku žlče spôsobené chorobami buď v hepatocytoch, intrahepatálnych žlčových cestách alebo extrahepatálnom žlčovom systéme. Cholestatické ochorenie pečene je jednou z najbežnejších foriem porúch pečene, ktoré sú výsledkom dedičných alebo získaných ochorení pečene. Nedostatočný tok žlče z akejkoľvek príčiny vedie k akumulácii obsahu žlče, vrátane bilirubínu, žlčových kyselín a lipidov v pečeni, a následne spôsobuje zvýšené hladiny bilirubínu a žlčových solí v pečeni a krvi, ako aj dysregulovaný metabolizmus lipidov. Klinicky sa u pacientov zvyčajne prejavuje žltačka v dôsledku hyperbilirubinémie. Medzi ďalšie príznaky patrí hlinená stolica, pruritus alebo zriedkavo epizódy krvácania, ako je intrakraniálne krvácanie. Chronické cholestatické ochorenie pečene môže progredovať do cirhózy pečene a zlyhania pečene a je hlavnou príčinou transplantácie pečene u detí. Podľa anatomickej lokalizácie výskytu sa cholestáza delí na extrahepatálnu a intrahepatálnu cholestázu. Extrahepatálna cholestáza je spôsobená štrukturálnymi abnormalitami žlčových ciest vrátane obštrukcie žlčových ciest a žlčníka.Chirurgická liečba sa zvyčajne používa na obnovenie fyziologickej funkcie. Intrahepatálna cholestáza je však komplikovanejšia a zvyčajne si vyžaduje sofistikované vyšetrenia. Bežné príčiny extrahepatálnej a intrahepatálnej cholestázy sú znázornené na obr.

Etiológie intrahepatálnej a extrahepatálnej cholestázy dedičných alebo sekundárnych príčin. dis: poruchy

Etiológie dedičných porúch metabolizmu bilirubínu spôsobujúcich nepriamu hyperbilirubinémiu

Poruchy v metabolizme bilirubínu vedú k akumulácii bilirubínu v pečeni a krvi a následne spôsobujú hyperbilirubinémiu zistenú rutinným biochemickým testom v sére alebo klinicky nazývanú žltačka. Gilbertov syndróm je benígny klinický stav, ktorý sa zvyčajne prejavuje miernou intermitentnou žltačkou u detí alebo dospelých. Polymorfizmus opakovania TA (UGT1A1*28) v promótore génu UGT1A1 je najčastejšie postihnutou oblasťou. Gilbertov syndróm možno identifikovať v bežnej populácii a mnohé z nich sú identifikované krvným testom pri zdravotnom vyšetrení [35].

Crigler-Najjarov syndróm je tiež spôsobený mutáciami v UGT1A1 gén. Typ I je zriedkavé autozomálne recesívne ochorenie s úplnou stratou enzymatickej funkcie, ktoré spôsobuje extrémne vysoké hladiny bilirubínu (nad 20 mg/dl) a môže viesť k encefalopatii spôsobenej kernikterusom. Liečba zahŕňa fototerapiu, výmennú transfúziu alebo transplantáciu pečene. Criglerov-Najjarov syndróm Typ II prejavuje stredné hladiny hyperbilirubinémie (okolo 5–20 mg/dl) so zachovaním určitej enzymatickej aktivity. Fenobarbital sa môže používať prerušovane na zníženie hladín bilirubínu pod 10-15 mg/dl.

Genetické variácie v UGT1A1 gén, najmä mutácia 211 G na A (G71R v exóne 1), ako aj variácie v glukózo-6-fosfátdehydrogenáze (G6PD) a OATP2 gény, tiež prispievajú k výskytu novorodeneckej žltačky a žltačky pri dojčení [36,37,38]. Hlásilo sa, že homozygotná mutácia 211 G na A súvisí s ťažkou novorodeneckou žltačkou.

Etiológie dedičnej cholestázy spôsobujúce priamu hyperbilirubinémiu

Dedičné cholestatické ochorenia pečene sa môžu prejaviť v ranom veku. Súčasný vek sa pohybuje od detstva až po mladú dospelosť. Za posledných 20 rokov nastal obrovský pokrok v pochopení genetického pozadia cholestatického ochorenia pečene [39,40,41,42,43]. Tabuľka 1 uvádza kategórie a gény zapojené do dedičných genetických porúch. Doteraz bolo identifikovaných viac ako 100 dedičných chorôb, ktoré spôsobujú cholestatické ochorenia pečene s počiatočným prejavom žltačky. Niektoré poruchy môžu byť spojené s vrodenými anomáliami alebo s postihnutím viacerých orgánov. V minulosti sme skúmali genetické pozadie pediatrických pacientov na Taiwane s defektmi BSEP, FIC1, MDR3 [44,45,46,47]. Popísali sme aj adaptívne zmeny transportérov hepatocytov spojené s obštrukčnou cholestázou pri biliárnej atrézii, dôležitom extrahepatálnom cholestatickom ochorení pečene s bežným príznakom predĺženej novorodeneckej žltačky [48, 49]. Distribúcia typov ochorení u taiwanských dojčiat s intrahepatálnymi cholestatickými ochoreniami pečene je znázornená na obr.

Distribúcie konečnej diagnózy intrahepatálnej cholestázy v detstve u 135 taiwanských dojčiat v rokoch 2000–2012. (Upravené podľa Lu FT a kol., J Pediatr Gastroenterol Nutr 201459: 695–701). ALG, Alagilleov syndróm GGT, gama-glutamyltranspeptidáza IEBAM, vrodená chyba metabolizmu žlčových kyselín NH, neonatálna hepatitída NICCD, neonatálna intrahepatálna cholestáza spôsobená deficitom citrínu PFIC, progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza

Progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza (PFIC) je klinický syndróm so znakmi chronickej intrahepatálnej cholestázy, ktorý zvyčajne začína v detstve a progreduje do biliárnej cirhózy a zlyhania pečene v prvej alebo druhej dekáde života [40, 46, 50]. Prvé tri typy identifikovaných genetických defektov sa bežne označujú ako PFIC1, PFIC2 a PFIC3. PFIC1 a PFIC2 sa vyznačujú nízkymi hladinami y-glutamyltransferázy (GGT) v sére. Pacienti s PFIC1 (Bylerova choroba) majú mutácie génu FIC1 a pacienti s PFIC2 majú mutovaný gén BSEP. PFIC3 sa vyznačuje vysokými hladinami GGT v sére a je spôsobený genetickými mutáciami v géne MDR3 [51, 52]. BSEP hrá kľúčovú úlohu vo fyziológii žlče, pretože sprostredkúva export kanalikulárnej žlčovej soli a je hlavnou hnacou silou toku žlče [53].

S pokrokom v genetických technológiách v posledných rokoch boli hlásené nové gény spôsobujúce choroby pre PFIC. FXR, kľúčový regulátor metabolizmu žlčových kyselín, sa podieľa na novej forme detskej cholestázy so zlyhaním pečene v dvoch európskych rodinách [54]. Identifikovali sme aj fatálny prípad cholestázy u dojčiat so zlyhaním pečene, ktoré sa vyskytlo pred 3 mesiacom veku [55]. Okrem toho sa zistilo, že TJP2 a MYO5B spôsobujú PFIC. TJP2 je dôležitou súčasťou tesných spojení a nedostatok TJP2 narúša štruktúru tesných spojení v pečeni [56]. MYO5B je spojená s nízkou cholestázou detí GGT. MYO5B je motorický proteín na báze aktínu a efektor Rab11a/b. Mutácie MYO5B vedú k dysregulácii proteínov Rab a ďalej narúšajú prenos BSEP [57, 58]. Doublekortínová doména obsahujúca 2 (DCDC2), tubulín viažuci proteín, je spojená s renálno-hepatálnou ciliopatiou a neonatálnou sklerotizujúcou cholangitídou [59,60,61]. Mitochondriálny transkripčný faktor TFAM je spojený so syndrómom deplécie mitochondriálnej DNA [62]. Nedávno sa preukázalo, že homozygotná jednonukleotidová delécia v organickom solutovom transportéri-β (OSTβ/SLC51B) spôsobuje vrodenú hnačku a cholestázu [63].

Dubinov-Johnsonov a Rotorov syndróm sú dve dedičné poruchy prejavujúce sa priamou hyperbilirubinémiou, ale s normálnymi alebo minimálne zvýšenými hladinami alaníntransaminázy (ALT), klinicky sa prejavujúce ako žltačka. Dubinov-Johnsonov syndróm je spôsobený narušením MRP2 a je charakterizovaný hrubo čiernymi pečeňami a ukladaním pigmentu v hepatocytoch. Neonatálna cholestáza spôsobená Dubin-Johnsonovým syndrómom bola hlásená na Taiwane a v Japonsku [64, 65]. Naša skupina identifikovala pacientov zotavených z neonatálnej cholestázy, u ktorých sa po dlhodobom sledovaní znovu objavila žltačka v mladej dospelosti [64]. Nedávno sa zistilo, že syndróm rotora je spôsobený genetickým narušením oboch SLCO1B1 a SLCO1B3 gény [66, 67]. Tieto dve poruchy sú benígne a nevyžadujú špecifickú liečbu.

Genetická cholestáza spôsobuje nielen detské ochorenie pečene, ale môže byť prítomná aj u dospelých. Okrem toho môžu ochorenia pečene u dospelých vyplývať z genetických ochorení pečene. Vo všeobecnosti sú funkčné poruchy proteínov menej škodlivé a sú zvyčajne spôsobené genetickými mutáciami alebo multifaktoriálnymi poruchami. Cholestáza v tehotenstve bola spojená s genetickými variantmi/mutáciami v ABCB4, ABCB11, ATP8B1, ABCC2 a TJP2 [68]. Benígna rekurentná intrahepatálna cholestáza u dospelých (BRIC) je tiež spojená s génmi súvisiacimi s PFIC a môže mať mutácie, ktoré sú menej škodlivé [69,70,71,72]. Získané formy cholestázy, ako napríklad liekmi vyvolané ochorenie pečene, sú tiež spojené s genetickými variantmi [73, 74].

Choroby súvisiace s malformáciou duktálnej platničky sú dôležitou skupinou vývojových porúch, ktoré vedú k nedostatku alebo malformácii intrahepatálnych alebo interlobulárnych žlčových ciest. Alagilleov syndróm, ktorý prvýkrát opísal Alagille et al., je založený na klinických diagnostických kritériách vrátane charakteristickej tváre a nedostatku interlobulárnych žlčovodov pri patológii pečene a srdcových, očných a vertebrálnych anomáliách [75]. The JAG1 mutácia predstavuje viac ako 90 % prípadov Alagilleovho syndrómu a mutácie v NOTCH2 boli opísané u menšiny pacientov [76]. Iné syndrómové poruchy a polycystické ochorenia pečene/obličiek sa môžu tiež prejaviť cholestázou dojčiat ako prvým príznakom.

Cholestáza je bežným prejavom metabolických porúch pečene, vrátane metabolizmu sacharidov, aminokyselín a tukov, ako aj mitochondriálnych a endokrinných anomálií. Väčšina týchto ochorení sú zriedkavé poruchy a ich výskyt do značnej miery závisí od etnického pôvodu. Napríklad neonatálna cholestáza spôsobená nedostatkom citrínu (NICCD) je dôležitou príčinou cholestázy u detí východnej Ázie [77, 78]. Už predtým sme identifikovali črty tváre a biochemické charakteristiky pre fenotypovú diagnostiku NICCD [79, 80]. Nedostatok alfa 1-antitrypsínu (A1AT/SERPINA1) a cystická fibróza sú dôležitými príčinami v západných krajinách, ale ich výskyt je nižší v ázijskej populácii.

Vrodené chyby metabolizmu žlčových kyselín tvoria skupinu dôležitých metabolických porúch spôsobujúcich cholestázu dojčiat. Pozoruhodné je, že perorálna primárna suplementácia žlčových kyselín je účinná a môže zabrániť zhoršeniu stavu pacienta a potrebe transplantácie pečene pri včasnej liečbe [81, 82].

Neonatálna hemochromatóza je dôležitou príčinou neonatálneho zlyhania pečene, ktoré sa prejavuje skorým nástupom cholestázy. Nedávne štúdie však tento stav objasnili ako poruchu gestačných aloimunitných pečeňových ochorení namiesto dedičnej hemochromatózy [83]. Liečba zahŕňa výmennú transfúziu krvi a intravenózny imunoglobulín aplikovaný už pri narodení novorodenca.

Iné vrodené anomálie, ako sú chromozomálne anomálie, endokrinné poruchy a vývojové poruchy, môžu tiež spôsobiť cholestázu. Ochorenie pečene je typicky multiorgánový prejav vrodených anomálií.

Diagnóza

Klinická anamnéza

Starostlivá klinická anamnéza je dôležitá na vyšetrenie bežných sekundárnych príčin žltačky a cholestázy, vrátane hemolytickej anémie, deficitu G6PD, dedičnej sférocytózy a iných porúch membrán červených krviniek, nedonosenosti, sepsy, poškodenia pečene vyvolaného liekmi, ochorení pečene spojených s parenterálnou výživou, ischémie a tehotenstvo. Etnické pozadie a rodičovská príbuznosť sú kľúčom pre určité typy dedičných porúch pečene.

Fenotypová diagnóza

Tradičná fenotypová diagnóza zahŕňa nízku GGT ako podpis PFIC1 (defekt FIC1) a PFIC2 (defekt BSEP). Hladiny GGT, Bylerova žlč v elektrónovej mikroskopii a obsah duodenálnej žlčovej žlče sa môžu použiť ako klinické markery na indikáciu ďalšieho genetického potvrdenia [84, 85]. Syndrómovú cholestázu, vrátane Alagillovho syndrómu, možno diagnostikovať podľa fenotypových kritérií [75]. Pacienti s NICCD majú fenotypové znaky a vyvinuli sme systém klinického bodovania, ktorý pomáha pri diagnostike [79, 86]. Dôležité je, že vyšetrenie postihnutia extrahepatálnych orgánov je dôležité pre diferenciálnu diagnostiku.

Biochemická diagnostika

U pacientov s podozrením na žltačku alebo cholestázu zahŕňajú rutinné biochemické testy pečene hladiny celkového a priameho bilirubínu, hladiny aspartát transferázy, hladiny ALT, hladiny GGT a alkalickej fosfatázy (ALP). Nízka hladina GGT v sére neúmerná závažnosti cholestázy je klinickým vodítkom pre dedičnú cholestázu, ako je PFIC a vrodené chyby syntézy žlčových kyselín. Niektoré poruchy s metabolickými podpismi možno diagnostikovať biochemickou analýzou. Choroby, ako je vrodená chyba metabolizmu žlčových kyselín (IEBAM), [87] a metabolické poruchy, ako je NICCD, [86] vyžadujú analýzu hmotnostnou spektrometriou.

Genetická diagnostika

Genetická diagnostika je definitívnou diagnózou pre dedičné genetické ochorenia pečene, keďže mnohým z týchto ochorení chýbajú adekvátne biomarkery. Genetické testy sa v posledných dvoch desaťročiach výrazne vyvinuli v dôsledku obrovského pokroku technológií genetickej analýzy. Konvenčná genetická diagnostika využíva priame sekvenovanie vybraných génov na základe fenotypu pacienta. Následne boli vyvinuté vysoko výkonné metódy, ako je resekvenačný čip, ktorý deteguje 5 génov pre genetickú cholestázu (SERPINA1, JAG1, ATP8B1, ABCB11, a ABCB4) v roku 2007 [88]. Denaturačná vysokoúčinná kvapalinová chromatografia a analýza topenia s vysokým rozlíšením sa použili na detekciu variantov jedného génu u veľkého počtu pacientov [46, 79]. Nedávne panely sekvenovania novej generácie (NGS) pri ochoreniach pečene začlenili obmedzený počet génov, najmä PFIC [65, 89]. U klinických pacientov sa so sľubnými výsledkami použil rozšírený panelový NGS zahŕňajúci viac ako 50 génov [55, 90]. Na identifikáciu nových génov spôsobujúcich ochorenie sa použilo úplné sekvenovanie exómu [57, 63].

Liečba

Nutričná podpora

Žlč sprostredkováva črevnú absorpciu tukov a vitamínov rozpustných v tukoch. Pri cholestatických ochoreniach pečene je chybná absorpcia tukov a vitamínov rozpustných v tukoch (vitamíny A, D, E a K) bežne pozorovaná, ale klinicky nejasná. Malabsorpcia tukov má za následok kalorickú nedostatočnosť a neprospievanie, najmä v ranom detstve. Pacientom sa odporúča používať prípravky obsahujúce triglyceridy so stredne dlhým reťazcom alebo pridávať do jedla oleje obsahujúce triglyceridy so stredne dlhým reťazcom. Nedostatok vitamínov rozpustných v tukoch môže viesť k dysfunkciám viacerých orgánov, vrátane rachitídy, koagulopatie a defektných neurologických, imunologických a zrakových funkcií. Bez suplementácie sa u pacientov môžu vyskytnúť symptómy nedostatku, ako je koagulopatia, osteoporóza, zlomenina, porucha rastu a život ohrozujúce krvácanie. Okrem toho môže nedostatok vitamínov rozpustných v tukoch tiež spôsobiť nedostatočnú antioxidáciu, ktorá je u klinických pacientov často prehliadaná.

Lekárske ošetrenie

Hoci je žltačka bežným prejavom vysoko variabilných etiológií, liečba sa nezameriava len na zlepšenie žltačky (zníženie hladiny bilirubínu v sére), ale zameriava sa na základné poruchy, ktoré môžu spôsobiť hepatobiliárne poškodenie a progresívnu fibrózu a cirhózu, ktorá je zvyčajne spojená s zvýšené hladiny žlčových kyselín alebo abnormálne metabolity. Ďalšími cieľmi liečby je zlepšenie stavu výživy, svrbenia a kvality života, prevencia alebo liečba komplikácií súvisiacich s cirhózou.

PFIC, Alagilleov syndróm a vrodené chyby syntézy žlčových kyselín sú najničivejšie poruchy, ktoré spôsobujú cirhózu a môžu vyžadovať transplantáciu pečene. Účinné možnosti liečby PFIC a Alagilleovho syndrómu sú obmedzené. Niekoľko liekov je predmetom skúmania a klinického skúšania. Tu budeme diskutovať o štandardnej liečbe a niekoľkých novo vyvinutých terapeutických stratégiách pre tieto poruchy.

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) sa široko používa na liečbu cholestatického ochorenia pečene a je účinná na zlepšenie biochemických parametrov a pruritu [91]. UDCA však nie je ideálnou terapeutickou možnosťou pre pacientov s PFIC2 s defektmi BSEP. Na zvieracích modeloch môže UDCA zhoršiť poškodenie pečene v dôsledku neschopnosti BSEP exportovať UDCA z hepatocytov [92]. Je potrebné vyvinúť nové lieky zamerané na defekty BSEP. Missense mutácie v BSEP/ABCB11 zhoršujú transláciu proteínov alebo intracelulárny prenos, čo znižuje kanálovú expresiu BSEP a prípadne spôsobuje cholestázu. Nedávne štúdie ukázali, že 4-fenylbutyrát (4-PB, Bufenyl), klinicky schválený farmakologický chaperón, sa môže použiť na obnovenie kanálovej expresie BSEP. Použitím buniek MDCK II a SD potkanov Hayashi et al. uviedli, že 4-PB signifikantne relokalizuje a zvyšuje expresiu na bunkovom povrchu tak divokého typu, ako aj mutovaného potkanieho Bsep [93]. Okrem účinku na expresiu Bsep liečba 4-PB signifikantne zvýšila MRP2 v pečeni a znížila hladinu bilirubínu v sére u pacienta s deficitom ornitíntranskarbamylázy (OTCD) [94]. Okrem toho Gonzales a kol. aplikovali 4-PBA pacientom s PFIC2 a úspešne obnovili pečeňovú sekréciu žlčových kyselín a znížili celkový sérový bilirubín prostredníctvom relokalizácie mutovaného BSEP na membrány kanálikov [95]. Okrem 4-PB sú terapeutickou možnosťou na zvýšenie expresie BSEP steroidy. Experimenty s bunkovou kultúrou naznačujú, že dexametazón upreguluje Bsep a Mrp2 na úrovni mRNA v primárnych hepatocytoch potkanov [96, 97] a liečba glukokortikoidmi indukuje expresiu oxidázy Bsep, Mrp2 a cytochróm P450 v pečeni potkanov [98]. Ďalšie pokusy na zvieratách a klinické testy ukázali, že liečba steroidmi zlepšila homeostázu žlče. Napríklad psy, ktoré dostávali vysokú dávku hydrokortizónu (5 mg/kg), vykazovali významné zvýšenie prietoku žlče [99]. Engelmann a kol. uviedli, že steroidy účinne zmiernili cholestatické svrbenie a znížili sérovú hladinu žlčových solí a bilirubínu u dvoch pacientov s PFIC2 nesúcich missense mutácie v BSEP [100].

Blokovanie enterohepatálnej cirkulácie sa nedávno ukázalo ako sľubná stratégia na zníženie akumulácie žlčových kyselín v pečeni u pacientov s PFIC2. Po sekrécii zo žlčníka do čreva je väčšina žlčových kyselín absorbovaná enterocytmi cez ASBT a recyklovaná do pečene enterohepatálnou cirkuláciou. Dve nezávislé štúdie na zvieratách ukázali, že inhibítory ASBT s malými molekulami, SC-425 a A4250, účinne znížili enterické vychytávanie žlčových kyselín, znížili hladiny celkového bilirubínu v sére a zlepšili fibrózu pečene a zápal u myší s knockoutom Mdr2, čo je zvierací model PFIC3 [ 101]. Okrem toho v marci 2018 A4250 úspešne prešiel klinickými skúškami fázy II (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02630875).

Ukázalo sa, že nedávno vyvinutý agonista FXR (kyselina obeticholová) zlepšuje hladinu ALP pri primárnej biliárnej cirhóze [102] a skúmal sa aj pri liečbe nealkoholickej steatohepatitídy (NASH) [103,104,105].

Niektoré typy vrodených porúch metabolizmu žlčových kyselín sú liečiteľné [81]. Perorálna liečba kyselinou cholovou je indikovaná pri deficite 3β-hydroxy-Δ(5)-C27-steroid oxidoreduktázy (HSD3B7), deficite Δ(4)-3-oxosteroid 5β-reduktázy (SRD5B1, AKR1D1) a poruchách Zellwegerovho spektra [106] . CDCA bola tiež hlásená ako účinná pri deficite oxysterol 7α-hydroxylázy (CYP7B1), cerebrotendinóznej xantomatóze a iných formách defektov syntézy žlčových kyselín [107]. Po liečbe sa pacienti môžu zotaviť z dysfunkcie pečene, bez žltačky a vyhnúť sa transplantácii pečene. Pre perorálnu suplementáciu je indikovaná celoživotná liečba. Na zlepšenie výsledku je dôležitá včasná diagnostika a liečba.

Mnoho pacientov s cholestatickým ochorením pečene trpí svrbením, okrem pacientov s vrodenými chybami syntézy žlčových kyselín. Alagilleov syndróm, PFIC1 a 2 bežne spôsobujú rušivé svrbenie, ktoré ovplyvňuje kvalitu každodenného života. Na čiastočné zlepšenie symptómov tohto stavu sa použili antihistaminiká, rifampín a cholestyramín. UV-B fototerapia je alternatívna terapia na liečbu svrbenia.

Odklon žlčníka a nazogastrická drenáž

Paliatívna liečba pomocou chirurgického odklonu žlče v dôsledku narušenia enterohepatálnej cirkulácie môže zmierniť svrbenie a zlepšiť biochemické profily pečene. Bolo použitých niekoľko stratégií, vrátane externej biliárnej derivácie alebo vylúčenia ilea [108,109,110].

Transplantácia pečene

Transplantácia pečene sa považuje za kuratívnu liečbu rôznych ochorení pečene [111].U pacientov s PFIC2 však bola hlásená recidíva defektu BSEP v dôsledku cirkulujúcich protilátok proti BSEP [112, 113]. Bolo hlásené, že anti-CD20 protilátka a plazmaferéza liečia rekurentný deficit BSEP [114]. Výsledky defektov BSEP bežných európskych mutácií, ako je D482G, sú lepšie ako výsledky iných typov mutácií [85]. Okrem toho pacienti s multiorgánovými prejavmi, ako je hnačka a pankreatická insuficiencia pri PFIC1, nemôžu byť liečení transplantáciou pečene.

Dohľad nad nádorom pečene

Prerušenie transportu žlčových kyselín spôsobuje nielen PFIC, ale je tiež spojené s hepatocelulárnym karcinómom a cholangiokarcinómom [115, 116]. U pacientov s deficitom BSEP a tyrozinémiou je vyššie riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu (HCC). Je povinné, aby pacienti s PFIC boli pravidelne vyšetrovaní na nádory pečene. Alfa-fetoproteín nie je typicky zvýšený. U niektorých pacientov sa zistilo, že majú HCC v explantovanej pečeni. Tridsaťosem zo 175 pediatrických pacientov s HCC po transplantácii pečene malo diagnostikované dedičné ochorenie pečene [117].

Transplantácia hepatocytov a génová terapia

Transplantácia pečene je často konečnou možnosťou pre pacientov s ťažkou cholestázou, ale dôležitou otázkou je zriedkavosť zdrojov orgánov. Transplantácia hepatocytov môže byť alternatívnou terapiou na efektívne využitie darcovského tkaniva menej invazívnym spôsobom. Bunková terapia bola skúmaná na zvieracích modeloch s rôznym rozsahom repopulácie hepatocytov, vrátane modelov PFIC3 (Mdr2 knockout myši), PFIC2 (ABCB11 knockout myši) a dedičná tyrozinémia [118,119,120]. V predchádzajúcich štúdiách sme zistili, že UDCA môže poskytnúť selektívnu rastovú výhodu darcovským hepatocytom ABCB11 knockout myši a zvyšujú repopuláciu darcovských hepatocytov a čiastočne korigujú profil žlčových kyselín [92]. Avšak nedostatočný dlhodobý substitučný pomer darcovských hepatocytov v pečeni príjemcov a nedostatok zdrojov darcovských buniek obmedzuje široké použitie UDCA na liečbu klinických pacientov. Za posledné dve desaťročia podstúpilo transplantáciu hepatocytov viac ako 20 pacientov s dedičnými metabolickými poruchami pečene. Väčšina týchto pacientov vykazovala len čiastočné a prechodné zlepšenie metabolických funkcií na niekoľko mesiacov a nakoniec podstúpili transplantáciu pečene [121,122,123]. Spomedzi týchto jedincov dvaja pacienti s PFIC2 nepreukázali žiadne zjavné prínosy po transplantácii hepatocytov, keďže existujúca fibróza zhoršovala prihojenie transplantovaných hepatocytov [122]. Nedávno sa ukázalo, že glyceryltrinitrát zvyšuje účinnosť repopulácie transplantovaných hepatocytov v Mdr2 knockout myši [124]. S ďalšou liečbou na zvýšenie repopulácie darcovských buniek môže byť transplantácia hepatocytov vylepšená a môže byť prínosom pre pacientov s cholestázou.

Bolo publikovaných málo štúdií o experimentálnej génovej terapii cholestatických ochorení pečene. Ukázalo sa, že adenovírusový prenos génu pre akvaporín-1 zlepšuje prietok žlče u potkanov s cholestázou vyvolanou estrogénom, ale účinok pri dedičnom cholestatickom ochorení nebol potvrdený [125].


Obsah

Melanín je produkovaný bunkami nazývanými melanocyty v procese nazývanom melanogenéza. Melanín sa vyrába v malých membránovo viazaných obaloch nazývaných melanozómy. Keď sa naplnia melanínom, presunú sa do štíhlych ramien melanocytov, odkiaľ sa prenesú do keratinocytov. Za normálnych podmienok melanozómy pokrývajú hornú časť keratinocytov a chránia ich pred genetickým poškodením. Jeden melanocyt dodáva melanín tridsiatim šiestim keratinocytom podľa signálov z keratinocytov. Regulujú tiež produkciu melanínu a replikáciu melanocytov. [7] Ľudia majú rôznu farbu pleti hlavne preto, že ich melanocyty produkujú rôzne množstvo a druhy melanínu.

Genetický mechanizmus za farbou ľudskej pokožky je regulovaný najmä enzýmom tyrozinázou, ktorý vytvára farbu pokožky, očí a odtieňov vlasov. [11] [12] Rozdiely vo farbe kože sa pripisujú aj rozdielom vo veľkosti a distribúcii melanozómov v koži. [7] Melanocyty produkujú dva typy melanínu. Najbežnejšou formou biologického melanínu je eumelanín, hnedo-čierny polymér dihydroxyindolkarboxylových kyselín a ich redukované formy. Väčšina je odvodená od aminokyseliny tyrozínu. Eumelanín sa nachádza vo vlasoch, dvorci a koži a vo farbách vlasov sivá, čierna, blond a hnedá. U ľudí sa hojnejšie vyskytuje u ľudí s tmavou pokožkou. Feomelanín, ružový až červený odtieň, sa nachádza vo zvlášť veľkých množstvách v červených vlasoch, [13] perách, bradavkách, žaludi penisu a vagíne. [14]

Množstvo aj typ produkovaného melanínu je riadený množstvom génov, ktoré fungujú pod neúplnou prevahou. [15] Jedna kópia každého z rôznych génov sa zdedí od každého rodiča. Každý gén môže mať niekoľko alel, čo vedie k veľkej rozmanitosti odtieňov ľudskej pokožky. Melanín riadi množstvo ultrafialového (UV) žiarenia zo slnka, ktoré preniká do pokožky absorpciou. Zatiaľ čo UV žiarenie môže pomáhať pri tvorbe vitamínu D, nadmerné vystavovanie sa UV žiareniu môže poškodiť zdravie.

Predpokladá sa, že strata telesného ochlpenia u druhov Hominini súvisí so vznikom bipedalizmu asi pred 5 až 7 miliónmi rokov. [16] Telové ochlpenie bipedálneho hominínu mohlo postupne miznúť, aby sa umožnilo lepšie odvádzanie tepla potením. [10] [17] Vznik pigmentácie kože sa datuje približne pred 1,2 miliónmi rokov [18] v podmienkach veľkého sucha, ktoré vyhnalo raných ľudí do suchých, otvorených krajín. Takéto podmienky pravdepodobne spôsobili nadmerné UV-B žiarenie. To podporilo vznik pigmentácie kože, aby sa chránila pred vyčerpaním folátov v dôsledku zvýšeného vystavenia slnečnému žiareniu. [8] [9] Teória, že pigmentácia pomáhala čeliť xerickému stresu zvýšením bariéry epidermálnej permeability [19], bola vyvrátená. [8]

S vývojom kože bez ochlpenia, početných potných žliaz a pokožky bohatej na melanín mohli prví ľudia chodiť, behať a hľadať potravu dlhú dobu pod horúcim slnkom bez poškodenia mozgu v dôsledku prehriatia, čo im dáva evolučnú výhodu oproti iné druhy. [7] Pred 1,2 miliónmi rokov, približne v čase r Homo ergaster, archaických ľudí (vrátane predkov Homo sapiens) mali presne ten istý receptorový proteín ako moderní subsaharskí Afričania. [17]

Bol to genotyp, ktorý zdedili anatomicky moderní ľudia, ale zachovala si ho iba časť existujúcich populácií, čím sa vytvoril aspekt ľudskej genetickej variácie. Asi pred 100 000 až 70 000 rokmi niektorí anatomicky moderní ľudia (Homo sapiens) začali migrovať preč z trópov na sever, kde boli vystavené menej intenzívnemu slnečnému žiareniu. Možno to bolo čiastočne kvôli potrebe väčšieho používania oblečenia na ochranu pred chladnejším podnebím. Za týchto podmienok došlo k menšej fotodeštrukcii folátu, a tak sa znížil evolučný tlak pôsobiaci proti prežitiu variantov génov so svetlejšou pokožkou. Okrem toho, svetlejšia pokožka je schopná generovať viac vitamínu D (cholekalciferol) ako tmavšia pokožka, takže by to predstavovalo zdravotný prínos pri zníženom slnečnom žiarení, ak by existovali obmedzené zdroje vitamínu D. [10] Preto vedúca hypotéza vývoja farba ľudskej pokožky naznačuje, že:

  1. Pred približne 1,2 miliónmi rokov až pred menej ako 100 000 rokmi archaickí ľudia vrátane archaických Homo sapiens, mali tmavú pleť.
  2. Ako Homo sapiens populácie začali migrovať, evolučné obmedzenie udržujúce tmavú pokožku sa zmenšovalo úmerne so vzdialenosťou na sever, kam populácia migrovala, čo viedlo k rôznym odtieňom pokožky v rámci severných populácií.
  3. V určitom bode sa u niektorých severných populácií objavila pozitívna selekcia svetlejšej pleti v dôsledku zvýšenej produkcie vitamínu D zo slnečného žiarenia a gény pre tmavšiu pleť z týchto populácií zmizli.
  4. Následné migrácie do rôznych UV prostredí a prímesy medzi populáciami mali za následok pestrú škálu pigmentácií kože, ktoré dnes vidíme.

Genetické mutácie vedúce k svetlej pokožke, hoci sa čiastočne líšia medzi Východoázijčanmi a Západoeurópanmi [20], naznačujú, že obe skupiny zažili podobný selektívny tlak po osídlení v severných zemepisných šírkach. [21]

Táto teória je čiastočne podporovaná štúdiou génu SLC24A5, ktorá zistila, že alela spojená so svetlou pokožkou v Európe „určila […], že uplynulo 18 000 rokov, odkedy bola alela so svetlou pokožkou fixovaná u Európanov“, ale mohla vzniknúť až nedávno. ako pred 12 000 – 6 000 rokmi „vzhľadom na nepresnosť metódy“ [22], čo je v súlade s najstaršími dôkazmi o poľnohospodárstve. [23]

Výskum Niny Jablonski naznačuje, že odhadovaný čas asi 10 000 až 20 000 rokov je dostatočný na to, aby ľudská populácia dosiahla optimálnu pigmentáciu kože v určitej geografickej oblasti, ale že vývoj ideálneho sfarbenia kože môže nastať rýchlejšie, ak je evolučný tlak silnejší, dokonca aj v len 100 generácií. [5] Dĺžku času ovplyvňujú aj kultúrne praktiky, ako je príjem potravy, oblečenie, pokrývky tela a používanie prístrešia, ktoré môžu zmeniť spôsoby, akými prostredie ovplyvňuje obyvateľstvo. [7]

Jeden z najnovších navrhovaných faktorov evolúcie pigmentácie kože u ľudí je založený na výskume, ktorý ukazuje vynikajúcu bariérovú funkciu v tmavo pigmentovanej pokožke. Väčšina ochranných funkcií kože, vrátane bariéry priepustnosti a antimikrobiálnej bariéry, sa nachádza v stratum corneum (SC) a výskumníci sa domnievajú, že SC prešla najväčšou genetickou zmenou od straty ochlpenia ľudského tela. Prirodzený výber by uprednostnil mutácie, ktoré chránia túto základnú bariéru. Jednou z takýchto ochranných adaptácií je pigmentácia interfolikulárnej epidermy, pretože zlepšuje bariérovú funkciu v porovnaní s nepigmentovanou pokožkou. V bujných dažďových pralesoch, kde však nebolo UV-B žiarenie a xerický stres prebytok, by svetlá pigmentácia nebola ani zďaleka taká škodlivá. To vysvetľuje vedľajší pobyt svetlo pigmentovaných a tmavo pigmentovaných národov. [19]

Populačné štúdie a štúdie prímesí naznačujú trojcestný model vývoja farby ľudskej pokožky, pričom tmavá pokožka sa vyvíjala u raných hominidov v Afrike a svetlá pokožka sa vyvíjala čiastočne oddelene najmenej dvakrát po tom, ako sa moderní ľudia rozšírili z Afriky. [20] [24] [25] [26] [27] [28]

Evolúcia svetlej kože väčšinou sledovala rôzne genetické cesty v západnej a východnej eurázijskej populácii. Dva gény, KITLG a ASIP, však majú mutácie spojené so svetlejšou kožou, ktoré majú vysoké frekvencie v euroázijských populáciách a majú odhadované dátumy pôvodu po rozšírení ľudí z Afriky, ale pred divergenciou týchto dvoch línií. [26]

Pochopenie genetických mechanizmov, ktoré sú základom variácií farby ľudskej pokožky, je stále neúplné, avšak genetické štúdie objavili množstvo génov, ktoré ovplyvňujú farbu ľudskej pokožky v špecifických populáciách, a ukázali, že sa to deje nezávisle od iných fyzických vlastností, ako je farba očí a vlasov. . Rôzne populácie majú rôzne frekvencie alel týchto génov a je to práve kombinácia týchto variácií alel, ktoré spôsobujú komplexné, nepretržité zmeny vo sfarbení kože, ktoré dnes môžeme pozorovať u moderných ľudí. Populačné štúdie a štúdie prímesí naznačujú 3-smerný model vývoja farby ľudskej pokožky, pričom tmavá koža sa vyvíja u raných hominidov v subsaharskej Afrike a svetlá koža sa vyvíja nezávisle v Európe a východnej Ázii po tom, čo sa moderní ľudia rozšírili z Afriky. [20] [24] [25] [26] [27] [28]

Tmavá pokožka Upraviť

Všetci moderní ľudia majú spoločného predka, ktorý žil približne pred 200 000 rokmi v Afrike. [29] Porovnania medzi známymi génmi pigmentácie kože u šimpanzov a moderných Afričanov ukazujú, že tmavá pokožka sa vyvinula spolu so stratou ochlpenia asi pred 1,2 miliónmi rokov a že tento spoločný predok mal tmavú pokožku. [30] Výskumy populácií tmavej pleti v južnej Ázii a Melanézii naznačujú, že pigmentácia kože v týchto populáciách je spôsobená zachovaním tohto stavu predkov a nie novými variáciami na predtým svetlej populácii. [10] [31]

MC1R Gén receptora melanokortínu 1 (MC1R) je primárne zodpovedný za určenie, či sa v ľudskom tele produkuje feomelanín a eumelanín. Výskum ukazuje najmenej 10 rozdielov v MC1R medzi africkými a šimpanzmi vzorkami a že gén pravdepodobne prešiel silnou pozitívnou selekciou (selektívne zametanie) u raných hominínov asi pred 1,2 miliónmi rokov. [32] To je v súlade s pozitívnou selekciou fenotypu s vysokým obsahom eumelanínu pozorovaným v Afrike a iných prostrediach s vysokou expozíciou UV žiareniu. [30] [31]

Svetlá pokožka Upraviť

Evolúcia svetlej kože sa u európskych a východoázijských populácií väčšinou uberala rôznymi genetickými cestami. Dva gény, KITLG a ASIP, však majú mutácie spojené so svetlejšou pokožkou, ktoré majú vysoké frekvencie v európskej aj východnej Ázii. Predpokladá sa, že vznikli po tom, čo sa ľudia rozšírili z Afriky, ale pred rozdielom medzi európskymi a ázijskými líniami asi pred 30 000 rokmi. [26] Dve následné celogenómové asociačné štúdie nezistili žiadnu významnú koreláciu medzi týmito génmi a farbou kože a naznačujú, že skoršie zistenia mohli byť výsledkom nesprávnych korekčných metód a malých veľkostí panelov, alebo že gény majú príliš malý účinok. ktoré majú byť odhalené väčšími štúdiami. [33] [34]

KITLG Gén KIT ligand (KITLG) sa podieľa na trvalom prežívaní, proliferácii a migrácii melanocytov. [35] Mutácia v tomto géne, A326G (rs642742 [36] ), bol pozitívne spojený s variáciami farby pleti u Afroameričanov zmiešaného západoafrického a európskeho pôvodu a odhaduje sa, že predstavuje 15–20 % rozdielu v melaníne medzi africkými a európskymi populáciami. [37] Táto alela vykazuje známky silnej pozitívnej selekcie mimo Afriky [28] [38] a vyskytuje sa vo viac ako 80 % európskych a ázijských vzoriek v porovnaní s menej ako 10 % v afrických vzorkách. [37] ASIP Agouti signalizačný peptid (ASIP) pôsobí ako inverzný agonista, viaže sa namiesto alfa-MSH a tým inhibuje produkciu eumelanínu. Štúdie zistili, že dve alely v blízkosti ASIP sú spojené s variáciou farby kože u ľudí. Prvý, rs2424984 [39] bol identifikovaný ako indikátor kožnej odrazivosti vo forenznej analýze ľudských fenotypov v kaukazskej, afroamerickej, juhoázijskej, východoázijskej, hispánskej a indiánskej populácii [40] a je asi trikrát bežnejší. v neafrických populáciách ako v Afrike. [41] Druhá alela, 8188G (rs6058017 [42] ) je významne spojená s variáciou farby pleti u Afroameričanov a verzia predkov sa vyskytuje iba v 12 % európskych a 28 % vzoriek východnej Ázie v porovnaní s 80 % vzoriek zo západnej Afriky. [43] [44]

Európa Edit

Množstvo génov bolo pozitívne spojených s rozdielom v pigmentácii kože medzi európskou a neeurópskou populáciou. Predpokladá sa, že mutácie v SLC24A5 a SLC45A2 zodpovedajú za väčšinu tejto variácie a vykazujú veľmi silné známky selekcie. Ako prispievateľ bol identifikovaný aj rozdiel v TYR.

Výskum naznačuje, že selekcia pre alely svetlej kože týchto génov u Európanov je pomerne nedávna, prebehla neskôr ako pred 20 000 rokmi a možno až pred 12 000 až 6 000 rokmi. [26] V 70. rokoch Luca Cavalli-Sforza navrhol, že selektívne zametanie, ktoré spôsobilo, že svetlá pokožka je v Európe všadeprítomná, by mohla súvisieť s príchodom farmárčenia, a preto sa uskutočnilo len pred približne 6 000 rokmi [22] Tento scenár našiel podporu v 2014 analýza mezolitickej (7 000 rokov) DNA lovca a zberača z La Braña v Španielsku, ktorá ukázala verziu týchto génov, ktorá nezodpovedá svetlej farbe pleti. [45] V roku 2015 výskumníci analyzovali gény svetlej kože v DNA 94 starých kostier v rozmedzí od 8 000 do 3 000 rokov z Európy a Ruska. Našli c. 8 000-roční lovci-zberači v Španielsku, Luxembursku a Maďarsku mali tmavú pleť, kým podobne starí lovci-zberači vo Švédsku mali svetlú pleť (s prevažne odvodenými alelami SLC24A5, SLC45A2 a tiež HERC2/OCA2). Neolitickí farmári, ktorí vstúpili do Európy približne v rovnakom čase, boli stredne pokročilí, boli takmer fixní na odvodený variant SLC24A5, ale odvodenú alelu SLC45A2 mali len v nízkych frekvenciách. Variant SLC24A5 sa pred približne 8 000 rokmi veľmi rýchlo rozšíril po celej strednej a južnej Európe, zatiaľ čo variant SLC45A2 so svetlou pokožkou sa rozšíril po celej Európe pred 5 800 rokmi. [46] [47]

Východná Ázia Edit

Množstvo génov, o ktorých je známe, že ovplyvňujú farbu pleti, má alely, ktoré vykazujú známky pozitívnej selekcie v populáciách východnej Ázie. Z nich iba OCA2 priamo súvisel s meraniami farby kože, zatiaľ čo DCT, MC1R a ATRN sú označené ako kandidátske gény pre budúcu štúdiu.

), [64] receptor melanokortínu 1 (MC1R) Arg163Gln (rs885479 [65] ) [66] a atraktín (ATRN) [20] sa ukázali ako potenciálni prispievatelia k evolúcii svetlej kože vo východoázijských populáciách.

Reakcia na opaľovanie Edit

Reakcia na opaľovanie u ľudí je riadená rôznymi génmi. MC1R varianty Arg151Sys (rs1805007 [67] ), Arg160Trp (rs1805008 [68] ), Asp294Sys (rs1805009 [69] ), Val60Leu (rs1805005 [70] ) a Val92Met (rs2228479 [71]) sa spájajú so zníženou odozvou na opaľovanie v populáciách Európy a/alebo východnej Ázie. Tieto alely nevykazujú žiadne známky pozitívnej selekcie a vyskytujú sa len v relatívne malom počte, pričom vrchol dosahujú v Európe, kde približne 28 % populácie má aspoň jednu alelu jednej z variácií. [31] [72] Štúdia vlastnej opaľovacej schopnosti a typu pleti u amerických nehispánskych belochov zistila, že SLC24A5 Phe374Leu sa výrazne spája so zníženou schopnosťou opaľovania a tiež súvisí TYR Arg402Gln (rs1126809 [73] ), OCA2 Arg305Trp (rs1800401 [74]) a 2-SNP haplotyp v ASIP (rs4911414 [75] a rs1015362 [76]) na variáciu typu pleti v kontexte „svetlá/stredná/olivová“. [77]

Albinizmus Edit

Okulokutánny albinizmus (OCA) je nedostatok pigmentu v očiach, koži a niekedy aj vlasoch, ktorý sa vyskytuje u veľmi malej časti populácie. Štyri známe typy OCA sú spôsobené mutáciami v TYR, OCA2, TYRP1, a SLC45A2 gény. [78]

U hominidov časti tela nepokryté srsťou, ako je tvár a chrbát rúk, začínajú u dojčiat bledé a stmavnú, keď je pokožka vystavená väčšiemu množstvu slnka. Všetky ľudské deti sa rodia bledé, bez ohľadu na to, aká bude ich farba v dospelosti. U ľudí produkcia melanínu vrcholí až po puberte. [7]

Koža detí sa stáva tmavšou, keď prechádzajú pubertou a zažívajú účinky pohlavných hormónov. [ potrebná citácia ] Toto stmavnutie je obzvlášť viditeľné na koži bradaviek, dvorcoch bradaviek, veľkých pyskov ohanbia u žien a miešku u mužov. U niektorých ľudí počas puberty podpazušie mierne stmavnú. Interakcia genetických, hormonálnych a environmentálnych faktorov na sfarbenie pokožky s vekom stále nie je dostatočne pochopená, ale je známe, že muži majú najtmavšiu základnú farbu pleti vo veku okolo 30 rokov, bez ohľadu na účinky opaľovania. Približne v rovnakom veku ženy pociťujú stmavnutie niektorých oblastí pokožky. [7]

Farba ľudskej pokožky vekom bledne. U ľudí starších ako tridsať rokov dochádza k poklesu počtu buniek produkujúcich melanín o približne 10 % až 20 % za desaťročie, pretože kmeňové bunky melanocytov postupne odumierajú. [79] Pokožka tváre a rúk má približne dvojnásobné množstvo pigmentových buniek ako neexponované oblasti tela, pretože chronické vystavovanie sa slnku naďalej stimuluje melanocyty. Škvrnitý vzhľad farby kože na tvári a rukách starších ľudí je spôsobený nerovnomerným rozložením pigmentových buniek a zmenami v interakcii medzi melanocytmi a keratinocytmi. [7]

Zistilo sa, že v niektorých študovaných populáciách sa zistilo, že ženy majú svetlejšiu pigmentáciu kože ako muži. [10] Môže ísť o formu sexuálneho dimorfizmu v dôsledku potreby vysokého množstva vápnika u žien počas tehotenstva a dojčenia. Dojčiaci novorodenci, ktorým rastú kostry, vyžadujú vysoký príjem vápnika z materského mlieka (asi 4-krát viac ako počas prenatálneho vývoja), [80] ktorého časť pochádza zo zásob v kostre matky. Na vstrebávanie vápnika zo stravy sú potrebné dostatočné zdroje vitamínu D a ukázalo sa, že nedostatok vitamínu D a vápnika zvyšuje pravdepodobnosť rôznych vrodených chýb, ako je rázštep chrbtice a rachitída. Prirodzený výber mohol v niektorých domorodých populáciách viesť k tomu, že ženy mali svetlejšiu pokožku ako muži, pretože ženy musia dostávať dostatok vitamínu D a vápnika na podporu vývoja plodu a dojčených detí a na udržanie vlastného zdravia. [7] V niektorých populáciách, ako napríklad v Taliansku, Poľsku, Írsku, Španielsku a Portugalsku, sa však zistilo, že muži majú svetlejšiu pleť, čo sa pripisuje ako príčina zvýšeného rizika melanómu u mužov. [81] [82]

Pohlavia sa líšia aj tým, ako vekom menia farbu pleti. Muži a ženy sa nerodia s odlišnou farbou pleti, začínajú sa rozchádzať v období puberty vplyvom pohlavných hormónov. Ženy môžu tiež zmeniť pigmentáciu v určitých častiach svojho tela, ako je dvorec, počas menštruačného cyklu a tehotenstva a u 50 až 70 % tehotných žien sa vyvinie „maska ​​tehotenstva“ (melazma alebo chloazma) v oblasti líc, hornej časti pery, čelo a bradu. [7] Je to spôsobené zvýšením ženských hormónov estrogénu a progesterónu a môže sa vyvinúť u žien, ktoré užívajú antikoncepčné tabletky alebo sa zúčastňujú hormonálnej substitučnej liečby. [83]

Nerovnomerná pigmentácia určitého druhu postihuje väčšinu ľudí bez ohľadu na bioetnický pôvod alebo farbu pleti. Koža sa môže javiť ako svetlejšia alebo tmavšia ako normálne, alebo môže úplne chýbať pigmentácia, môžu sa na nej vyskytovať škvrny, nerovné oblasti, škvrny hnedej až sivej farby alebo pehy. Okrem stavov súvisiacich s krvou, ako je žltačka, karotenóza alebo argýria, sa vo všeobecnosti vyskytujú poruchy pigmentácie kože, pretože telo produkuje príliš veľa alebo príliš málo melanínu.

Úprava depigmentácie

Albinizmus Edit

Niektoré typy albinizmu postihujú iba pokožku a vlasy, zatiaľ čo iné typy postihujú pokožku, vlasy a oči a v zriedkavých prípadoch iba oči. Všetky sú spôsobené rôznymi genetickými mutáciami. Albinizmus je recesívne dedičná vlastnosť u ľudí, kde obaja pigmentovaní rodičia môžu byť nositeľmi génu a prenášať ho na svoje deti. Každé dieťa má 25% šancu, že bude albínom a 75% šancu, že bude mať normálne pigmentovanú pokožku. [84] Jedným z bežných typov albinizmu je okulokutánny albinizmus alebo OCA, ktorý má mnoho podtypov spôsobených rôznymi genetickými mutáciami. Albinizmus je vážny problém v oblastiach s vysokou intenzitou slnečného žiarenia, čo vedie k extrémnej citlivosti na slnko, rakovine kože a poškodeniu očí. [7]

Albinizmus je v niektorých častiach sveta bežnejší ako v iných, ale odhaduje sa, že 1 zo 70 ľudí je nositeľom génu pre OCA. Najťažším typom albinizmu je OCA1A, ktorý je charakterizovaný úplnou, celoživotnou stratou produkcie melanínu, iné formy OCA1B, OCA2, OCA3, OCA4 vykazujú určitú formu akumulácie melanínu a sú menej závažné. [7] Štyri známe typy OCA sú spôsobené mutáciami v TYR, OCA2, TYRP1, a SLC45A2 gény. [78]

Albíni často čelia sociálnym a kultúrnym výzvam (dokonca aj hrozbám), pretože tento stav je často zdrojom výsmechu, rasizmu, strachu a násilia. Mnoho kultúr po celom svete si vytvorilo presvedčenie o ľuďoch s albinizmom. Albíni sú v Tanzánii prenasledovaní čarodejníkmi, ktorí používajú časti albínov ako prísady do rituálov a elixírov, pretože sa predpokladá, že majú magickú moc. [85]

Vitiligo Edit

Vitiligo je stav, ktorý spôsobuje depigmentáciu častí kože. Vyskytuje sa, keď melanocyty odumierajú alebo nie sú schopné fungovať. Príčina vitiliga nie je známa, ale výskum naznačuje, že môže vzniknúť z autoimunitných, genetických, oxidačných stresových, nervových alebo vírusových príčin. [86] Výskyt celosvetovo je nižší ako 1 %. [87] Jedinci postihnutí vitiligom niekedy trpia psychickou nepohodou kvôli svojmu vzhľadu. [7]

Hyperpigmentácia Edit

Zvýšená produkcia melanínu, tiež známa ako hyperpigmentácia, môže byť niekoľko rôznych javov:

    opisuje stmavnutie pokožky. opisuje sfarbenie kože spôsobené hormónmi. Tieto hormonálne zmeny sú zvyčajne výsledkom tehotenstva, antikoncepčných tabliet alebo estrogénovej substitučnej liečby. , tiež známy ako "pečeňové škvrny" alebo "starecké pehy", označuje tmavé škvrny na koži spôsobené starnutím a slnkom. Tieto škvrny sú celkom bežné u dospelých s dlhou históriou nechráneného vystavenia slnku.

Okrem slnečného žiarenia a hormónov môže byť hyperpigmentácia spôsobená poškodením kože, ako sú zvyšky škvŕn, rany alebo vyrážky. [88] Platí to najmä pre tých, ktorí majú tmavší odtieň pleti.

Najtypickejšou príčinou stmavnutia oblastí kože, hnedých škvŕn alebo oblastí sfarbenia je nechránené slnenie. Kedysi nesprávne označované ako pečeňové škvrny, tieto pigmentové problémy nesúvisia s pečeňou.

Na svetlejšom až strednom tóne pleti sa solárne lentigény objavujú ako malé až stredne veľké hnedé škvrny pehy, ktoré môžu časom rásť a hromadiť sa na tých oblastiach tela, ktoré sú vystavené najviac nechránenému slnečnému žiareniu, ako sú chrbát rúk, predlaktia. , hrudník a tvár. U ľudí s tmavšou farbou pleti sa tieto sfarbenia môžu objaviť ako škvrny alebo oblasti popolavo-sivej kože.

Melanín v pokožke chráni telo absorbovaním slnečného žiarenia. Vo všeobecnosti platí, že čím viac melanínu je v koži, tým viac slnečného žiarenia dokáže absorbovať. Nadmerné slnečné žiarenie spôsobuje priame a nepriame poškodenie DNA pokožky a telo prirodzene bojuje a snaží sa napraviť poškodenie a chrániť pokožku tvorbou a uvoľňovaním ďalšieho melanínu do buniek pokožky. Produkciou melanínu farba pokožky stmavne, ale môže spôsobiť aj úpal. Proces opaľovania môže byť vytvorený aj umelým UV žiarením.

Zapojené sú dva rôzne mechanizmy. Po prvé, UVA žiarenie vytvára oxidačný stres, ktorý následne oxiduje existujúci melanín a vedie k rýchlemu stmavnutiu melanínu, tiež známemu ako IPD (okamžité stmavnutie pigmentu). Po druhé, dochádza k zvýšeniu produkcie melanínu známeho ako melanogenéza. [89] Melanogenéza vedie k oneskorenému opaľovaniu a prvýkrát sa stáva viditeľným asi 72 hodín po expozícii. Opálenie, ktoré vzniká zvýšenou melanogenézou, trvá oveľa dlhšie ako to, ktoré je spôsobené oxidáciou existujúceho melanínu. Opaľovanie nezahŕňa len zvýšenú produkciu melanínu v reakcii na UV žiarenie, ale aj zhrubnutie vrchnej vrstvy epidermis, stratum corneum. [7]

Prirodzená farba pokožky človeka ovplyvňuje jeho reakciu na pobyt na slnku. Vo všeobecnosti platí, že tí, ktorí začínajú s tmavšou farbou pleti a väčším množstvom melanínu, majú lepšie schopnosti opaľovať sa. Jedinci s veľmi svetlou pokožkou a albíni nemajú schopnosť opaľovať sa. [90] Najväčšie rozdiely vyplývajúce zo slnenia sú viditeľné u jedincov, ktorí začínajú so stredne pigmentovanou hnedou pokožkou: zmena je dramaticky viditeľná ako opálené línie, kde sú časti kože, ktoré sa opálili, odlíšené od neexponovanej kože. [7]

Moderný životný štýl a mobilita spôsobili u mnohých jednotlivcov nesúlad medzi farbou pleti a prostredím. Nedostatok vitamínu D a nadmerná expozícia UVR sú pre mnohých problémom. Pre týchto ľudí je dôležité individuálne prispôsobiť stravu a životný štýl podľa farby pleti, prostredia, v ktorom žijú, a ročného obdobia. [7] Na praktické účely, ako je čas expozície pri opaľovaní, sa rozlišuje šesť typov pokožky podľa Fitzpatricka (1975), ktoré sú uvedené v poradí podľa klesajúcej svetlosti:

Fitzpatrickova stupnica Upraviť

Nasledujúci zoznam zobrazuje šesť kategórií Fitzpatrickovej stupnice vo vzťahu k 36 kategóriám staršej von Luschanovej stupnice: [91] [92]

Typ Tiež nazývaný Spálenie od slnka Opaľovacie správanie Von Luschanova chromatická stupnica
ja Svetlé, bledo biele Vždy Nikdy 0–6
II Biely, spravodlivý Zvyčajne Minimálne 7–13
III Stredne biela až svetlohnedá Niekedy Jednotne 14–20
IV Olivová, stredne hnedá Málokedy Jednoducho 21–27
V. Hnedá, tmavo hnedá Veľmi zriedka Veľmi ľahko 28–34
VI Veľmi tmavo hnedá až čierna Nikdy Nikdy 35–36

Tmavá pokožka s vysokou koncentráciou melanínu chráni pred ultrafialovým svetlom a rakovinou kože Ľudia so svetlou pokožkou majú asi desaťnásobne vyššie riziko úmrtia na rakovinu kože v porovnaní s osobami tmavej pleti, ak sú vystavení rovnakému slnečnému žiareniu. Okrem toho sa predpokladá, že UV-A lúče zo slnečného žiarenia interagujú s kyselinou listovou spôsobmi, ktoré môžu poškodiť zdravie. [93] V mnohých tradičných spoločnostiach sa slnku čo najviac vyhýbali, najmä okolo poludnia, keď je ultrafialové žiarenie v slnečnom svetle najintenzívnejšie. Poludnie bolo časom, keď ľudia zostávali v tieni a po hlavnom jedle nasledoval spánok, prax podobná modernej sieste.

Približne 10 % rozdielov vo farbe pleti sa vyskytuje v rámci regiónov a približne 90 % sa vyskytuje medzi regiónmi. [94] Pretože farba pleti bola pod silným selektívnym tlakom, podobné farby pleti môžu byť výsledkom konvergentnej adaptácie, a nie genetickej príbuznosti, populácie s podobnou pigmentáciou nemusia byť geneticky podobné ako iné široko oddelené skupiny. Okrem toho v niektorých častiach sveta, kde sa ľudia z rôznych oblastí značne miešali, sa spojenie medzi farbou pleti a pôvodom podstatne oslabilo. [95] Napríklad v Brazílii nie je farba pleti úzko spojená s percentom nedávnych afrických predkov, ktoré má človek, ako sa odhaduje na základe analýzy genetických variantov, ktoré sa líšia frekvenciou medzi skupinami kontinentov. [96]

Vo všeobecnosti sú ľudia žijúci blízko rovníka veľmi tmavo pigmentovaní a ľudia žijúci v blízkosti pólov sú vo všeobecnosti veľmi svetlo pigmentovaní. Zvyšok ľudstva vykazuje vysoký stupeň farebných variácií kože medzi týmito dvoma extrémami, čo vo všeobecnosti koreluje s vystavením UV žiareniu. Hlavná výnimka z tohto pravidla je v Novom svete, kde ľudia žijú len asi 10 000 až 15 000 rokov a vykazujú menej výrazný stupeň pigmentácie kože. [7]

V poslednej dobe sa ľudia stávajú čoraz mobilnejšími v dôsledku vylepšenej technológie, domestikácie, zmeny životného prostredia, silnej zvedavosti a riskovania. Migrácia za posledných 4000 rokov a najmä za posledných 400 rokov bola najrýchlejšia v histórii ľudstva a viedla k tomu, že mnoho ľudí sa usadilo na miestach ďaleko od ich domovských predkov. To znamená, že farby pleti dnes nie sú tak obmedzené na geografickú polohu ako predtým. [7]

Podľa klasického učenca Franka Snowdena farba pleti neurčovala sociálne postavenie v starovekom Egypte, Grécku či Ríme. Tieto staroveké civilizácie považovali vzťahy medzi hlavnou mocnosťou a podriadeným štátom za dôležitejšie v postavení človeka ako farbu pleti. [97] [ potrebná stránka ]

Napriek tomu niektoré sociálne skupiny uprednostňujú špecifické sfarbenie pokožky. Preferovaný tón pleti sa líši podľa kultúry a menil sa v priebehu času. Viaceré domorodé africké skupiny, ako napríklad Masajovia, spájali bledú pokožku s tým, že bola prekliata alebo spôsobená zlými duchmi spojenými s čarodejníctvom. Opustili by svoje deti, ktoré sa narodili s chorobami, ako je albinizmus a sexuálne preferovali tmavšiu pleť. [98]

Mnoho kultúr historicky uprednostňovalo svetlejšiu pleť pre ženy. Obyvatelia európskeho kontinentu pred priemyselnou revolúciou uprednostňovali bledú pokožku, ktorú interpretovali ako znak vysokého spoločenského postavenia. Chudobnejšie vrstvy pracovali vonku a mali tmavšiu pokožku vystavením slnku, zatiaľ čo vyššia trieda zostala doma a mala svetlú pokožku. Svetlá pokožka sa tak spájala s bohatstvom a vysokým postavením. [99] Ženy by si na pokožku nanášali kozmetické prípravky na báze olova, aby si umelo vybielili tón pleti. [100] Keď však táto kozmetika nebola prísne sledovaná, spôsobovala otravu olovom. Ďalšie metódy sa tiež zameriavali na dosiahnutie svetlej pleti, vrátane použitia arzénu na bielenie pokožky a práškov. Ženy nosili celotelové oblečenie, keď boli vonku, a používali rukavice a slnečníky, aby poskytli tieň pred slnkom.

Kolonizácia a zotročovanie v európskych krajinách sa spájalo s kolorizmom a rasizmom, spojeným s presvedčením, že ľudia s tmavou pleťou sú necivilizovaní, menejcenní a mali by byť podriadení votrelcom svetlejšej pleti. Táto viera existuje do určitej miery aj v modernej dobe. [101] Inštitucionalizované otroctvo v Severnej Amerike viedlo ľudí k tomu, že Afroameričanov svetlejšej pleti vnímali ako inteligentnejších, kooperatívnejších a krajších. [102] Takíto jedinci svetlejšej pleti mali väčšiu pravdepodobnosť, že budú pracovať ako domáci otroci a že dostanú prednostné zaobchádzanie od vlastníkov plantáží a od dozorcov. Mali napríklad šancu získať vzdelanie. [103] Uprednostňovanie svetlej pleti zostalo na poprednom mieste až do konca pozláteného veku, ale rasové stereotypy o hodnote a kráse pretrvali aj v poslednej polovici 20. storočia a pokračujú aj v súčasnosti. Afroamerická novinárka Jill Nelson napísala, že „byť najkrajší a zároveň čierny nebolo možné,“ [104] a ďalej to rozviedla:

Ako dievčatá sa učíme, že v jemných aj zrejmých veciach, osobných aj politických, je naša hodnota žien do značnej miery určená tým, ako vyzeráme. ... Pre černošky nás nadvláda fyzických aspektov krásy v ženskej definícii a hodnote robí neviditeľnými, čiastočne vymazanými alebo posadnutými, niekedy na celý život, keďže väčšine z nás chýbajú hlavné talizmany západnej krásy. Čierne ženy sa ocitnú zapojené do celoživotného úsilia o sebadefinovanie v kultúre, ktorá im neposkytuje žiadnu pozitívnu reflexiu. [104]

Uprednostňovanie svetlej alebo svetlej pleti pokračuje v niektorých krajinách vrátane krajín Latinskej Ameriky, kde bieli tvoria menšinu. [105] V Brazílii je väčšia pravdepodobnosť, že osoba tmavej pleti zažije diskrimináciu. [106] Mnoho hercov a herečiek v Latinskej Amerike má európske črty – blond vlasy, modré oči a bledú pleť. [107] [108] Osoba svetlej pleti je privilegovanejšia a má vyššie sociálne postavenie [108] osoba so svetlou pleťou je považovaná za krajšiu [108] a svetlejšia pleť naznačuje, že osoba má viac majetku. [108] Farba pleti je v niektorých krajinách taká posadnutosť, že špecifické slová opisujú odlišné tóny pleti – napríklad od „džinča“, portorický slang pre „pohár mlieka“ na „morena“, doslova „hnedá“. [108]

V Pakistane a Indii spoločnosť považuje bledú pleť za atraktívnejšiu a spája tmavú pleť so statusom nižšej triedy, čo vedie k obrovskému trhu s krémami na bielenie pokožky. [109] Spravodlivejší tón pleti tiež koreluje s vyšším kastovným postavením v hinduistickom spoločenskom poriadku – hoci systém nie je založený na tóne pleti. [110] Herci a herečky v indickej kinematografii majú tendenciu mať svetlé odtiene pleti a indickí kameramani používali grafiku a intenzívne osvetlenie, aby dosiahli „žiaducejšie“ odtiene pleti. [111] Svetlé tóny pleti sú propagované ako aktívum v indickom marketingu. [112]

Produkty na bielenie pokožky zostali populárne v priebehu času, často kvôli historickým presvedčeniam a predstavám o svetlej pleti. Predaj produktov na bielenie pokožky na celom svete vzrástol v roku 2008 zo 40 miliárd USD na 43 miliárd USD. [113] V krajinách južnej a východnej Ázie ľudia tradične vnímajú svetlú pokožku ako atraktívnejšiu a stále prevládajú preferencie svetlejšej pokožky. Napríklad v starovekej Číne a Japonsku možno bledú pleť vystopovať k starovekým kresbám zobrazujúcim ženy a bohyne so svetlou pleťou. [ potrebná citácia ] V starovekej Číne, Japonsku a juhovýchodnej Ázii bola bledá pokožka vnímaná ako znak bohatstva. Kozmetické produkty na bielenie pokožky sú preto populárne vo východnej Ázii. [114] Štyri z desiatich žien, ktoré sa zúčastnili prieskumu v Hongkongu, Malajzii, na Filipínach a v Južnej Kórei, použili krém na bielenie pokožky a viac ako 60 spoločností na celom svete súťaží o ázijský trh s odhadovanou hodnotou 18 miliárd dolárov. [115] Zmeny v predpisoch v kozmetickom priemysle viedli k tomu, že spoločnosti zaoberajúce sa starostlivosťou o pleť zaviedli neškodné zosvetľovače pokožky. V Japonsku majú gejše povesť pre svoje biele namaľované tváre a príťažlivosť bihaku ( 美白 ), alebo „krásna biela“, ideál vedie mnohé japonské ženy k tomu, aby sa vyhýbali akejkoľvek forme opaľovania. [116] Existujú aj výnimky, japonské módne trendy ako ganguro zdôrazňujú opálenú pokožku. Bielenie kože tiež nie je nezvyčajné v Afrike [117] [118] a niekoľko výskumných projektov naznačilo všeobecnú preferenciu svetlejšej pokožky v afroamerickej komunite. [119] Na rozdiel od toho jedna štúdia na mužoch z kmeňa Bikosso v Kamerune nezistila žiadnu preferenciu pre atraktívnosť žien na základe svetlejšej farby pleti, čo spochybňuje univerzálnosť skorších štúdií, ktoré sa zameriavali výlučne na preferencie farby pleti medzi neafričanmi. populácií. [120]

Významné výnimky z preferencie svetlejšej pleti sa začali objavovať v západnej kultúre v polovici 20. storočia. [121] Štúdia z roku 2010 však zistila, že na Novom Zélande a v Kalifornii preferujú ženy svetlejšej pleti. [122] Aj keď sa opálená pokožka kedysi spájala s manuálnou prácou nižšej triedy vystavovanej slnku, tieto asociácie sa počas tejto doby dramaticky obrátili – zmena sa zvyčajne pripisuje trendovej Francúzke Coco Chanel (1883 – 1971) s opálenou pokožkou. ako módne, zdravé a luxusné.[123] Od roku 2017 [aktualizácia], hoci v Spojených štátoch stále prevláda celková preferencia svetlejšej pokožky, mnohí v krajine považujú opálenú pokožku za atraktívnejšiu a zdravšiu ako bledú alebo veľmi tmavú pokožku. [124] [125] [126] Západné masmédiá a populárna kultúra pokračovali [ kedy? ] posilňovať negatívne stereotypy o tmavej pleti, [127] ale v niektorých kruhoch sa bledá pokožka spájala s prácou v kancelárii, zatiaľ čo opálená pokožka sa spájala so zvýšeným voľným časom, športovaním a dobrým zdravím, ktoré prichádza s bohatstvom a vyšším sociálnym postavením. [99] Objavili sa aj štúdie naznačujúce, že stupeň opálenia priamo súvisí s atraktívnosťou mladej ženy. [128] [129]


Novorodenecká žltačka: etiológia, diagnostika a liečba

U významnej časti donosených a predčasne narodených detí sa rozvinie novorodenecká žltačka. Žltačka u inak zdravého donoseného dieťaťa je najčastejším dôvodom opätovného prijatia do nemocnice. Žltačka je spôsobená zvýšením hladín bilirubínu v sére, najmä v dôsledku rozpadu červených krviniek. Bilirubín sa prenáša krvou ako „nekonjugovaný“ bilirubín, z veľkej časti viazaný na albumín. Pečeň premieňa bilirubín na konjugovanú formu, ktorá sa vylučuje žlčou. Veľmi vysoké hladiny nekonjugovaného bilirubínu sú neurotoxické. Fototerapia je jednoduchý a účinný spôsob zníženia hladiny bilirubínu. Väčšina donosených detí má „fyziologickú“ žltačku, ktorá reaguje na krátke obdobie fototerapie a nevyžaduje žiadnu inú liečbu. Niekoľko detí má rýchlo stúpajúce hladiny bilirubínu, čo ich vystavuje riziku kernikteru. Súčasný manažment žltačky v Spojenom kráľovstve sa riadi smernicou NICE. Každé dojča s vysokým sérovým bilirubínom alebo rýchlo stúpajúcou hladinou bilirubínu je potrebné urgentne liečiť, aby sa predišlo neurotoxicite. Vysoké hladiny konjugovaného bilirubínu u donoseného dieťaťa môžu naznačovať biliárnu atréziu a deti s pretrvávajúcou žltačkou musia mať zmeranú hladinu konjugovaného bilirubínu. U predčasne narodených detí na dlhodobej parenterálnej výžive sa môže vyvinúť konjugovaná žltačka, ktorá sa vo všeobecnosti zlepší zavedením enterálnej výživy a odstavením intravenóznej výživy.

Kľúčové slová: Novorodenecká žltačka konjugovaná žltačka výmenná transfúzia kernicterus fototerapia.


Výskumný článok

1 Riaditeľstvo veterinárnej, veterinárnej nemocnice, mesto Sulaimani, región Kurdistan, severný Irak
2 Vysoká škola veterinárneho lekárstva, Univerzita v Sulaimani, Sulaimani Nwe, ulica 27, zóna 11, mesto Sulaimani, región Kurdistan, severný Irak
3 Fakulta veterinárneho lekárstva, Universiti Putra Malajzia, 43300UPM, Serdang, Selangor, Malajzia

*Zodpovedajúci Autor: Hazhaow Muhamad Murad, Vysoká škola veterinárneho lekárstva, Univerzita v Sulaimani, Sulaimani Nwe, ulica 27, zóna 11, mesto Sulaimani, región Kurdistan, severný Irak, Tel: + 9647701595663 E-mail: [email protected]

Farba mäsa a tuk jatočných tiel majú veľký vplyv na dopyt spotrebiteľov najmä po jatočných telách hovädzieho dobytka. Väčšina jatočných tiel hovädzieho mäsa má smotanovobielu až smotanovú tukovú farbu. Žltnutie tuku je spôsobené prítomnosťou karotenoidných pigmentov v adipocytoch alebo v dôsledku určitých chorôb, ako je žltačka. Význam tejto štúdie spočíval v rozlíšení medzi normálnymi a abnormálnymi jatočnými telami hovädzieho dobytka s použitím chemických laboratórnych testov a vedeckých základov. Na tento účel bolo v období od konca septembra 2013 do konca marca 2014 vyšetrených šesťdesiat žltých jatočných tiel. Vo vzorkách tuku získaných z rôznych častí jatočných tiel a prostredníctvom chemických testov Rimmingtone a Fowri bola určená skutočná príčina žltnutia . Tieto výsledky potvrdili, že pohlavie má veľký vplyv na ukladanie karotenoidov vo väčšine jatočných tiel. Preto boli prípady žltačky po prvý raz na bitúnku v Sualaimani zisťované chemicky. Chybná diagnostika karotenoidových tiel ako prípad žltačky spôsobuje väčšiu ekonomickú stratu a je potrebné urobiť Rimmingtonove a Fowrieho testy ako rutinné laboratórne testy na bitúnkoch v Sulaimani na rozlíšenie.

Žltačka Chemický test Bitúnok Sulaimani Jatočné telo hovädzieho dobytka

Červené mäso obsahuje bielkoviny s vysokou biologickou hodnotou, rad tukov a dôležité mikroživiny, ktoré sú potrebné pre dobré zdravie počas celého života. Kupované červené mäso sa zvyčajne skladá z chudého tkaniva (svalovina) aj z tukového tkaniva, ktoré môže byť buď distribuované po celom svale ako mramorovanie (vnútorný tuk), alebo obklopujúce svalovinu ako lem alebo vonkajší tuk [1].

Farba podkožného tukového tkaniva hovädzieho dobytka (jatočný tuk) je dôležitou zložkou kvality jatočného tela hovädzieho dobytka, a teda aj systémov klasifikácie jatočných tiel hovädzieho dobytka [2]. Na väčšine trhov s hovädzím mäsom je nežiaduca nadmerná žltosť farby tuku jatočného tela hovädzieho dobytka [3].

Spotrebitelia zvyčajne uprednostňujú biely tuk v hotovom hovädzom mäse a niektoré exportné trhy kladú vysoký dôraz na farbu tuku v kusoch hovädzieho mäsa [4]. Hovädzí tuk má normálne bielu až krémovo bielu farbu [5]. Morgan Everitt [6] potvrdil, že žltosť tuku je spôsobená prítomnosťou karotenoidných pigmentov v adipocytoch alebo určitými chorobami. Betakarotén je hlavným prekurzorom vitamínu A a je hlavným prispievajúcim karotenoidovým pigmentom v hovädzom tuku, hoci sa našli aj stopové množstvá alfa-karoténu a xantofylov. Podľa Herendu a kol. [7] ikterus je výsledkom abnormálnej akumulácie žlčového pigmentu, bilirubínu alebo hemoglobínu v krvi. Žltá pigmentácia sa pozoruje najmä na koži, vnútorných orgánoch, bielku, šľachách, chrupavkách, tepnách, kĺbových povrchoch, čo je klinický príznak chybnej funkcie pečene alebo žlčových ciest, ale môže byť spôsobený aj ochoreniami, pri ktorých nie je poškodená pečeň a delia sa do troch hlavných kategórií Predhepatálna žltačka (hemolytický ikterus), pečeňová žltačka (toxický ikterus) a posthepatálna žltačka (obštrukčný ikterus).

Na bitúnku v Sulaimani závisí rutinná kontrola podozrivých žltých tiel od voľného oka a skúseností inšpektora. Takže cieľom tejto štúdie bolo rozlíšiť medzi žltými jatočnými telami, ktoré môžu byť spôsobené akumuláciou karoténu alebo ikterom, pomocou chemických testov ako laboratórneho vyšetrenia na potvrdenie.

Materiály

- Hydroxid sodný (Merk, Nemecko)
-Dietyléter (PARS Chemi, India)

Vzorkovanie

Vzorky tuku boli získané z rôznych miest (60) podozrivých jatočných tiel hovädzieho mäsa (mužov a samíc) v priebehu 15 dní v období (koniec septembra/2013 do konca marca/2014) z bitúnku v Sulaimani. Vzorky sa umiestnili do uzavretých sklenených nádob a potom sa okamžite preniesli do laboratória v bitúnku Sulaimani na analýzu.

Dva gramy vzoriek tuku sa umiestnili do skúmavky a pridalo sa 5 ml 5 % NaOH. Zmes sa varila asi 1 minútu a často sa trepala, kým sa tuk nerozpustil. Potom sa skúmavky ochladili pod tečúcou vodou, kým nebola príjemne teplá na ruku. Pridal sa rovnaký objem éteru a jemne sa premiešal. Mixér nechal usadiť. Roztok sa usadil vo vrstvách [8].

Interpretácia testu

a. Žlčová soľ je rozpustná vo vode, takže ak bola farba spôsobená žltačkou, spodná vrstva bude sfarbená do žlta.

b. Ak bola farba spôsobená karoténom, vrchná vrstva sa sfarbila do žlta, pretože tieto sú rozpustné v éteri. Posudzovanie bolo jednoduchšie, keď sa skúmavka pozerala na biele pozadie.

Tabuľka 1 ukazuje percentuálny počet prípadov podľa karoténu a žltačky. Výsledok odhalil, že v (deň 4 a deň 13) štúdie bolo percento zabitých zvierat s prípadom karoténu vysoké, zatiaľ čo prípady žltačky boli vysoké v deň (12). Obrázok 1 ukazuje percentuálny počet prípadov karotenoidov podľa plemena. Počet miestnych plemien (Sharabi-Sub plemeno Karadi) zabitých na bitúnku Sulaimani bol vyšší ako počet cudzincov, kde sú uvedené obrázky 2a a 2b, ktoré ukazujú percentuálny podiel prípadov s karoténom a žltačkou podľa pohlavia zvierat. V prípadoch karoténu bolo vysoké percento zaznamenané u žien, zatiaľ čo v prípadoch žltačky bolo percento mužov vysoké. V tabuľke 2 výsledky ukázali, že prípady karotenoidov aj žltačky boli vysoké u zvierat kŕmených vonku.

Tabuľka 3 ukazuje regresné analýzy štyroch faktorov na jatočných telách karotenoidového a žltého hovädzieho mäsa. Zistilo sa, že existuje negatívny vzťah medzi všetkými zahrnutými nezávislými premennými (pohlavie, plemeno, vek a strava) na jednej strane a karotenoidom na strane druhej.

Zatiaľ čo obrázok 3 ukazuje pozitívny výsledok pre ikterus (žltačku), pri použití Rimmingtonových a Fowrieho testov výsledok ukázal, že spodná vrstva mala žltú farbu, zatiaľ čo vrchná mala bielu. Obrázok 4 ukazuje pozitívny výsledok pre karotén s použitím Rimmingtonových a Fowrieho testov a výsledok ukázal, že horná vrstva mala žltú farbu, zatiaľ čo spodná vrstva mala bielu farbu. Obrázok 5 zobrazuje znaky prípadov karotenoidov medzi inými prípadmi na bitúnku Sulaimani, zatiaľ čo obrázok 6 zobrazuje znaky žltačky, karotenoidov a normálnych jatočných tiel. V ikterických prípadoch mali všetky časti jatočného tela žltú farbu (telesný tuk, šľacha, vnútorný orgán, biele tkanivo), zatiaľ čo v karotenoidnom jatočnom tele mal žltú farbu iba telesný tuk. Na obrázku 7, ktorý ukazuje iktrické (žltačkové) telá s vnútorným orgánom a ilustrujú žltú farbu vo vnútornom orgáne (pečeň, obličky, pľúca, srdcový tuk). Potom Obrázok 8 ukazuje cudzie plemeno hovädzieho mäsa (Brahman) na bitúnku Sulaimani a Obrázok 9 ukazuje miestne plemeno hovädzieho mäsa (Sharabi – Sub Karadi).

Pri rutinnom postmortálnom vyšetrení na bitúnku v Sulaimani sa so zvieratami so žltou farbou zaobchádzalo ako s „podozrivými“ na základe posúdenia vyšetrenia závisí od výberu inšpektora voľným okom a skúseností. Percento prípadov podľa karoténu a žltačky bolo uvedené v tabuľke 1, ktorá odhalila, že jatočné telá karotenoidov mali vysokú hodnotu v deň (4. a 13.) kontroly (22. 10. 2013 a 3. 5. 2014), tieto dva dni označovali v tejto štúdii október a marec. V našej provincii je dobre známe, že marec je začiatkom jarného obdobia a pasienky boli upravené, takže sa opäť začalo s vonkajším kŕmením. Pre november by mohli platiť rovnaké výsledky, ako uvádza Yang et al. [9] Strachan a kol. [10] zahrnutie spásanej alebo konzervovanej trávy do stravy dobytka vedie k žltému sfarbeniu jatočného tuku, pretože takéto krmivá sú bohatým zdrojom zlúčenín zodpovedných za žltosť, konkrétne β-karoténu. Zatiaľ čo v zime zvieratá trávili dlhšie obdobie na bežnej vnútornej kŕmnej dávke a stávajú sa menej žlté [11]. Prípady žltačky sa zvyčajne vyskytujú ako ochorenie bez ohľadu na ročné obdobie, je to spôsobené najmä pôvodcom. Karotenoidy sú relatívne nestabilné a akonáhle sa zdá, že tráva vyschla, ich koncentrácia sa výrazne zníži. Väčšina zŕn obsahuje len malé koncentrácie karotenoidov. To je dôvod, prečo farba klesá, keď sa dobytok kŕmi tukom vo výkrmni. Betakarotén je len minoritnou zložkou (asi 5-8%) celkových karotenoidov v rastlinách. Je však selektívne absorbovaný, čo predstavuje viac ako 80 % žltých pigmentov prítomných v hovädzom tuku s karotenoidmi [12].

Postava 1: Percento prípadov karotenoidov podľa plemena

Stôl 1: Percento vyšetrených prípadov podľa karoténu a žltačky

Obrázok 2: Percento prípadov podľa pohlavia. a) karotén, b) žltačka

Tabuľka 2: Percento prípadov karoténu a žltačky podľa zdroja krmiva

Tabuľka 3: Regresná analýza karotenoidných a žltých jatočných tiel hovädzieho mäsa podľa variabilných faktorov

Obrázok 1 ukazuje, že počet prípadov karotenoidov je vyšší u miestnych plemien ako u cudzincov, čo je dobre rozlíšené na obrázkoch 8 a 9, môže to byť spôsobené tým, že miestne plemeno (Sharabi) má schopnosť ukladať β-karotén. tuku viac ako u cudzieho plemena (brahman). Intenzita tuku závisí od plemena [6] S tým súhlasili aj Morgan a Everitt, 1969 vo svojej štúdii, kde tvrdili, že intenzita farby tuku a hladiny karoténu boli vyššie v Jersey ako u hovädzieho dobytka Friesian a Aberdeen Angus. Zatiaľ čo Kruk a spol. [13] zistili, že čisté Jersey-kravy mali vyššie koncentrácie β-karoténu v ich podkožnom tukovom tkanive ako Jersey Limousin alebo čisté Limousin kravy. Obrázok 2a ukazuje počet prípadov s karoténom podľa pohlavia zvieraťa, čo je v prípade karoténu vysoké percento zaznamenané u samíc. Walker a kol. [3] tiež uviedli, že samice mali žltší podkožný tuk ako voly. Barton a Pleasants, [14], ktorí porovnávali rôzne plemená volov vyrastených na pastve a porazených vo veku 30 mesiacov, a zistili, že hovädzie plemená mali podstatne viac jatočných tiel s bielym tukom ako jatočné telá mliečnych plemien a plemeno Jersey malo viac so žltým tukom. jatočných tiel ako u akéhokoľvek iného plemena. Metabolizmus lipidov má veľký vplyv na farbu jatočného tuku hovädzieho dobytka počas laktácie. Laktogenéza u prežúvavcov je metabolizmus lipidov, pri ktorom sa lipolýza zvyšuje a lipogenéza znižuje v tukovom tkanive [15]. Dunne a kol. [16] tvrdili, že vysoká koncentrácia karoténu u dojníc bola spôsobená akumuláciou karotenoidov počas života kravy spojenou s prerušovanými obdobiami deplécie lipidov, ktoré sa zhodujú s laktáciami a vytvárajú žlté tukové tkanivo starých dojníc. Ak obrázok 2b ukazuje, že počet prípadov žltačky bol vysoký u mužov (67 %) ako u žien, mohlo to byť spôsobené tým, že žltačka je prípad ochorenia, ktorý môže súvisieť s parazitickým, hepatálnym alebo obštrukčným stavom. Podľa tabuľky 2 bola vysoká hodnota prípadov karotenoidov vo vonkajšom hovädzom mäse, ako už bolo uvedené, vonkajšie krmivo obsahuje trávu a zelené krmivo, zatiaľ čo vnútorné kŕmenie obsahuje najmä obilie, kukuričná siláž by znížila žltosť tukového tkaniva a mala malý vplyv na senzorické vlastnosti hovädzieho mäsa schválené [17], ktorý v kŕmnej dávke hovädzieho dobytka použil koncentrát na báze obilnín namiesto trávovej siláže. Kŕmne koncentráty produkujú podkožné tukové tkanivo, ktoré je menej žlté ako tkanivo z hovädzieho dobytka kŕmeného krmivom [10,18]. Rovnaký fakt odporučili aj Yang et al. [19], ktorí uviedli, že dobytok kŕmený prevažne pastvou má tendenciu akumulovať β-karotén v podkožnom a intramuskulárnom tuku. Simonne a kol. [20] uviedli, že japonské čierne voly sú kŕmené objemovým krmivom obsahujúcim málo β-karoténu, aby sa zabránilo tvorbe žltého telesného tuku, najmä podkožného tuku. Pretože nie všetok požitý a vstrebaný karotén sa premení na vitamín A, je prebytok prítomný najskôr v krvi a potom sa ukladá v tukovom a pečeňovom tkanive, kde sa hromadí. V dôsledku toho sa v jatočných telách zvierat kŕmených na pastve často pozoruje žltý tuk [6,10,19,21].

Obrázok 3: Pozitívny výsledok pre ikterus (žltačka) (Rimmingtone a Fowrieho testy)

Obrázok 4: Pozitívny výsledok pre karotén (testy Rimmingtone a Fowrie)

Žiaľ, výsledok ukázal, že na bitúnku Sulaimani je zabitých viac samíc ako samcov miestneho plemena, čo je proti mäsu a legislatíve s výnimkou niektorých prípadov, ako je sterilita alebo núdzové situácie [22]. Regresná analýza štyroch faktorov na karotenoidových a žltých jatočných telách hovädzieho dobytka ukázala, že existuje negatívny vzťah medzi všetkými zahrnutými nezávislými premennými (pohlavie, plemeno, vek a strava) na jednej strane a karotenoidom na strane druhej, ako je uvedené v tabuľke 3. Konkrétnejšie, premenná mužského pohlavia má inverzný vplyv na závislú premennú (karotenoid). Očakáva sa teda vysoký stav medzi ženami, ako je schválené na obrázku 2a, je potrebné poznamenať, že podľa (T-testu) sú tieto premenné jedinými významnými premennými, okrem koeficientov zachytávania. Bolo zrejmé, že význam ostatných premenných (okrem pohlavia) možno pripísať reálnosti údajov získaných od vlastníkov a veľkosti údajov.

Pozitívny výsledok pre žltačku, ako je znázornené na obrázku 3, ktorý odhalil žlté sfarbenie spodnej vrstvy, zatiaľ čo horná vrstva bola biela, je to spôsobené tým, že žlčové soli nie sú rozpustné vo vode. Zatiaľ čo obrázok 4 odhalil pozitívny výsledok pre karotén, so žltou vrchnou vrstvou, pretože karotén je rozpustný v éteri, a preto bola spodná časť biela [8].

Pri každodennej rutinnej kontrole po zabití sa prípady karotenoidov zjavne objavili medzi ostatnými porazenými zvieratami v dôsledku špecifickej žltej farby, ako je znázornené na obrázku 5. Ikterus je výsledkom abnormálnej akumulácie žlčového pigmentu, bilirubínu alebo hemoglobínu v krvi. Žltá pigmentácia sa pozoruje na koži, vnútorných orgánoch, šľachách, chrupavkách, tepnách, kĺbových povrchoch [7], ako je znázornené na obrázku 6, žltačka aj karotenoid a normálne biele jatočné telo sa objavilo celkom rozdielne medzi týmito dvoma prípadmi práve pri porážke linka bitúnku. V ikterickom prípade boli farby bieleho tkaniva celého jatočného tela žlté. Zatiaľ čo v karotenoidových jatočných telách malo žltú farbu iba tukové tkanivo [19]. Aj obrázok 7 odhalil, že sa objavuje ictrická mŕtvola na bitúnku Sulaimani, žlté sfarbenie celého tela a vnútorného orgánu.

Obrázok 5: Prípady karotenoidov medzi normálnymi prípadmi na bitúnku v Sulaimani

Obrázok 6: Žltačka, karotenoid, normálne jatočné telá na bitúnku Sulaimani

Obrázok 7: Iktrická mŕtvola s vnútornými orgánmi na bitúnku Sulaimani


Čo je nekonjugovaný bilirubín?

Približne 80 % bilirubínu pochádza z rozkladu hemoglobínu uvoľneného degradáciou zastaraných erytrocytov v systéme monocyt-makrofág. Deje sa to prevažne v slezine a v menšej miere v kostnej dreni a pečeni (Kupfferove bunky).

Hem je odvodený od hemoglobínu po oddelení globínu. Po odstránení železa z hemu vzniká biliverdin. Pôsobením biliverdín reduktázy sa biliverdín premieňa na α-bilirubín – nekonjugovaný bilirubín (nepriamy). Nie je rozpustný vo vode. 95 % je transportovaných z monocytového-makrofágového systému do pečene spojeného s krvným sérovým albumínom. Bilirubín, ktorý nie je viazaný na album, je rozpustný v tukoch, má afinitu k nervovému tkanivu. Je vysoko toxický a vo veľkých množstvách môže spôsobiť poškodenie mozgu – bilirubínovú encefalopatiu.


Žltačka

zožltnutie kože, sklér, slizníc a výlučkov v dôsledku hyperbilirubinémie a ukladania žlčových pigmentov. Zvyčajne sa najskôr prejaví v očiach, aj keď sa môže prejaviť tak postupne, že si ho ľudia, ktorí sú s žltačkou v každodennom kontakte, okamžite nevšimnú. Nazývaný tiež ikterus.

Žltačka nie je choroba, je príznakom množstva rôznych ochorení a porúch pečene a žlčníka a hemolytických porúch krvi. Jednou z takýchto porúch je prítomnosť žlčového kameňa v spoločnom žlčovode, ktorý prenáša žlč z pečene do čreva. To môže brániť toku žlče, čo spôsobí jej hromadenie a vstup do krvného obehu. Obštrukcia toku žlče môže spôsobiť, že žlč vstúpi do moču, čím sa stane tmavou farbou, a tiež zníži množstvo žlče v stolici, čím sa stane svetlou a hlinenou.Tento stav vyžaduje chirurgický zákrok na odstránenie žlčového kameňa skôr, ako spôsobí vážne poškodenie pečene.

Pigment spôsobujúci žltačku sa nazýva bilirubín. Pochádza z hemoglobínu, ktorý sa uvoľňuje pri hemolýze erytrocytov, a preto sa neustále tvorí a dostáva sa do krvi, keď telo ničí opotrebované alebo chybné erytrocyty. Normálne pečeňové bunky absorbujú bilirubín a vylučujú ho spolu s ďalšími zložkami žlče. Ak je pečeň chorá alebo ak je blokovaný prietok žlče, alebo ak je deštrukcia erytrocytov nadmerná, bilirubín sa hromadí v krvi a nakoniec spôsobí žltačku. Stanovenie hladiny bilirubínu v krvi má význam pri zisťovaní zvýšených hladín bilirubínu v najskorších štádiách pred objavením sa žltačky, pri podozrení na ochorenie pečene alebo hemolytickú anémiu.

Starostlivosť o pacienta . Hodnotenie pacienta so žltačkou zahŕňa pozorovanie stupňa a miesta zožltnutia, všímanie si farby moču a stolice a prítomnosť svrbenia. Keďže žltačku môže sprevádzať silné svrbenie, častá starostlivosť o pokožku je dôležitá na zachovanie integrity pokožky. Vlažné špongiové kúpele môžu pomôcť znížiť nepohodlie a podporiť odpočinok.

Pacienti s ťažkou žltačkou sú vystavení riziku encefalopatických zmien, ktoré spôsobujú zmätenosť, poruchy myslenia a zmenené úrovne vedomia. Potenciál zranenia je zvýšený a vyžaduje si bdelosť a bezpečnostné opatrenia na ochranu pacienta.


Žltačka bunky

„Spravodlivé je faul a faul je spravodlivý“ (tak hovoria čarodejnice v úvodnej scéne Macbeth) a príkladov tohto paradoxu je v biológii veľa. Životodarný kyslík je tiež zdrojom cytotoxického oxidačného stresu. Smrteľné plyny ako oxid uhoľnatý sú neurotransmitery, ktoré okrem iného uľahčujú reprodukciu (1). Ďalším príkladom je bilirubín, ktorý sa predtým považoval za odpadový produkt, ktorého obraz bol vybrúsený vývojom dôkazov o úlohe pri ochrane buniek pred poškodením (2, 3). Najnovší vývoj v tomto príbehu, ktorý sa zameriava na bilirubín syntetizujúci enzým biliverdin reduktázu (BVR), je predmetom článku Barañana v tomto čísle PNAS (4).

Prípad bol vyrobený pre neuroprotektívny účinok bilirubínu.

Bilirubín je najlepšie známy ako žltý pigment obsiahnutý v žlči, ktorý sa uvoľňuje zo žlčníka do dvanástnika na podporu trávenia. V Hippokratovej medicíne bola žltá žlč jednou zo štyroch telesných tekutín alebo humorov, ktoré podporovali zdravie, keď boli v rovnováhe, a chorobu, keď nie. Humorálna nerovnováha by mohla vysvetliť aj rozdiely v osobnosti: prebytok žltej žlče spôsobil, že jedna cholerická čierna žlč, melancholická krv, sangvinik a flegmatik, flegmatik. Až v polovici minulého storočia sa podarilo určiť chemickú štruktúru bilirubínu a jeho molekulu syntetizovať nemecký chemik Hans Fischer. Fischer dostal Nobelovu cenu za chémiu v roku 1930 za prácu o heme prekurzora bilirubínu. Zabil sa v roku 1945, keď boli jeho mníchovské laboratóriá zničené pri spojeneckom bombovom nálete na nacistické Nemecko.

Bilirubín vzniká ako vedľajší produkt degradácie hemoglobínu zo starnúcich alebo hemolyzovaných červených krviniek. Hemová časť hemoglobínu, v ktorej je železo koordinované s každým zo štyroch pyrolových kruhov protoporfyrínu, vstupuje do krvi a je transportované do pečene. Tam a vo väčšine ostatných tkanív je hem metabolizovaný mikrozomálnym enzýmom hem oxygenáza 1 (HO1) v prítomnosti nikotínamid-adenín dinukleotid fosfátu (NADPH) a kyslíka, čím vzniká biliverdin, oxid uhoľnatý a železo. V iných tkanivách, vrátane mozgu, sa podieľa ďalšia izoforma hemoxygenázy, HO2. Po syntéze pomocou HO1 alebo HO2 sa biliverdin premieňa fosfoproteínom BVR (5) v prítomnosti NADPH na bilirubín (obr. 1). Nedávno boli publikované kryštálové štruktúry hlavnej fetálnej (biliverdín IXβ reduktáza alebo BVRB) a dospelých (biliverdín IXα reduktáza alebo BVRA) formy BVR (6, 7).

Syntéza bilirubínu z hemu. HO, hemoxygenáza BVR, biliverdín reduktáza CO, oxid uhoľnatý.

Lekár konfrontuje bilirubín v niekoľkých prostrediach. Je zodpovedný za žlté sfarbenie kože pri fyziologickej žltačke novorodenca (obr. 2) a pri erytroblastóze fetalis, ktorá je zvyčajne výsledkom inkompatibility krvných skupín Rh medzi Rh negatívnou matkou a Rh pozitívnym novorodencom. Pri tejto poruche sa bilirubín hromadí v dôsledku hemolýzy vyvolanej protilátkou, ktorá uvoľňuje hemoglobín, ktorý sa postupne premieňa na hém, biliverdín a bilirubín. Liečba zahŕňa fototerapiu a výmennú transfúziu na prevenciu kernikteru, pri ktorej vysoké koncentrácie bilirubínu získavajú prístup k bazálnym gangliám a iným mozgovým štruktúram, čo má za následok letargiu, stuhnutosť, záchvaty, smrť a u dlhodobo prežívajúcich choreoatetózu, stratu sluchu, a Parinaudov syndróm (ochrnutie pohľadu nahor ref. 8). Žltačka je tiež pozorovaná pri hepatocelulárnych poruchách a extrahepatálnej biliárnej obštrukcii, ktoré vedú k zvýšeniu hladín bilirubínu v krvi a jeho následnému ukladaniu v tkanivách bohatých na elastín, ako je koža a skléra. Nakoniec, pretože bilirubín pochádza z hemoglobínu, je pozorovaný v miestach nedávneho krvácania, ako sú hematómy pod kožou. Špeciálnym prípadom je xantochrómia, čiže žlté sfarbenie mozgovomiechového moku, ktoré sa každý študent medicíny naučí rozoznávať ako príznak subarachnoidálneho krvácania.

Fyziologická žltačka novorodenca (foto s láskavým dovolením Maeve Greenberg).

Najmä príklad kernicterusu naznačuje, že bilirubín je cytotoxický. Niekoľko štúdií preukázalo takúto toxicitu (9), ktorá sa typicky vyskytuje pri mikromolárnych koncentráciách bilirubínu. Bilirubín spôsobuje smrť kultivovaných neurónov (10) a cerebrálnych mikrovaskulárnych endotelových buniek (11) in vitroa to má znaky apoptotickej bunkovej smrti, vrátane fragmentácie DNA, uvoľňovania cytochrómu caktivácia kaspázy-3 a štiepenie poly(ADP)ribózapolymerázy. N.Antagonisty -metyl-d-aspartátového receptora môžu chrániť kultivované neuróny pred toxicitou bilirubínu (12), čo implikuje túto triedu glutamátových receptorov v patogenéze. Bilirubín môže byť tiež nepriamou príčinou smrti neurónov po subarachnoidálnom krvácaní. Produkty oxidácie bilirubínu, pochádzajúce z krvi, ktorá sa pri prasknutí aneuryziem dostáva do subarachnoidálneho priestoru, spôsobujú kŕče mozgových ciev (13), čo následne vedie k morbidite a úmrtnosti na oneskorenú mozgovú ischémiu alebo infarkt.

Hromadné dôkazy tiež poukazujú na ochrannú úlohu bilirubínu. Stocker a kol. (14) ukázali, že bilirubín je antioxidant, ktorý dokáže vychytávať peroxylové radikály, a bolo hlásené, že bilirubín chráni pred rôznymi patologickými procesmi, vrátane anafylaxie sprostredkovanej komplementom (15), ischémie myokardu (16), pľúcnej fibrózy (17), a nefrotoxicita cyklosporínu (18).

V sérii článkov z laboratória Snyder sa hovorí o neuroprotektívnom účinku bilirubínu. Doré a kol. (19) ukázali, že toxicita peroxidu vodíka bola zvýšená v kultúrach hipokampálnych neurónov z myší s knockoutom HO2 a že pridanie voľného bilirubínu (25–50 nM) alebo bilirubínu konjugovaného na albumín (10–250 nM) zlepšilo prežitie. Neskôr uviedli, že po fokálnej cerebrálnej ischémii vyvolanej oklúziou strednej cerebrálnej artérie s následnou reperfúziou alebo intracerebrálnou injekciou excitotoxickej aminokyseliny N.-metyl-d-aspartát, poškodenie bolo rozsiahlejšie pri knockoutovaní HO2 (ale nie pri knockoutovaní HO1) ako u myší divokého typu, čo je v súlade s úlohou produktov HO2 pri ochrane pred ischemickým poškodením (20). Neschopnosť knockoutov HO1 vykazovať zvýšené poškodenie môže súvisieť s neurónovým umiestnením HO1. V následnej štúdii sa skúmala forma bunkovej smrti, pred ktorou HO2 chráni (21). Smrť bola indukovaná v kultivovaných neurónoch cerebelárnych granúl odobratím séra a znížením extracelulárnej koncentrácie draslíka. U myší divokého typu aj myší s knockoutom HO2 bola bunková smrť prevažne apoptotická, ako sa dalo posúdiť podľa morfologických znakov vrátane jadrovej fragmentácie a apoptotických teliesok. Bunková smrť však bola približne dvojnásobne väčšia v kultúrach z knockoutov HO2 a tento rozdiel bol takmer úplne vysvetlený apoptózou. Fokálna cerebrálna ischémia u myší s knockoutom HO2 alebo u myší divokého typu liečených inhibítorom HO2 cínom protoporfyrínom IX tiež zvýšila počet buniek s apoptotickou morfológiou v ischemickej penumbre. Okrem týchto výsledkov, ktoré implikujú H02 v ochrane pred cerebrálnou ischémiou, sa zistilo zaujímavé spojenie s Alzheimerovou chorobou. Takahashi a kol. (22) použili kvasinkovú dvojhybridnú analýzu a koimunoprecipitačné štúdie na identifikáciu proteínov, ktoré interagujú s HO2. Zistili, že jedným z takýchto proteínov je amyloidový prekurzorový proteín (APP), ktorý je zdrojom β-amyloidu pri Alzheimerovej chorobe a ktorý je v niektorých rodinných formách poruchy mutovaný. Interakcia s divokým typom APP inhibovala aktivitu HO2, ale švédske, holandské a londýnske APP mutácie mali približne dvojnásobný inhibičný účinok ako divoký typ APP. Okrem toho kultúry kortikálnych neurónov z myší exprimujúcich švédsku mutáciu vykazovali defekty v produkcii bilirubínu a zvýšenú toxicitu peroxidu vodíka. Autori dospeli k záveru, že HO môže pomôcť regulovať oxidačné poškodenie pri Alzheimerovej chorobe, čo je jeden zo spôsobov, ako by nedostatok hému mohol ovplyvniť ochorenie, ako sa nedávno navrhovalo (23). Tieto a súvisiace štúdie boli preskúmané (24).

V tomto vydaní PNAS, Barañano a kol. (4) opýtajte sa: „Keďže biliverdín je rozpustný vo vode a ľahko sa vylučuje, prečo by si cicavce mali vyvinúť energeticky drahú, potenciálne toxickú a zjavne zbytočnú kapacitu na redukciu biliverdínu (na bilirubín)? Jednoduchá odpoveď z ich vlastnej predchádzajúcej práce je, že bilirubín je neuroprotektívny, ale nízke (nanomolárne) koncentrácie bilirubínu prítomné v bunkách a vysoké koncentrácie oxidantov, proti ktorým chránia, musia byť zosúladené. Aby som vysvetlil tento rozpor, Barañano a kol. predpokladajú, že musí existovať mechanizmus na zosilnenie antioxidačného účinku bilirubínu.

Mechanizmus, ktorý navrhujú, zahŕňa redoxné cyklovanie (obr. 3). Biliverdin sa redukuje na bilirubín pôsobením BVR: bilirubín interaguje s reaktívnymi formami kyslíka (ROS), čo neutralizuje ich toxicitu a oxiduje bilirubín, čím sa biliverdín regeneruje. Keď sa tento cyklus opakuje, antioxidačný účinok bilirubínu sa znásobuje. Táto schéma dáva vznik aspoň dvom testovateľným predpovediam. Po prvé, ROS by mal podporovať syntézu biliverdínu. Po druhé, vyčerpanie BVR by malo zvýšiť hladiny ROS a ich toxické účinky. Na testovanie účinku ROS na syntézu biliverdínu, Barañano a kol. ošetrili bunky HeLa zlúčeninou, ktorá generuje ROS, a zistili, že bol produkovaný biliverdin. Na určenie účinku deplécie BVR na aktivitu ROS použili interferenciu RNA a podarilo sa im znížiť aktivitu BVR v bunkách HeLa na 5–10 % normálnych hladín. Oxidačná aktivita, meraná fluorescenčným testom, sa zvýšila o ≈200 %. Podobné výsledky sa získali s kultivovanými kortikálnymi neurónmi. Bunky zbavené BVR boli tiež náchylnejšie na kaspázovo závislú smrť z hyperoxie a na toxicitu peroxidu vodíka, čo je v súlade s neschopnosťou recyklovať bilirubín a zosilniť jeho antioxidačný účinok. Nakoniec, antioxidačná aktivita BVR bola kvantitatívne porovnateľná s aktivitou glutatiónu, čo viedlo autorov k záveru, že BVR a glutatión môžu byť hlavnými endogénnymi antioxidantmi spojenými s membránovým a cytoplazmatickým kompartmentom.

Zosilnenie neuroprotektívneho účinku bilirubínu redoxným cyklom. Biliverdin sa redukuje na bilirubín biliverdínreduktázou (BVR) a regeneruje sa, keď detoxikácia reaktívnych foriem kyslíka (ROS) oxiduje bilirubín späť na biliverdín. Týmto spôsobom môžu byť nízke koncentrácie bilirubínu recyklované na neutralizáciu veľkého množstva ROS.

Spoločným znakom endogénnych neuroprotektívnych systémov je, že mnohé z nich sú transkripčne indukované stavmi poškodenia, proti ktorým chránia. Pri cerebrálnej ischémii sa napríklad pozoruje zvýšená expresia v ischemickej penumbre, oblasti, ktorú možno zachrániť endogénnymi alebo exogénnymi neuroprotektantmi, pre také rôzne ochranné proteíny, ako sú proteíny tepelného šoku, rastové faktory, hypoxiou indukovateľný faktor-1 a jeho ciele a antiapoptotické génové produkty Bcl-2 rodiny (25, 26), ako aj nedávno identifikovaný proteín viažuci kyslík, neuroglobín (27). Je preto zaujímavé, že expresia BVR je zvýšená aj v penumbre po fokálnej cerebrálnej ischémii (28), čo môže byť ďalším dôkazom jej neuroprotektívnej úlohy.

Bola identifikovaná ďalšia funkcia pre BVR. Proteín obsahuje DNA-väzbový motív leucínového zipsu a v homodimérnej forme sa viaže na oblasť promótora HO1, ktorý obsahuje dve miesta AP-1 (29). Preto môže BVR chrániť bunky nielen katalýzou tvorby bilirubínu, ale aj transkripčnou aktiváciou HO1, ktorá podporuje odtok potenciálne toxického železa z buniek vystavených oxidačnému stresu (24).

V recenzii z roku 1990 s názvom „Je pre vás bilirubín dobrý?“ ​​McDonagh (30) zhrnul dôkazy o ochrannej úlohe bilirubínu a dospel k záveru, že „biochemická cesta od červenej (hém) k zelenej (biliverdín) k žltej (bilirubín) môže brániť a zároveň ponižovať“. Barañano a kol. (4) poskytli dôležité dodatočné dôkazy pre tento názor tým, že demonštrovali mechanizmus, ktorý ho robí kvantitatívne prijateľným, čím poukázali na potenciálny terapeutický cieľ pri mŕtvici a iných poruchách spojených s oxidačným poškodením.