Informácie

Kde nájdem histogramy a tabuľky prevalencie mutácií pri rakovine?

Kde nájdem histogramy a tabuľky prevalencie mutácií pri rakovine?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Niekedy v minulosti som našiel stránku rakovinového portálu, ktorá mala súhrnné údaje o vzťahoch medzi rôznymi mutáciami a ich prevalenciou v typoch rakoviny a údajoch o nádoroch. Dáta boli prezentované v rôznych príjemne farebných interaktívnych histogramoch a dalo sa hľadať podľa génov alebo chorôb.

Po niekoľkých hodinách však nemôžem znova nájsť stránku. Aj keď som našiel veľa stránok s veľkým množstvom údajov a peknými vizualizáciami.

Najbližšie vyzerajúca stránka bola táto: http://plugins.biogps.org/data_chart/data_chart.cgi?id=673

Ale to nemá takú úroveň detailov, akú si pamätám.


Možno máte na mysli COSMIC? EBI Gene Expression Atlas má tiež pekné grafy, ale teraz mutácie.


Váš popis znie veľmi podobne ako webová stránka International Cancer Genome Consortium. Vyberte si rakovinu a kliknite na „Údaje o projekte“ a uvidíte niekoľko pekne pokrytých histogramov popisujúcich prevalenciu chorôb. Okrem iného môžete získať aj údaje o mutáciách

Ďalšou dobrou stávkou je portál cBio. Ak kliknete na "Súbory údajov" na hlavnej stránke, môžete si vybrať rakovinu a získať rôzne údaje v časti "Súhrn štúdie" vrátane prevalencie mutácií v súbore údajov štúdie.


GRCh38 & middot COSMIC v94

Histogram génového zobrazenia je grafickým zobrazením mutácií v BTK. Tieto mutácie sú štandardne zobrazené na úrovni aminokyselín po celej dĺžke génu. Obmedzte zobrazenie na oblasť génu potiahnutím cez histogram, aby ste zvýraznili oblasť záujmu, alebo pomocou posúvačov na paneli filtrov vľavo. Zobraziť viac

Toto predvolené zobrazenie peptidov ukazuje histogram substitúcií jednej bázy, farebne označený zvyškom podľa farebnej schémy použitej v Ensembl. Pod tým je znázornená aminokyselinová sekvencia a proteínové štruktúry Pfam, po ktorých nasledujú komplexné mutácie a inzercie a delécie. Grafické zobrazenie je možné prepnúť na súradnice cDNA výberom z možností „Súradnicový systém“ na paneli „Filtre“ vľavo.

Panel filtrov môžete použiť na výber typov údajov, ktoré sa zobrazia. Po úprave filtra stlačte tlačidlo Použiť filtre alebo stlačte tlačidlo Obnoviť filtre, čím sa vrátite k pôvodnému, nefiltrovanému zobrazeniu.

Viac informácií nájdete na stránkach pomocníka.


Rast GISAID

Databáza GISAID obsahuje viac ako 400 000 sekvenovaných genómov SARS-CoV-2. Pred COVID CG mohli vedci, ktorí chceli monitorovať mutácie vo víruse, buď stiahnuť údaje z GISAID, alebo sa obrátiť na nástroje založené na prehliadači, aby úplne preskúmali genetické údaje.

Deverman a jeho tím navrhli COVID CG pre každého výskumníka, dokonca aj pre niekoho bez akejkoľvek bioinformatiky. Práce sa začali v máji 2020, keď mal GISAID menej ako 35 000 genómov SARS-CoV-2. Tím odvtedy vylepšil COVID CG, aby dokázal spracovať 13 až 14 gigabajtové dáta teraz v GISAID.

COVID CG obsahuje rôzne funkcie vyhľadávania a množstvo grafov a tabuliek. Používatelia môžu napríklad hľadať mutáciu, ako je N501Y, ktorá sa nachádza vo variantoch, ktoré boli prvýkrát zistené v Spojenom kráľovstve a Južnej Afrike a o ktorých sa v správach veľa diskutuje. Používatelia potom môžu filtrovať údaje podľa miesta na svete, kde sa mutácia objavila, zistiť, kedy bola prvýkrát sekvenovaná v konkrétnej krajine, aké sú jej súbežne sa vyskytujúce mutácie a ďalšie. Grafy a tabuľky sú interaktívne, čo umožňuje hlbší ponor do údajov.

„Stránku sme navrhli tak, aby sa v nej dalo celkom jednoducho orientovať,“ povedal Albert Chen, prvý autor štúdie a výpočtový spolupracovník v Devermanovej skupine. "Veľa užitočnosti tejto stránky pochádza z jednoduchosti vizualizácie tohto objemu údajov v reálnom čase."


Úvod

Mutačné procesy vyvolané exogénnymi zdrojmi a/alebo endogénnymi mechanizmami určujú mutačnú záťaž bunky. Každý z nich zanecháva svoj vlastný genomický odtlačok, ktorý sa líši počtom, typmi a distribúciou mutácií. Rakovinové bunky zvyčajne vykazujú vyššiu mieru mutácií ako normálne bunky v dôsledku zvýšenej bunkovej proliferácie a nedostatku správnej opravy DNA. Mutácie nahromadené pred, počas a po onkogénnej transformácii môžu viesť k mutačnej záťaži presahujúcej niekoľko tisíc na rakovinový genóm [1]. Dokonca aj pri takom veľkom zaťažení, samotná veľkosť ľudského genómu s viac ako tromi miliardami bp stále robí nepravdepodobným, že len náhodou sa identické somatické mutácie nájdu na presne rovnakom mieste genómu u dvoch alebo viacerých pacientov s rakovinou. Takéto mutácie budeme odteraz označovať ako „rekurentné“. Pozitívna selekcia je jedným z možných vysvetlení recidívy mutácií. Rekurentné mutácie alebo často všeobecnejšie rekurentne mutované gény a regulačné elementy sa používajú pri predikcii faktorov rakoviny, ktoré poskytujú bunke rastovú výhodu [2]. Počet mutácií na rakovinový genóm, ktoré boli doteraz identifikované ako pozitívne selekčné, je však veľmi malý [3, 4] a diskusia o tom, aké sú dostatočné podmienky na to, aby mutácie u vodiča spôsobili rakovinu, stále prebieha [5, 6 ]. Namiesto toho, aby sme sa zamerali na mutácie vodičov, predpokladáme, že opakujúce sa mutácie môžu byť vysoko informatívne o nenáhodnosti mutagenézy a poskytnúť iný spôsob zoskupenia genómov rakoviny. Na podporu tohto faktu boli dobre opísané vzory nenáhodnej distribúcie mutácií špecifické pre rakovinu v megabázovom aj lokálnom meradle [7]. Napríklad rýchlosť mutácie je ovplyvnená časom replikácie [8], je spojená s epigenomickými znakmi [9], vykazuje periodický vzor okolo nukleozómov [10] a môže silne závisieť od 5' a 3' ohraničujúcej bázy, ako je znázornené na mutačných podpisy pre viaceré mutačné procesy [11]. Toto obohatenie mutácií v špecifických genómových oblastiach alebo sekvenčných kontextoch zvyšuje pravdepodobnosť recidívy, ako aj počet mutácií na vzorku, ktorý sa tiež líši v rámci mutagénnych procesov.

Rekurenciu používame ako východiskový bod pre systematickú analýzu genómov rakoviny z konzorcia Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) [12]. Táto kohortová štúdia, ktorú spojila iniciatíva International Cancer Genome Consortium (ICGC) a The Cancer Genome Atlas (TCGA), zahŕňa 37 typov nádorov od 2 583 darcov (tabuľka S1) a je najväčším verejne dostupným súborom údajov svojho druhu. Umožňuje komplexnú analýzu recidívy rakoviny, najmä preto, že kanál volania somatickej mutácie bol identický vo všetkých genómoch. Okrem toho údaje o sekvenovaní celého genómu, ktoré sú k dispozícii pre všetkých darcov, poskytujú úplnejší pohľad ako údaje o sekvenovaní celého exómu, ktoré sa doteraz používali na rozsiahle analýzy rakoviny [13]. Aby sme plne využili údaje o sekvenovaní celého genómu a analyzovali opakovanie nezaujatým spôsobom, používame čisto údajový prístup, ktorý je nezávislý od úplnosti a správnosti aktuálnych anotácií genómu. Tu sa zameriame na somatické mutácie jednej bázy (SSM) a somatické mutácie s vložením/delením (SIM). Najprv potvrdzujeme, že počet rekurentných mutácií je oveľa vyšší, ako sa očakávalo len náhodou, a objasňujeme vzťah medzi recidívou a počtom vzoriek. Ďalej analyzujeme recidívu v kontexte všeobecných mutačných charakteristík, ktoré zachytávajú účinok mutačných procesov na genóm. Nakoniec tieto všeobecné vlastnosti spolu s vlastnosťami súvisiacimi s recidívou tvoria základ pre zoskupovanie rakovinových genómov novým spôsobom a určujú, čo nám recidíva môže povedať o mutagenéze. Aby sme pomohli interpretovať recidívu pozorovanú v 16 identifikovaných klastroch, prepojili klastre s potenciálnymi mutačnými procesmi a poskytli ďalšie podrobnosti o každom klastri, používame rôzne typy metadát vrátane informácií o type nádoru, predpovedí ovládačov a času replikácie. Výsledkom je, že sme nielen schopní spresniť mutačné dôsledky mnohých procesov špecifických pre expozíciu, ale tiež zachytiť klinicky relevantné fenotypy pomocou doteraz nepoužívaných, ale ľahko získaných mutačných znakov zo sekvencií celého genómu.


Závery a výzva k akcii pre zdravotnú spravodlivosť, využitie genomiky na riešenie rozdielov

Zdravie Spravodlivosť

Nešťastnou iróniou rozdielov v oblasti rakoviny je, že obete menšinových pacientov, ktorí trpia rozdielnymi výsledkami, viedli k prelomovým objavom a transformačným terapiám. Napríklad bunky HeLa boli prvou imortalizovanou nádorovou bunkovou líniou odvodenou od nehispánskej černošskej pacientky menom Henrietta Lacksová a patria medzi najpoužívanejšie bunky na štúdie liekov na rakovinu. U čiernych žien je však dvakrát vyššia pravdepodobnosť, že zomrú na rovnakú rakovinu. Niet pochýb, že len posledné dve desaťročia zaznamenali obrovský prínos strategického výskumu naprieč rakovinovým kontinuom. V rokoch 1991 až 2018 úmrtnosť na rakovinu klesla o 31 %, čo zahŕňa doteraz najväčší pokles úmrtnosti na rakovinu o jeden rok. Odhaduje sa však, že medzi nehispánskymi černošskými pacientmi sa v roku 2019 očakáva viac ako 200 000 nových prípadov rakoviny a viac ako 73 000 úmrtí na rakovinu. V skutočnosti majú nehispánski černosi najkratšie prežitie zo všetkých rasových/etnických skupín v väčšina rakovín. Pokrok je však na obzore. Celková úmrtnosť na rakovinu klesá rýchlejšie u nehispánskych černochov v porovnaní s nehispánskymi bielymi pacientmi, čím sa predišlo viac ako 460 000 úmrtiam na rakovinu v tejto populácii.

Ale bez trvalého presadzovania sa tento trend dosiahne plató, ktoré je stropom diverzity v našom chápaní biológie nádorov. Ako je účelom vedeckého rastu, s technologickým pokrokom genomiky sme odhalili viac otázok, na ktoré treba odpovedať, a teraz sme pripravení charakterizovať dynamiku týchto znakov rakovinových buniek v rôznych populáciách. Ako nová štvrtá dimenzia času a piata dimenzia diverzity sme teraz schopní modelovať a predpovedať vývoj toho, ako sa bunky menia počas tvorby rakoviny. Tento vývoj nádoru môže byť odlišný medzi skupinami predkov a tieto znalosti potrebujeme na zlepšenie presnosti starostlivosti. Medzinárodné konzorciá, ktoré využívajú rodové genetické línie v populačnej genomike rozdielov v oblasti rakoviny, sú najlepším krokom vpred na opätovné zameranie objektívu neustále sa vyvíjajúceho a rozširujúceho sa potenciálu genomického výskumu. A v skutočnosti boli tieto globálne partnerstvá jadrom nášho pôvodného mandátu NCA a sú našou najlepšou snahou preložiť výskum genómovej rakoviny v prospech nedostatočne obsluhovanej populácie.

Sila inklúzie: Globálna perspektíva

Tu je ďalšia významná príležitosť získať víťazstvo a vyliečiť rakovinu, ale teraz namiesto víťazstva máme mesačný záber! Pôvodný NCA uviedol, že hlavným cieľom bolo vytvorenie globálnych vzťahov a využitie globálnych onkologických údajov v prospech Američanov – všetkých Američanov. Bidenova administratíva nepochybne rozšíri iniciatívu Cancer Moonshot, ktorá sa zrodila v Obamovej administratíve (18). Podobne ako NCA, aj Cancer Moonshot sa snažil využiť všetok potenciál súčasnej vedeckej zdatnosti, aby urobil veľké skoky v pokroku, financoval vysoko rizikové projekty s vysokou odmenou s cieľom zabezpečiť transformačný vplyv prostredníctvom výskumu. Môže to byť nová éra pokroku, ktorá nezanechá zaostalých, ale ktorá zmení kultúru depriorizácie menšinových pacientov. A tak, s touto príležitosťou, vráťme sa k nájomcom Health Justice v Belmontovej správe.

Základom etického výskumu ľudských subjektov je výsledok Belmontovej správy (19), historického dokumentu, ktorý bol sfalšovaný na základe pobúrenia zlého správania, vykorisťovania a ubližovania vo výskume u zraniteľných skupín obyvateľstva, čo viedlo k zaslúženej nedôvere voči ľuďom. vedeckej komunity. Tri kľúčové princípy tejto správy – rešpekt, dobrota a spravodlivosť – sú kritériami potrebnými na získanie súhlasu na vykonávanie výskumu na ľuďoch. Po prvé, zásada rešpektu objasňuje, že zapojenie pacienta je dobrovoľné a pacienti by mali dostať vysvetlenie k výskumu, a to na základe informovaného súhlasu. Po druhé, princíp prospešnosti objasňuje, že cieľom výskumu je byť prospešný pre pacientov a zlepšovať klinické výsledky, realizovaný aplikáciou zistení v klinickom priestore, prekladom práce. Posledná zásada, spravodlivosť, je v našej vedeckej aréne do značnej miery nedostatočne rozvinutá. Jednoducho uvádza, že existuje spravodlivé zaobchádzanie a rozdelenie rizík a výhody výskumu. To možno dosiahnuť len silou inklúzie – začlenením väčšieho počtu rôznorodých menšinových etník. Vyžaduje si to však dobrovoľnú účasť. Hľadanie spravodlivosti prostredníctvom výskumu zdravotných rozdielov, uznanie krivd minulosti, v kontexte toho, ako boli vytvorené ochrany v reakcii na tieto nespravodlivosti, môže byť skutočne jediným spôsobom, ako môžeme niekedy vidieť lepšiu účasť menšín na iniciatívach genetického výskumu. .

Uprednostňovanie zapojenia a sledovania rôznych populácií je tiež aspektom rešpektu a prospechu, ktorý by bol mimoriadne účinný v menšinových komunitách: zapojenie prostredníctvom cieleného náboru s následnými opatreniami, ktoré zahŕňajú ich zapojenie do výsledkov štúdie/výskumu. Nedávne štúdie naznačujú, že veľká časť menšinových pacientov sa vedome rozhoduje o účasti na výskume na základe toho, či dostanú výsledky štúdie (20). Jedným z rozhodovacích faktorov súhlasu s genetickým/genomickým výskumom bolo informovanie o výsledkoch, čo naznačuje, že chcú poznať všetky výsledky štúdie, vrátane tých, ktoré ešte nebolo možné interpretovať. Cítili, že toto poznanie bude prínosom pre nich samotných a ich rodiny. Skutočne, vzhľadom na históriu zneužívania medicínskeho výskumu v menšinových skupinách je logickým dôsledkom, že tieto komunity by vyžadovali predchádzajúce a následné znalosti cieľov a výsledkov štúdie, že ochrana ich genomických údajov nestačí.

Na záver, teraz, keď vieme, že sila inklúzie rôznorodých, globálnych populácií môže byť transformačná pre genomický výskum, v rámci celého rakovinového kontinua, a že existuje etické očakávanie, že zaistí toto začlenenie prostredníctvom Health Justice do našich pokrokov vo výskume. , nezahadzujme náš (Mesačný) výstrel!


METÓDY

Poradie génov v rakovine každého tkaniva a poradie rakovinových tkanív pre každý gén

Histogramy ukazujúce frekvenciu výskytu každej z 12 možných zmien báz na poz.1, poz.2 a poz.3 kodónov v: ( a ) synonymné ( b ) nezmysel a ( c ) nezmyselné zámeny. V každom histograme sú zmeny báz označené pozdĺž X -os, počet pozorovaní každej zmeny bázy (frekvencia) je vyznačený pozdĺž osi r -os a frekvencie zmien báz v poz1, poz2 a poz3 kodónov sú znázornené ako samostatné série.

Histogramy ukazujúce frekvenciu výskytu každej z 12 možných zmien báz na poz.1, poz.2 a poz.3 kodónov v: ( a ) synonymné ( b ) nezmysel a ( c ) nezmyselné zámeny. V každom histograme sú zmeny báz označené pozdĺž X -os, počet pozorovaní každej zmeny bázy (frekvencia) je vyznačený pozdĺž osi r -os a frekvencie zmien báz v poz1, poz2 a poz3 kodónov sú znázornené ako samostatné série.

Analýzy substitučných, deléčných a inzerčných mutácií

Jediná mutácia môže byť pozorovaná mnohokrát. Napríklad substitúcia 1633G > A, E545K v géne PIK3CA v prsnom tkanive sa vyskytuje 165-krát. Je to preto, že bolo študované veľké množstvo vzoriek prsníka PIK3CA a mutácia sa v nich vyskytuje často. Pokiaľ nie je uvedené inak, mutácia vyskytujúca sa viackrát v tkanive bola zvažovaná iba raz (t. j. boli brané do úvahy iba jedinečné mutácie v tkanive), aby sa predišlo skresleniam v dôsledku rozdielnych veľkostí vzoriek. Rovnaká mutácia vyskytujúca sa vo viacerých tkanivách sa však zvažovala raz v každom tkanive.

Substitučné mutácie

Jednobázové substitúcie boli roztriedené na synonymné, nezmyselné a nezmyselné a každý súbor bol analyzovaný samostatne [Doplnkové metódy (i)a]. Analyzovali sa aj viacbázové substitúcie. WT a mutantné kodóny zo všetkých jednobázových substitúcií a z viacbázových, v ktorých boli nahradené 2 alebo 3 bázy v jednom kodóne, sa použili na vytvorenie 64 × 64 WT frekvenčnej matrice kodón-mutantný kodónový pár (doplnková tabuľka S2 ).

Delečné a inzerčné mutácie

Delécie a inzercie boli rozdelené na I-F a FS a každý súbor bol analyzovaný samostatne [Doplnkové metódy (i)b]. Výsledky sú uvedené v doplnkových tabuľkách S3 a doplnkových údajoch.


Mutácie zárodočnej línie vo vzorkách krvi a slín od pacientov s rakovinou


Stav alebo choroba Intervencia/liečba
Zhubný novotvar Iné: postup odberu cytologických vzoriek

I. Zhromažďovať zárodočnú deoxyribonukleovú kyselinu (DNA) a nukleové kyseliny od pacientov s rakovinou na ďalšie skúmanie asociácie a identifikáciu nových zárodočných mutácií, ktoré ovplyvňujú predispozíciu k rakovine.

II. Skúmať úlohu mutácií zárodočnej línie pri predpovedaní výsledku rakoviny a odpovede na liečbu.

I. Stanoviť vplyv identifikovaných variantov na nádorovú mikroribonukleovú kyselinu (miRNA), proteínovú a génovú expresiu.

II. Študovať expresiu DNA, ribonukleovej kyseliny (RNA) alebo proteínu v krvi pacientov s rakovinou s variantmi záujmu a bez nich, aby sa objavili korelácie medzi takými hladinami a prítomnosťou rakoviny a/alebo odpoveďou na terapiu u týchto pacientov.

Pacienti sa podrobia odberu vzoriek krvi a slín 1-3 krát podľa uváženia skúšajúceho na analýzu mutácií zárodočnej línie.

Po ukončení štúdie sú pacienti sledovaní počas 5 rokov.

Tabuľka rozloženia pre informácie o štúdiu
Typ štúdie: Pozorovacie
Predpokladaná registrácia: 2000 účastníkov
Pozorovací model: kohorta
Časová perspektíva: Budúce
Oficiálny názov: Skúmanie úlohy mutácií zárodočnej línie v predispozícii rakoviny, biológii nádoru a odpovedi na liečbu
Skutočný dátum začiatku štúdie: 16. septembra 2014
Odhadovaný dátum primárneho dokončenia: 16. septembra 2024
Predpokladaný dátum ukončenia štúdie: 16. septembra 2025


Úvod

Rakovina pľúc patrí medzi najčastejšie diagnostikované rakoviny, predstavuje 11,6 % novodiagnostikovaných druhov rakoviny na celom svete a 18,4 % všetkých úmrtí na rakovinu [1]. Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) predstavuje približne 85 % všetkých karcinómov pľúc, pričom takmer 70 % pacientov s NSCLC sa vyskytuje v pokročilých štádiách ochorenia [1–4].

Až donedávna štandardná možnosť liečby prvej línie metastatického NSCLC pozostávala z režimov dubletovej chemoterapie na báze platiny, ktoré boli spojené so zlými výsledkami prežitia [4, 5]. Inhibítory imunitného kontrolného bodu zacielené na programovanú bunkovú smrť-1 (PD-1) alebo jej ligand (PD-L1) v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou zmenili liečebné prostredie pre pacientov s metastatickým NSCLC, najmä tých, ktorí nemajú onkogénne riadiace mutácie [6–11 ]. Prvé anti-PD-1 látky boli schválené US Food and Drug Administration (FDA) pre predliečený metastatický NSCLC v októbri 2015 a prvé schválenie anti-PD-1 pre metastatický NSCLC prvej línie sa uskutočnilo v októbri 2016.

Napriek tomu, že sa inhibítory PD-1/PD-L1 stávajú štandardom starostlivosti o pacientov s metastatickým NSCLC, zostáva významná populácia pacientov, ktorí buď nereagujú, alebo z týchto terapií nevyplývajú dlhodobé výhody prežitia. Biomarkery, ktoré identifikujú tie, ktoré s väčšou alebo menšou pravdepodobnosťou budú mať prospech z liečby, vrátane imunoterapie (IO) a chemoterapie, môžu pomôcť vyhnúť sa zbytočnej toxicite. Expresia PD-L1 na nádorových bunkách sa použila na usmernenie výberu liečby a nedávno sa ukázalo, že nádorová mutačná záťaž (TMB) má potenciál ako prediktívny biomarker pre prínos IO [12–15]. Mutácie v jednotlivých génoch a vzory komutácií sú tiež spojené s odpoveďou pacienta na štandardnú chemoterapiu a/alebo IO pri pokročilom NSCLC [16–24].

Mutácie v STK11 (alebo pečeňová kináza B1 [LKB1]) gén (STK11m), ktoré sa nachádzajú v približne 5–30 % prípadov NSCLC [21, 25, 26], boli nedávno identifikované ako dôležitý regulátor rezistencie na anti-PD-1/PD-L1 terapie [18, 19, 22]. STK11 je serín-treonínkináza, ktorá je dôležitým regulátorom bunkového metabolizmu a snímania energie a funguje tak, že aktivuje AMP kinázu (AMPK) a členov rodiny príbuzných AMPK [27–29]. Strata STK11 zvyšuje využitie serínu a syntézu S-adenosylmetionínu (SAM), substrátu pre viaceré epigenetické umlčujúce enzýmy vrátane DNMT1 a EZH2, ktoré môžu ovplyvniť expresiu génov, ktoré ovplyvňujú imunitné rozpoznávanie vrátane senzora DNA, stimulátora interferónových génov ( STING) [27, 28, 30]. STK11 mutácie sú spojené s „imunitným chladným“ nádorovým mikroprostredím charakterizovaným nízkou alebo žiadnou PD-L1, nízkou hustotou T-buniek, vysokými hladinami faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a cytokínov rodiny IL-8, vysokou hustotou buniek podobných neutrofilom a produkciou chemokínov rekrutujúcich myeloidné bunky, ako je IL-6 [19, 31, 32].

STK11m sa môže vyskytovať súčasne s mutáciami v KRAS (KRASm), bežný onkogénny faktor pri NSCLC [33, 34] a prítomnosť duál STK11 a KRAS mutácie boli spojené s trendom k horším výsledkom prežitia pri NSCLC v reakcii na chemoterapiu a IO [20, 21, 23].

Údaje o prognostickom význame sú obmedzené STK11m a KRASm/STK11m mimo klinických skúšok. Údaje od pacientov z reálneho sveta pomôžu opísať prevalenciu týchto mutácií a ich vplyv na klinické výsledky v rámci súčasnej rutinnej liečebnej praxe. Táto retrospektívna analýza hodnotila súvislosť medzi STK11m, KRASm/STK11m a výsledky prežitia u pacientov s metastatickým NSCLC, ktorí dostávajú IO (samotnú alebo v kombinácii) alebo chemoterapiu od 1. januára 2013 do 30. júna 2017 na amerických komunitných onkologických klinikách a akademických onkologických centrách.


Inhibítory FLT3 v klinických štúdiách

Množstvo inhibítorov FLT3 dosiahlo klinické skúšky ako monoterapia u pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou AML, z ktorých niektorí alebo všetci mali mutácie FLT3. 33 , – 35 Výsledky týchto skúšok boli informatívne. Vo väčšine štúdií boli lieky dobre tolerované ako ambulantné perorálne lieky. Keď majú blasty pacientov cytotoxickú odpoveď na in vitro U týchto pacientov sa dosiahne inhibícia FLT3 a adekvátne úrovne inhibície in vivopacienti preukázali klinickú odpoveď. V štúdiách, v ktorých sa liečili pacienti s mutantom FLT3 aj s divokým typom FLT3 AML, je častejšia odpoveď na FLT3 TKI u pacientov s mutantom FLT3, paralelne so zvýšeným in vitro odpoveď predtým pozorovaných mutantných buniek. Odpovede u všetkých pacientov sú však zvyčajne obmedzené na vyčistenie periférnych leukemických buniek. Hlavné reakcie kostnej drene sú nezvyčajné. U väčšiny pacientov je klinická odpoveď krátkodobá, pričom periférne blasty väčšiny pacientov sa vracajú v priebehu týždňov až mesiacov. To je v ostrom kontraste s výsledkami v chronickej fáze CML, kde Gleevec vedie k reakciám, ktoré u väčšiny pacientov trvajú niekoľko rokov. Časť rozdielu v odpovedi na inhibítory mutovaných kináz pri týchto ochoreniach spočíva v tom, že mutácie FLT3 sa vyskytujú v podmienkach akútnej leukémie, kde je to len jedna z niekoľkých somatických genetických zmien potrebných na úplnú transformáciu buniek. Naproti tomu CML v chronickej fáze predstavuje myeloproliferatívnu poruchu, pri ktorej môže byť fúzia BCR-ABL jedinou molekulárnou abnormalitou. Zdá sa, že u pacientov s relapsom na Gleevec je najčastejšou príčinou výber mutácií v rámci BCR-ABL, vďaka ktorým je odolný voči inhibícii Gleevecom. Na rozdiel od toho sa doteraz ukázalo, že iba 1 pacient v štúdiách s inhibítorom FLT3 získal mutáciu rezistencie FLT3. 36 To opäť poukazuje na iné mechanizmy mimo signalizácie FLT3 ako dôvod obmedzeného trvania odozvy.

Predklinické štúdie preukázali synergické zabíjanie leukemických buniek in vitro keď sú FLT3 TKI kombinované s konvenčnou chemoterapiou v sekvenčne špecifickom poradí. 37 Synergizmus bol pozorovaný, keď sa tieto dve triedy látok použili súčasne alebo keď FLT3 TKI nasledoval po chemoterapii. Antagonizmus v dôsledku blokády bunkového cyklu bol pozorovaný, keď chemoterapia nasledovala po liečbe FLT3 TKI. Niekoľko súčasných štúdií FLT3 TKI používa tento prístup kombinovanej liečby buď v štúdiách s relapsom alebo v novodiagnostikovaných štúdiách AML u dospelých. CEP-701 (Lestaurtinib) v kombinácii s chemoterapiou je vo fáze III skúšania u pacientov s relapsom FLT3 mutantnej AML v mnohých inštitúciách v USA, Taliansku, Izraeli a Španielsku. Ďalšia skúška CEP-701 s chemoterapiou u novodiagnostikovaných pacientov s AML teraz prebieha prostredníctvom Medical Research Council (MRC) vo Veľkej Británii. Štúdia PKC412 kombinovanej s chemoterapiou u novodiagnostikovaných pacientov s AML sa plánuje prostredníctvom kombinácie spolupracujúcich skupín v USA. Prezentácie na výročnom stretnutí Americkej hematologickej spoločnosti v roku 2005 o predbežných výsledkoch a/alebo korelačných údajoch zo štúdií CEP-701 a PKC412 vyvolali nadšenie pre ich kombináciu s chemoterapiou. 38, 39

Pediatrické štúdie využívajúce kombinácie CEP-701 s chemoterapiou by mali čoskoro prebehnúť v detskej onkologickej skupine u pacientov s relapsom FLT3-mutantnej AML aj u dojčiat s ALL s preskupením MLL. Predklinická práca ukázala dôležité úlohy pre signalizáciu FLT3 v oboch týchto skupinách a preferenčnú citlivosť na indukciu cytotoxických reakcií pomocou FLT3 TKI. 40, – 43

Skúšky anti-FLT3 protilátok sa tiež zvažujú pri AML a ALL kvôli častej expresii FLT3, buď mutantného alebo divokého typu, pri týchto ochoreniach. Okrem potenciálu interferovať so signalizáciou FLT3 môžu protilátky anti-FLT3 tiež indukovať ADCC ako ďalší mechanizmus na vyvolanie cytotoxicity.


Záložka Analýza: Analýza klinických údajov

Funkcia „Analýza klinických údajov“ umožňuje používateľom špecificky podrobnejšie preskúmať klinické údaje jedného súboru prípadov. Používatelia si môžu vybrať, ktoré klinické polia chcú zobraziť a vizualizovať údaje pomocou rôznych podporovaných typov grafov. Medzi vlastnosti klinickej analýzy patria:

  • Schopnosť vybrať, ktoré klinické polia sa majú zobraziť
  • Preskúmajte klinické údaje každého poľa pomocou týchto vizualizácií:
    • Histogram
    • Zápletka prežitia
    • Krabicový pozemok
    • Zápletka QQ

    Výber súpravy puzdier

    Najprv je potrebné vybrať súbor prípadov na spustenie klinickej analýzy na:

    Kliknite 'Spustiť' - Načíta sa stránka s výsledkami s novou kartou pre novú klinickú analýzu pre vybratú skupinu:

    Povolenie kariet klinických premenných

    Používatelia môžu použiť ovládací panel na ľavej strane analýzy na zobrazenie požadovaných klinických premenných. Ak chcete povoliť alebo zakázať zobrazenie konkrétnych premenných, kliknite na prepínače zapnutia/vypnutia:

    Klinické oblasti sú rozdelené do týchto kategórií:

    • Demografické: Údaje na charakterizáciu pacienta pomocou segmentácie populácie (napr. charakterizácia podľa veku, pohlavia, rasy atď.).
    • Diagnózy: Údaje z vyšetrovania, analýzy a rozpoznávania prítomnosti a povahy choroby, stavu alebo poranenia z vyjadrených znakov a symptómov, tiež vedecké stanovenie akéhokoľvek druhu stručné výsledky takéhoto vyšetrovania.
    • Ošetrenia: Záznamy o podávaní a zámere terapeutických činidiel poskytnutých pacientovi zmeniť priebeh patologického procesu.
    • Expozície: Klinicky relevantné informácie o pacientovi, ktoré nie sú bezprostredne výsledkom genetických predispozícií.

    Keďže zoznam polí môže byť dlhý, používatelia môžu zbaliť a rozbaliť zoznam polí pre každú klinickú kategóriu na jednoduchšie prehliadanie alebo použiť vyhľadávacie pole:

    Skúmanie vizualizácií klinických kariet

    Používatelia môžu preskúmať rôzne vizualizácie pre každé klinické pole, ktoré povolili na zobrazenie. Každá karta podporuje tieto typy grafov:

    • Histogram
    • Zápletka prežitia
    • Krabicový graf a QQ graf (tieto grafy sú vizualizované vedľa seba)

    Ak chcete prepínať medzi typmi grafu, kliknite na rôzne ikony typu grafu v pravom hornom rohu každej karty.

    Histogram

    Typ grafu histogramu podporuje tieto funkcie:

    • Zobrazenie distribúcie prípadov (# a % prípadov) v kohorte pre kategórie údajov klinického poľa ako histogram
    • Pozrite si rozloženie prípadov v tabuľkovom formáte
    • Vyberte prípady pre konkrétne kategórie údajov na vytvorenie nových množín, pridanie k existujúcim množinám alebo odstránenie z existujúcich množín
    • Stiahnite si vizualizáciu histogramu vo formáte SVG alebo PNG
    • Stiahnite si nespracované údaje použité na generovanie histogramu vo formáte JSON

    Všimnite si, že graf histogramu sa vzťahuje a môže byť zobrazený pre kategorické aj spojité premenné.

    Zápletka prežitia

    Typ grafu prežitia podporuje tieto funkcie:

    • Zobrazenie distribúcie prípadov (# a % prípadov) v kohorte pre kategórie údajov klinického poľa ako tabuľku
    • Vyberte a nakreslite analýzu prežitia pre prípady špecifických kategórií údajov v tabuľke:
      • Štandardne sa zobrazujú 2 najvyššie kategórie (najvyšší počet prípadov).
      • Používatelia môžu manuálne vybrať a vykresliť až 5 kategórií naraz

      Všimnite si, že graf prežitia sa vzťahuje a môže byť zobrazený pre kategorické aj spojité premenné.

      Box Plot & QQ Plot

      Krabicový graf a graf QQ sú zobrazené vedľa seba v rovnakej vizualizácii. Táto vizualizácia podporuje tieto funkcie:

      • Zobrazte štandardné súhrnné štatistiky pre údaje klinického poľa v rámci kohorty ako vizualizáciu krabicového grafu a tabuľku údajov:
        • Minimum
        • Maximálne
        • Priemer
        • Medián
        • Štandardná odchýlka
        • Interkvartilový rozsah (IQR)
        • Hodnoty klinických údajov sú vynesené ako kvantily vzorky na zvislej osi
        • Na vodorovnej osi sú vynesené kvantily normálneho rozdelenia

        Všimnite si, že krabicový graf a QQ graf sa vzťahujú len na spojité premenné. Nedajú sa zobraziť pre kategorické premenné.

        Vytváranie vlastných košov

        Pre každú klinickú premennú, či už kategorickú alebo kontinuálnu, môžu používatelia vytvoriť vlastné zásobníky na zoskupenie údajov spôsobmi, ktoré považujú za vedecky zaujímavé alebo významné. Po uložení sa zásobníky použijú na tieto vizualizácie a tie sa potom znova vykreslia:

        Vlastné zásobníky je možné kedykoľvek obnoviť na predvolené hodnoty pre každú kartu. Všimnite si, že vlastné zásobníky sú uložené na analýzu.

        Kategorický binning

        Ak chcete vytvoriť vlastné zásobníky pre kategorickú premennú, kliknite Prispôsobenie košovpotom Upraviť zásobníky. Zobrazí sa konfiguračné okno, kde si používateľ môže vytvoriť svoje zásobníky:

        • Zoskupte existujúce individuálne hodnoty do jednej skupiny
        • Každej skupine dajte vlastný názov
        • Zrušte zoskupenie predtým zoskupených hodnôt
        • Úplne skryť hodnoty, aby sa nezobrazovali vo vizualizácii
        • Znova zobraziť predtým skryté hodnoty

        Continuous Binning

        Ak chcete vytvoriť vlastné zásobníky pre spojitú premennú, kliknite Prispôsobenie košovpotom Upraviť zásobníky. Zobrazí sa konfiguračné okno, kde si používateľ môže vytvoriť svoje zásobníky:

        Používateľ si môže vybrať jednu z týchto metód nepretržitého priraďovania:

        • (1) Vytvorte rovnako vzdialené zásobníky na základe nastaveného intervalu:
          • Používateľ si musí zvoliť interval (napr. ekvivalentné zásobníky 1 825 dní pre pole Age of Diagnosis)
          • Používateľ môže voliteľne definovať počiatočnú a koncovú hodnotu, medzi ktorými sa budú vytvárať ekvivalentné zásobníky
          • Používateľ manuálne zadá 1 alebo viac zásobníkov s vlastnými rozsahmi
          • User must enter a name for each range and the start and end values
          • The ranges can be of different interval lengths

          Before saving the bins, if there are errors in the configuration, the user will be notified to correct them and try saving again. Napríklad:

          Other Useful Functions

          Clinical Analysis also provides these additional useful functions:

          • Like other analysis types, all Clinical Analysis tabs are saved to the browser's local storage:
            • Each Analysis tab and its associated configurations (active cards, active plots, custom bins) is saved and is not deleted until local storage is cleared
            • The currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types are saved per analysis
            • Custom bins are saved per analysis
            • Applies all currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types to the data in the set being switched to
            • Re-renders all active visualizations to reflect the data in the set being switched to
            • User is prompted to name the new copy
            • All currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types are copied to the new analysis
            • A new vertical tab appears on the left for the new copy
            • All currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types are printed
            • 3 cards per page, with the fixed Overall Survival Plot displayed as the first card in the entire file


            Pozri si video: Excel - Kontingenčné tabuľky - Viacnásobné filtrovanie. Rýchly filter a časová os (November 2022).