Informácie

3: Bunkové starnutie – biológia

3: Bunkové starnutie – biológia


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

3: Bunkové starnutie

Multidimenzionálna systémová biologická analýza starnutia buniek v dôsledku starnutia a chorôb

Pozadie: Bunková starnutie, trvalý stav replikatívneho zastavenia v inak proliferujúcich bunkách, je charakteristickým znakom starnutia a spája sa s chorobami súvisiacimi so starnutím. Mnoho génov hrá úlohu v starnutí buniek, ale komplexné porozumenie jeho dráh stále chýba.

Výsledky: Vyvíjame CellAge (http://genomics.senescence.info/cells), manuálne spravovanú databázu 279 ľudských génov, ktoré riadia starnutie buniek, a vykonávame rôzne integračné analýzy. Gény indukujúce starnutie buniek majú tendenciu byť nadmerne exprimované s vekom v ľudských tkanivách a sú výrazne nadmerne zastúpené v génoch proti dlhovekosti a tumor-supresorových génoch, zatiaľ čo gény inhibujúce starnutie buniek sa prekrývajú s prodlhovekosťou a onkogénmi. Gény bunkovej senescencie sú navyše silne konzervované u cicavcov, ale nie u bezstavovcov. Vytvárame tiež bunkovú senescenčnú interakciu proteín-proteín a koexpresné siete. Klastre v sieťach sú obohatené o bunkový cyklus a imunologické procesy. Topologické parametre siete tiež odhaľujú nové potenciálne regulátory bunkovej starnutia. Pomocou siRNA sme pozorovali, že všetkých 26 testovaných kandidátov indukuje aspoň jeden marker starnutia s 13 génmi (C9orf40, CDC25A, CDCA4, CKAP2, GTF3C4, HAUS4, IMMT, MCM7, MTHFD2, MYBL2, NEK2, NIPA2) a decreasing cell číslo, aktiváciu p16/p21 a prechádzajúce morfologickými zmenami, ktoré pripomínajú starnutie buniek.

Závery: Celkovo naša práca poskytuje výskumným pracovníkom referenčný zdroj na štúdium starnutia buniek a naše analýzy systémovej biológie odhaľujú nové poznatky a regulátory génov bunkovej staroby.

Kľúčové slová: Biogerontológia Genetika rakoviny Transkriptóm dlhovekosti.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne konkurenčné záujmy.

Figúrky

Diferenciálne vyjadrenie a CellAge…

Diferenciálne vyjadrenie a Bunkové induktory a inhibítory CS a b rozdielne…

Experimentálne overenie 26 starnutia…

Experimentálna validácia 26 kandidátov starnutia. a–e Reprezentatívne obrázky fibroblastov po transfekcii…


Referencie

Martin, N., Beach, D. & Gil, J. Starnutie ako vývojový úpadok: poznatky z p16 INK4a. Trends Mol. Med. 20, 667–674 (2014).

Henderson, S. T. & amp Johnson, T. E. daf-16 integruje vývojové a environmentálne vstupy na sprostredkovanie starnutia hlístov. Caenorhabditis elegans. Curr. Biol. 11, 1975–1980 (2001).

Blagosklonny, M. V. Starnutie nie je naprogramované. Bunkový cyklus 12, 3736–3742 (2013).

Behrens, A., van Deursen, J. M., Rudolph, K. L. & amp Schumacher, B. Vplyv poškodenia genómu a starnutia na funkciu kmeňových buniek. Nat. Cell Biol. 16, 201–207 (2014).

Mohrin, M. a kol. Kľud hematopoetických kmeňových buniek podporuje opravu DNA náchylnú na chyby a mutagenézu. Cell Stem Cell 7, 174–185 (2010).

Sotiropoulou, P. A. a kol. Bcl-2 a akcelerovaná oprava DNA sprostredkováva odolnosť kmeňových buniek vydutých vlasových folikulov voči bunkovej smrti vyvolanej poškodením DNA. Nat. Cell Biol. 12, 572–582 (2010).

Goloubinoff, P., Sassi, A. S., Fauvet, B., Barducci, A. & amp De Los Rios, P. Chaperones prevádzajú energiu z ATP na nerovnovážnu stabilizáciu natívnych bielkovín. Nat. Chem. Biol. https://doi.org/10.1038/s41589-018-0013-8 (2018).

Peth, A., Nathan, J. A. & amp. Goldberg, A. L. Náklady na ATP a čas potrebný na degradáciu ubikvitinovaných proteínov 26 S proteazómom. J. Biol. Chem. 288, 29215–29222 (2013).

Ho, T. T. a kol. Autofágia udržuje metabolizmus a funkciu mladých a starých kmeňových buniek. Príroda 543, 205–210 (2017). Táto štúdia uvádza, že subpopulácie HSC vykazujú defekty autofágie počas starnutia, ktoré sú spojené s poruchami funkcie kmeňových buniek.

Franceschi, C. a kol. Chronický zápal (zápal) a jeho potenciálny prínos pre choroby súvisiace s vekom. J. Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci. 69 (Dodatok 1), S4 – S9 (2014).

Thevaranjan, N. a kol. S vekom spojená mikrobiálna dysbióza podporuje priechodnosť čriev, systémový zápal a dysfunkciu makrofágov. Bunkový hostiteľský mikrób 21, 455–466.e4 (2017).

Baylin, S. B. Epigenóm rakoviny: jeho pôvod, príspevok k tumorigenéze a translačné implikácie. Proc. Am. Thorac Soc. 9, 64–65 (2012).

Simsek, T. a kol. Metabolický profil hematopoetických kmeňových buniek odráža ich umiestnenie v hypoxickom výklenku. Cell Stem Cell 7, 380–390 (2010).

Takubo, K. a kol. Regulácia glykolýzy pomocou Pdk funguje ako metabolický kontrolný bod pre pokoj bunkového cyklu v hematopoetických kmeňových bunkách. Cell Stem Cell 12, 49–61 (2013).

Rodríguez-Colman, M. J. a kol. Súhra metabolických identít v črevnej krypte podporuje funkciu kmeňových buniek. Príroda 543, 424–427 (2017).

Park, C. B. & amp Larsson, N. G. Mitochondriálne mutácie DNA v chorobe a starnutí. J. Cell Biol. 193, 809–818 (2011).

Garcia-Prat, L. a kol. Autofágia udržuje stopku tým, že zabraňuje starnutiu. Príroda 529, 37–42 (2016).

Ito, K. a kol. Reaktívne druhy kyslíka pôsobia prostredníctvom p38 MAPK, aby obmedzili životnosť hematopoetických kmeňových buniek. Nat. Med. 12, 446–451 (2006).

Owusu-Ansah, E. & amp Banerjee, U. Reactive species oxygen prime Drosophila hematopoetické progenitory na diferenciáciu. Príroda 461, 537–541 (2009).

Mantel, C. R. a kol. Zlepšenie účinnosti transplantácie krvotvorných kmeňových buniek zmiernením kyslíkového šoku. Bunka 161, 1553–1565 (2015).

Guo, L., Karpac, J., Tran, S. L. & amp Jasper, H. PGRP-SC2 podporuje črevnú imunitnú homeostázu, aby sa obmedzila komenzálna dysbióza a predĺžila životnosť. Bunka 156, 109–122 (2014).

Biteau, B. a kol. Predĺženie životnosti zachovaním proliferatívnej homeostázy v Drosophila. PLoS Genet. 6, e1001159 (2010).

Biteau, B., Hochmuth, C. E. & amp Jasper, H. Aktivita JNK v somatických kmeňových bunkách spôsobuje stratu homeostázy tkaniva v dôsledku starnutia Drosophila črevo. Cell Stem Cell 3, 442–455 (2008).

Zhang, H. a kol. Doplnenie NAD+ zlepšuje funkciu mitochondriálnych a kmeňových buniek a predlžuje životnosť myší. Veda 352, 1436–1443 (2016). Táto štúdia ukazuje, že liečba NAD + prekurzor nikotínamid ribozid zlepšuje funkciu kmeňových buniek a zabraňuje ich starnutiu pri starnutí zlepšením kvality mitochondrií.

Ryall, J. G. a kol. NAD + -dependentná deacetyláza SIRT1 prekladá metabolický prechod na regulačnú epigenetiku v kmeňových bunkách kostrových svalov. Cell Stem Cell 16, 171–183 (2015).

Cuervo, A. M. Autofágia a starnutie: udržanie fungujúcej starej metly. Trends Genet. 24, 604–612 (2008).

Geiger, H., de Haan, G. & amp Florian, M. C. Starnúci kompartment hematopoetických kmeňových buniek. Nat. Rev. Immunol. 13, 376–389 (2013).

Shpilka, T. & amp Haynes, C. M. Mitochondriálna UPR: mechanizmy, fyziologické funkcie a implikácie v starnutí. Nat. Rev. Mol. Bunka. Biol. 19, 109–120 (2017).

Douglas, P. M. & amp Dillin, A. Proteínová homeostáza a starnutie v neurodegenerácii. J. Cell Biol. 190, 719–729 (2010).

Lapierre, L. R., Kumsta, C., Sandri, M., Ballabio, A. & amp Hansen, M. Transkripčná a epigenetická regulácia autofágie v starnutí. Autofágia 11, 867–880 (2015).

Merkwirth, C. a kol. Dve konzervované históndemetylázy regulujú dlhovekosť vyvolanú mitochondriálnym stresom. Bunka 165, 1209–1223 (2016).

Mohrin, M. a kol. Mitochondriálny metabolický kontrolný bod sprostredkovaný UPR reguluje starnutie hematopoetických kmeňových buniek. Veda 347, 1374–1377 (2015).

Solanas, G. a kol. Staršie kmeňové bunky preprogramujú svoje denné rytmické funkcie, aby sa prispôsobili stresu. Bunka 170, 678–692.e20 (2017).

Cellerino, A. & amp Ori, A. Čo sme sa dozvedeli o starnutí zo štúdií omics? Semin. Cell Dev. Biol. 70, 177–189 (2017).

Buchwalter, A. & amp Hetzer, M. W. Nukleárna expanzia a zvýšená translácia proteínov pri predčasnom starnutí. Nat. Komun. 8, 328 (2017).

Zhang, W. a kol. Model kmeňových buniek Wernerovho syndrómu odhaľuje zmeny heterochromatínu ako hnaciu silu ľudského starnutia. Veda 348, 1160–1163 (2015).

Signer, R.A.J., Magee, J.A., Salic, A. & Morrison, S.J. Hematopoetické kmeňové bunky vyžadujú vysoko regulovanú rýchlosť syntézy proteínov. Príroda 509, 49–54 (2014).

Wang, L., Ryoo, H. D., Qi, Y. & amp Jasper, H. PERK limity Drosophila životnosť podporou proliferácie črevných kmeňových buniek v reakcii na stres ER. PLoS Genet. 11, e1005220 (2015).

Bradley, E., Bieberich, E., Mivechi, N. F., Tangpisuthipongsa, D. & amp Wang, G. Regulácia pluripotencie embryonálnych kmeňových buniek proteínom tepelného šoku 90. Kmeňové bunky 30, 1624–1633 (2012).

Noormohammadi, A. a kol. Somatické zvýšenie CCT8 napodobňuje proteostázu ľudských pluripotentných kmeňových buniek a predlžuje sa C. elegans dĺžka života. Nat. Komun. 7, 13649 (2016).

Vilchez, D. a kol. Zvýšená aktivita proteazómu v ľudských embryonálnych kmeňových bunkách je regulovaná PSMD11. Príroda 489, 304–308 (2012).

van Galen, P. a kol. Rozvinutá proteínová reakcia riadi integritu hematopoetického fondu kmeňových buniek počas stresu. Príroda 510, 268–272 (2014).

Bufalino, M. R., DeVeale, B. & van der Kooy, D. Asymetrická segregácia poškodených proteínov je závislá od typu kmeňových buniek. J. Cell Biol. 201, 523–530 (2013).

Katajisto, P. a kol. Kmeňové bunky. Asymmetrické rozdelenie starých mitochondrií medzi dcérske bunky je potrebné pre kmeň. Veda 348, 340–343 (2015).

Moore, D. L., Pilz, G. A., Arauzo-Bravo, M. J., Barral, Y. & Jessberger, S. Mechanizmus pre segregáciu veku v cicavčích nervových kmeňových bunkách. Veda 349, 1334–1338 (2015).

Erjavec, N., Larsson, L., Grantham, J. & Nystrom, T. Zrýchlené starnutie a zlyhanie segregácie poškodených proteínov v mutantoch Sir2 možno potlačiť nadmernou produkciou proteínového agregačného-remodelačného faktora Hsp104p. Genes Dev. 21, 2410–2421 (2007).

Bernet, J. D. a kol. Signalizácia p38 MAPK je základom bunkovo ​​autonómnej straty samoobnovy kmeňových buniek v kostrovom svale starých myší. Nat. Med. 20, 265–271 (2014).

Zou, C. & Mallampalli, R. K. Regulácia enzýmov modifikujúcich histón systémom ubikvitín-proteazóm. Biochim. Biophys. Acta 1843, 694–702 (2014).

Gambetta, M. C. & amp Müller, J. O-GlcNAcylácia zabraňuje agregácii polyhomeotických represorov polycombovej skupiny. Dev. Bunka 31, 629–639 (2014).

Hammond, C. M., Strømme, C. B., Huang, H., Patel, D. J. & amp Groth, A. Histónové chaperónové siete tvarujúce funkciu chromatínu. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 18, 141–158 (2017).

Das, C. & amp Tyler, J. K. Histónová výmena a modifikácie histónu počas transkripcie a starnutia. Biochim. Biophys. Acta 1819, 332–342 (2013).

Feser, J. a kol. Zvýšená expresia histónu podporuje predĺženie životnosti. Mol. Bunka 39, 724–735 (2010).

Sperka, T., Wang, J. & amp Rudolph, K. L. Kontrolné body poškodenia DNA v kmeňových bunkách, starnutie a rakovina. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 13, 579–590 (2012).

Burkhalter, M. D., Rudolph, K. L. & amp Sperka, T. Nestabilita genómu starnúcich kmeňových buniek-indukčné a obranné mechanizmy. Ageing Res. Rev. 23, 29–36 (2015).

Beerman, I., Seita, J., Inlay, M. A., Weissman, I. L. & amp Rossi, D. J. Klidové hematopoetické kmeňové bunky akumulujú poškodenie DNA počas starnutia, ktoré sa opravuje pri vstupe do bunkového cyklu. Cell Stem Cell 15, 37–50 (2014).

Flach, J. a kol. Replikačný stres je silným motorom funkčného poklesu starnúcich krvotvorných kmeňových buniek. Príroda 512, 198–202 (2014). Táto štúdia ukazuje, že poškodenie DNA sa u starnúcich HSC zvyšuje v dôsledku zvýšeného replikačného stresu v dôsledku nerovnováhy v expresii zložiek komplexu replikácie DNA.

Walter, D. a kol. Uniknutie z vegetačného pokoja vyvoláva oslabenie poškodených DNA v krvotvorných kmeňových bunkách. Príroda 520, 549–552 (2015). Táto štúdia ukazuje, že vstup do bunkového cyklu z vegetačného pokoja je fázou zraniteľnosti HSC, ktorá vedie k akumulácii poškodenia DNA a vyčerpaniu kmeňových buniek.

Rossi, D. J. a kol. Nedostatky v oprave poškodenia DNA obmedzujú funkciu hematopoetických kmeňových buniek s vekom. Príroda 447, 725–729 (2007).

Nijnik, A. a kol. Oprava DNA je limitujúca pre hematopoetické kmeňové bunky počas starnutia. Príroda 447, 686–690 (2007).

Gorbunova, V. & amp. Seluanov, A. Oprava prerušenia dvojvlákna DNA, starnutie a pripojenie chromatínu. Mutat. Res. Mol. Mech. Mutag. 788, 2–6 (2016).

Kauppinen, T. M., Gan, L. & amp Swanson, R. A. Deplécia NAD (+) indukovaná poly (ADP-ribóza) polymerázou 1 podporuje N transkripčnú aktivitu jadrového faktora-kB tým, že bráni de-acetylácii p65. Biochim. Biophys. Acta 1833, 1985–1991 (2013).

Missios, P. a kol. Substitúcia glukózy predlžuje udržanie energetickej homeostázy a životnosť telomérových dysfunkčných myší. Nat. Komun. 5, 4924 (2014).

O’Sullivan, R. J., Kubicek, S., Schreiber, S. L. & amp Karlseder, J. Znížená biosyntéza histónov a zmeny chromatínu vyplývajúce zo signálu poškodenia v teloméroch. Nat. Struct. Mol. Biol. 17, 1218–1225 (2010).

Liu, L. a kol. Modifikácie chromatínu ako determinanty pokoja svalových kmeňových buniek a chronologického starnutia. Rep. Bunky 4, 189–204 (2013).

Conboy, I. M. a kol. Omladenie starých progenitorových buniek expozíciou mladému systémovému prostrediu. Príroda 433, 760–764 (2005).

Villeda, S. A. a kol. Systémové prostredie starnutia negatívne reguluje neurogenézu a kognitívne funkcie. Príroda 477, 90–94 (2011).

Carlson, M. E., Hsu, M. & amp Conboy, I. M. Nerovnováha medzi pSmad3 a Notch indukuje inhibítory CDK v starých svalových kmeňových bunkách. Príroda 454, 528–532 (2008).

Sinha, M. a kol. Obnovenie systémových hladín GDF11 zvráti dysfunkciu súvisiacu s vekom v kostrovom svale myši. Veda 344, 649–652 (2014).

Elabd, C. a kol. Oxytocín je vekovo špecifický cirkulujúci hormón, ktorý je potrebný na udržanie a regeneráciu svalov. Nat. Komun. 5, 4082 (2014).

Egerman, M. A. a kol. GDF11 sa zvyšuje s vekom a inhibuje regeneráciu kostrového svalstva. Cell Metab. 22, 164–174 (2015).

Castellano, J. M. a kol. Ľudské plazmatické proteíny z pupočníka revitalizujú funkciu hippocampu u starších myší. Príroda 544, 488–492 (2017).

Gancz, D. & Gilboa, L. Hormonálna kontrola systémov kmeňových buniek. Annu. Cell Rev. Biol. 29, 137–162 (2013).

Nakada, D. a kol. Estrogén zvyšuje samoobnovu hematopoetických kmeňových buniek u žien a počas tehotenstva. Príroda 505, 555–558 (2014).

Kim, J.-H. a kol. Pohlavné hormóny vytvárajú rezervný fond dospelých kmeňových buniek svalov. Nat. Cell Biol. 18, 930–940 (2016).

Bolstad, B. M., Irizarry, R. A., Astrand, M. & Speed, T. Porovnanie normalizačných metód pre údaje o poli oligonukleotidov s vysokou hustotou na základe rozptylu a skreslenia. Bioinformatika 19, 185–193 (2003).

Ergen, A. V., Boles, N. C. & amp Goodell, M. A. Rantes/Ccl5 ovplyvňuje podtypy hematopoetických kmeňových buniek a spôsobuje skreslenie myeloidov. Krv 119, 2500–2509 (2012).

Mossadegh-Keller, N. a kol. M-CSF inštruuje osud myeloidnej línie v jednotlivých hematopoetických kmeňových bunkách. Príroda 497, 239–243 (2013).

Palacios, D. a kol. Signalizácia TNF/p38a/Polycomb do lokusu Pax7 v satelitných bunkách spája zápal s epigenetickou kontrolou regenerácie svalov. Cell Stem Cell 7, 455–469 (2010).

Weir, H. J. a kol. Diétne obmedzenie a AMPK predlžujú životnosť prostredníctvom mitochondriálnej siete a prestavby peroxizómov. Cell Metab. 26, 884–896.e5 (2017).

Smith, P. a kol. Regulácia dĺžky života črevnou mikroflórou v krátkotrvajúcich afrických tyrkysových killifish. eLife 6, e27014 (2017).

Hahn, O. a kol. Diétne obmedzenie chráni pred metyláciou DNA spojenou s vekom a vyvoláva epigenetické preprogramovanie metabolizmu lipidov. Genome Biol. 18, 1194 (2017).

Mendelson, A. & Frenette, P. S. Údržba výklenku hematopoetických kmeňových buniek počas homeostázy a regenerácie. Nat. Med. 20, 833–846 (2014).

Tumbar, T. a kol. Definovanie výklenku epiteliálnych kmeňových buniek v koži. Veda 303, 359–363 (2004).

Morrison, S. J. & amp. Scadden, D. T. Výklenok kostnej drene pre krvotvorné kmeňové bunky. Príroda 505, 327–334 (2014).

Blau, H. M., Cosgrove, B. D. & amp Ho, A. T. V. Centrálna úloha svalových kmeňových buniek pri regeneračnom zlyhaní so starnutím. Nat. Med. 21, 854–862 (2015).

Barker, N. Dospelé črevné kmeňové bunky: kritické faktory homeostázy a regenerácie epitelu. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15, 19–33 (2013).

Kaiko, G. E. a kol. Krypta hrubého čreva chráni kmeňové bunky pred metabolitmi získanými z mikrobioty. Bunka 165, 1708–1720 (2016).

Chakkalakal, J. V., Jones, K. M., Basson, M. A. & amp Brack, A. S. Starý výklenok narúša pokoj svalových kmeňových buniek. Príroda 490, 355–360 (2012).

Nalapareddy, K. a kol. Kanonická signalizácia Wnt zlepšuje starnutie črevných kmeňových buniek. Rep. Bunky 18, 2608–2621 (2017).

Lindemans, C. A. a kol. Interleukín-22 podporuje regeneráciu epitelu sprostredkovanú črevnými kmeňovými bunkami. Príroda 528, 560–564 (2015).

Campisi, J. Starnutie, Bunková staroba a rakovina. Annu. Fyziol. 75, 685–705 (2013).

Herbig, U., Ferreira, M., Condel, L., Carey, D. & amp Sedivy, J. M. Bunková senescencia u starnúcich primátov. Veda 311, 1257 (2006).

Song, Z., Zhang, J., Ju, Z. & Rudolph, K. L. Telomérne dysfunkčné prostredie vyvoláva stratu pokoja a inherentné poruchy funkcie hematopoetických kmeňových buniek. Starnúca bunka 11, 449–455 (2012).

Guidi, N. a kol. Osteopontín oslabuje fenotypy hematopoetických kmeňových buniek súvisiace so starnutím. EMBO J. 36, 840–853 (2017).

Lukjanenko, L. a kol. Strata fibronektínu z niky staršej kmeňovej bunky ovplyvňuje regeneračnú kapacitu kostrového svalstva u myší. Nat. Med. 22, 897 (2016).

Rozo, M., Li, L. & amp Fan, C.-M. Zacielenie na signalizáciu P1-integrínu zvyšuje regeneráciu vo veku a dystrofickom svale u myší. Nat. Med. 22, 889–896 (2016).

Boyle, M. a kol. Pokles faktorov samoobnovy prispieva k starnutiu niky kmeňových buniek v Drosophila semenníky. Cell Stem Cell 1, 470–478 (2007).

van Niel, G., D’Angelo, G. & amp Raposo, G. Osvetlenie bunkovej biológie extracelulárnych vezikúl. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 19, 213–228 (2018).

Fry, C. S., Kirby, T. J., Kosmac, K., McCarthy, J. J. & amp Peterson, C. A. Myogénne progenitorové bunky riadia produkciu extracelulárnej matrice fibroblastmi počas hypertrofie kostrového svalstva. Cell Stem Cell 20, 56–69 (2017).

Fusco, S. a kol. Obvod CREB-Sirt1-Hes1 sprostredkuje reakciu nervových kmeňových buniek na dostupnosť glukózy. Rep. Bunky 14, 1195–1205 (2016).

Gjorevski, N. a kol. Dizajnové matrice pre kultúru črevných kmeňových buniek a organoidov. Príroda 539, 560–564 (2016).

Stearns-Reider, K. M. a kol. Starnutie extracelulárnej matrice kostrového svalstva poháňa fibrogénnu konverziu kmeňových buniek. Starnúca bunka 16, 518–528 (2017).

Crowder, S. W., Leonardo, V., Whittaker, T., Papathanasiou, P. & Stevens, M. M. Materiálne podnety ako silné regulátory epigenetiky a funkcie kmeňových buniek. Cell Stem Cell 18, 39–52 (2016).

Buczacki, S.J.A. a kol. Bunky zadržiavajúce črevnú značku sú sekrečné prekurzory exprimujúce Lgr5. Príroda 495, 65–69 (2013).

Rosenberger, G. a kol. Štatistická kontrola chybovosti peptidov a proteínov v rozsiahlych cielených akvizičných analýzach cielených na údaje. Nat. Metódy 14, 921–927 (2017).

Jadhav, U. a kol. Dynamická reorganizácia podpisov dostupnosti chromatínu počas dediferenciácie sekrečných prekurzorov na Lgr5+ črevné kmeňové bunky. Cell Stem Cell 21, 65–77.e5 (2017).

Basak, O. a kol. Indukovaný pokoj Lgr5+ kmeňových buniek v črevných organoidoch umožňuje diferenciáciu enteroendokrinných buniek produkujúcich hormóny. Cell Stem Cell 20, 177–190.e4 (2017).

Yan, K. S. a kol. Nekompatibilita Wnt a R-spondínových ligandov počas samoobnovy Lgr5+ črevných kmeňových buniek. Príroda 545, 238–242 (2017).

Fontana, L. & amp Partridge, L. Podpora zdravia a dlhovekosti prostredníctvom stravy: od modelových organizmov k ľuďom. Bunka 161, 106–118 (2015).

Tang, D. a kol. Diétne obmedzenie zlepšuje repopuláciu, ale zhoršuje schopnosť lymfatickej diferenciácie hematopoetických kmeňových buniek v ranom starnutí. J. Exp. Med. 213, 535–553 (2016).

Yilmaz, Ö. H. a kol. mTORC1 vo výklenku Panethových buniek spája funkciu črevných kmeňových buniek s príjmom kalórií. Príroda 486, 490–495 (2012).

Mair, W., McLeod, C. J., Wang, L. & amp Jones, D. L. Diétne obmedzenie zvyšuje údržbu zárodočných kmeňových buniek. Starnúca bunka 9, 916–918 (2010).

Cerletti, M., Jang, Y. C., Finley, L. W. S., Haigis, M. C. & amp Wagers, A. J. Krátkodobé obmedzenie kalórií zvyšuje funkciu kmeňových buniek kostrového svalstva. Cell Stem Cell 10, 515–519 (2012).

Brandhorst, S. a kol. Periodická diéta, ktorá napodobňuje pôst, podporuje regeneráciu viacerých systémov, zvýšený kognitívny výkon a zdravie. Cell Metab. 22, 86–99 (2015).

Cheng, C.-W. a kol. Diéta napodobňujúca pôst podporuje regeneráciu β-buniek riadenú Ngn3 na zvrátenie cukrovky. Bunka 168, 775–788.e12 (2017).

Regan, J. C. a kol. Pohlavný rozdiel v patológii starnúceho čreva sprostredkuje väčšiu odozvu dĺžky života žien na diétne obmedzenia. eLife 5, e10956 (2016).

Goldberg, E. L. a kol. Kalorické obmedzenie predlžujúce životnosť alebo inhibícia mTOR zhoršujú adaptívnu imunitu starých myší odlišnými mechanizmami. Starnúca bunka 14, 130–138 (2015).

Lazare, S. a kol. Celoživotná diétna intervencia neovplyvňuje funkciu hematopoetických kmeňových buniek. Exp. Hematol. 53, 26–30 (2017).

Igarashi, M. & amp Guarente, L. mTORC1 a SIRT1 spolupracujú na podpore expanzie črevných dospelých kmeňových buniek počas obmedzenia kalórií. Bunka 166, 436–450 (2016).

Zhang, C. a kol. Štrukturálna modulácia črevnej mikroflóry u doživotne obmedzených kalórií myší. Nat. Komun. 4, 2163 (2013).

Petkovich, D. A. a kol. Použitie profilovania metylácie DNA na vyhodnotenie zásahov biologického veku a dlhovekosti. Cell Metab. 25, 954–960.e6 (2017).

Öst, A. a kol. Diéta otca definuje chromatínový stav potomstva a medzigeneračnú obezitu. Bunka 159, 1352–1364 (2014).

Cabezas-Wallscheid, N. a kol. Signalizácia vitamínu A-kyseliny retinovej reguluje dormanciu hematopoetických kmeňových buniek. Bunka 169, 807–823.e19 (2017).

Cimmino, L. a kol. Obnova funkcie TET2 blokuje aberantnú samoobnovu a progresiu leukémie. Bunka 170, 1079–1095.e20 (2017).

Agathocleous, M. a kol. Askorbát reguluje funkciu hematopoetických kmeňových buniek a leukemogenézu. Príroda 549, 476 (2017).

D’Aniello, C., Cermola, F., Patriarca, E. J. & amp Minchiotti, G. Vitamín C v biológii kmeňových buniek: vplyv na homeostázu a epigenetiku extracelulárnej matrice. Kmeňové bunky Int. 2017, 8936156 (2017).

Booth, L. N. & amp. Brunet, A. Starnúci epigenóm. Mol. Bunka 62, 728–744 (2016).

Horvath, S. a kol. Účinky starnutia na moduly metylácie DNA v ľudskom mozgu a krvnom tkanive. Genome Biol. 13, R97 (2012).

Horvath, S. Vek metylácie DNA ľudských tkanív a bunkových typov. Genome Biol. 14, R115 (2013).

Stubbs, T. M. a kol. Mnohonásobný prediktor veku metylácie DNA metylácie u myší. Genome Biol. 18, 68 (2017).

Weidner, C. a kol. Starnutie krvi je možné sledovať zmenami metylácie DNA iba na troch miestach CpG. Genome Biol. 15, R24 (2014).

Yuan, T. a kol. Integratívna viacstupňová analýza dynamickej metylačnej krajiny DNA v starnutí. PLoS Genet. 11, e1004996 (2015).

Beerman, I. a kol. Zmeny DNA metylačnej krajiny závislé od proliferácie sú základom starnutia hematopoetických kmeňových buniek. Cell Stem Cell 12, 413–425 (2013).

Arai, K. a kol. Celková syntéza 6-deoxypladienolidu D a vyhodnotenie inhibičnej aktivity zostrihu v mutantnej bunkovej línii rakovinotvorných buniek SF3B1. Org. Lett. 16, 5560–5563 (2014).

Fernández, A. F. a kol. H3K4me1 označuje oblasti DNA hypometylované počas starnutia v ľudských kmeňových a diferencovaných bunkách. Genome Res. 25, 27–40 (2014).

Cole, J. J. a kol. Rôzne zásahy, ktoré predlžujú životnosť myší, potláčajú zdieľané epigenetické zmeny súvisiace s vekom v kritických génových regulačných oblastiach. Genome Biol. 18, E503 (2017).

Maegawa, S. a kol. Kalorické obmedzenie spomaľuje unášanie metylácie súvisiace s vekom. Nat. Komun. 8, 539 (2017).

Schwörer, S. a kol. Epigenetické stresové reakcie indukujú starnutie svalových kmeňových buniek vývojovými signálmi Hoxa9. Príroda 540, 428–432 (2016). Táto štúdia ukazuje, že epigenetická zmena v reakcii na aktiváciu obmedzuje samoobnovu a funkciu starých svalových kmeňových buniek aktiváciou vývojových signálov.

Sun, D. a kol. Epigenomické profilovanie mladých a starších HSC odhaľuje zosúladené zmeny počas starnutia, ktoré posilňujú sebaobnovu. Cell Stem Cell 14, 673–688 (2014).

Beerman, I. & Rossi, D. J. Epigenetická kontrola potenciálu kmeňových buniek počas homeostázy, starnutia a choroby. Cell Stem Cell 16, 613–625 (2015).

Kazakevych, J., Sayols, S., Messner, B., Krienke, C. & amp Soshnikova, N. Dynamické zmeny v stavoch chromatínu počas špecifikácie a diferenciácie kmeňových kmeňových buniek dospelých. Nucleic Acids Res. 45, 5770–5784 (2017).

Kim, K.-M. & Shibata, D. Metylácia odhaľuje výklenok: postupnosť kmeňových buniek v kryptách ľudského hrubého čreva. Onkogén 21, 5441–5449 (2002).

Ro, S. a Rannala, B. Metylačné vzory a matematické modely odhaľujú dynamiku obratu kmeňových buniek v ľudskom hrubom čreve. Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 10519–10521 (2001).

Kaaij, L. T. J. a kol. Dynamika metylácie DNA počas diferenciácie črevných kmeňových buniek odhaľuje zosilňovače poháňajúce génovú expresiu v klkoch. Genome Biol. 14, R50 (2013).

Sheaffer, K. L. a kol. Metylácia DNA je potrebná na kontrolu diferenciácie kmeňových buniek v tenkom čreve. Genes Dev. 28, 652–664 (2014).

Ciccocioppo, R. a kol. Apoptóza a proliferácia enterocytov tenkého čreva sú u starších ľudí zvýšené. Gerontológia 48, 204–208 (2002).

Corazza, G. R. a kol. Expresia jadrového antigénu proliferujúcich buniek je v epiteli tenkého čreva u starších osôb zvýšená. Mech. Starnutie Dev. 104, 1–9 (1998).

Kim, J. Y., Siegmund, K. D., Tavaré, S. & Shibata, D. Metylácia ľudského tenkého čreva súvisiaca s vekom: dôkaz výklenkov kmeňových buniek. BMC Med. 3, 10 (2005).

Camp, J. G. a kol. Microbiota moduluje transkripciu v črevnom epiteli bez remodelovania dostupnej chromatínovej krajiny. Genome Res. 24, 1504–1516 (2014).

Hahn, M. A. a kol. Metylácia cieľových génov polycombu pri rakovine čreva je sprostredkovaná zápalom. Cancer Res. 68, 10280–10289 (2008).

Mugatroyd, C., Wu, Y., Bockmühl, Y. & Spengler, D. Janusova tvár metylácie DNA pri starnutí. Starnutie 2, 107–110 (2010).

Takahashi, K. a kol. Epigenetická kontrola hostiteľského génu komenzálnymi baktériami v epiteliálnych bunkách hrubého čreva. J. Biol. Chem. 286, 35755–35762 (2011).

Kirschner, K. a kol. Proliferácia poháňa funkčný pokles súvisiaci so starnutím v subpopulácii kompartmentu hematopoetických kmeňových buniek. Rep. Bunky 19, 1503–1511 (2017).

Enge, M. a kol. Jednobunková analýza ľudského pankreasu odhaľuje transkripčné podpisy vzorcov starnutia a somatických mutácií. Bunka 171, 321–330.e14 (2017).

Cheung, P. a kol. Jednobunkové profilovanie modifikácie chromatínu odhaľuje zvýšené epigenetické variácie so starnutím. Bunka https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.079 (2018).

Alcolea, M. P. a kol. Nerovnováha diferenciácie v jednotlivých progenitorových bunkách pažeráka spôsobuje klonálnu imortalizáciu a zmenu poľa. Nat. Cell Biol. 16, 615–622 (2014).

Genovese, G. a kol. Klonálna hematopoéza a riziko rakoviny krvi odvodené zo sekvencie DNA krvi. N. Engl. J. Med. 371, 2477–2487 (2014).

Goriely, A. & Wilkie, A. O. M. Mutácie otcovského veku a sebecký spermatogoniálny výber: príčiny a dôsledky pre ľudské choroby. Am. J. Hum. Genet. 90, 175–200 (2012).

Greaves, L. C. a kol. V ľudských kmeňových bunkách hrubého čreva sú zavedené mitochondriálne mutácie DNA a mutované klony sa rozširujú štiepením krypty. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 714–719 (2006).

Hsieh, J. C. F., Van Den Berg, D., Kang, H., Hsieh, C.-L. & amp Lieber, M. R. Veľké delécie chromozómov, duplikácie a udalosti génovej konverzie sa vekom hromadia v normálnych ľudských kryptách hrubého čreva. Starnúca bunka 12, 269–279 (2013).

Jaiswal, S. a kol. Klonálna hematopoéza súvisiaca s vekom spojená s nepriaznivými výsledkami. N. Engl. J. Med. 371, 2488–2498 (2014).

McKerrell, T. a kol. Somatické mutácie spojené s leukémiou vedú k odlišným vzorcom klonálnej hemopoézy súvisiacej s vekom. Rep. Bunky 10, 1239–1245 (2015).

Okuchi, Y. a kol. Identifikácia podpisov génovej expresie spojených so starnutím, ktoré predchádzajú črevnej tumorigenéze. PLoS ONE 11e0162300 (2016).

Shlush, L. I. a kol. Identifikácia preleukemických hematopoetických kmeňových buniek pri akútnej leukémii. Príroda 506, 328–333 (2014).

Busque, L. a kol. Opakujúce sa somatické mutácie TET2 u normálnych starších jedincov s klonálnou hematopoézou. Nat. Genet. 44, 1179–1181 (2012).

Lu, R. a kol. Epigenetické poruchy pomocou Arg882-mutovaného DNMT3A zosilňujú program expresie génov aberantnej kmeňovej bunky a rozvoj akútnej leukémie. Rakovinová bunka 30, 92–107 (2016).

Scourzic, L. a kol. Mutant DNMT3A (R882H) a inaktivácia Tet2 spolupracujú pri deregulácii kontroly metylácie DNA, aby sa u myší indukovali lymfoidné malignity. leukémia 30, 1388–1398 (2016).

Tefferi, A. a kol. Mutácie TET2 a ich klinické korelácie pri polycytémii vera, esenciálnej trombocytémii a myelofibróze. leukémia 23, 905–911 (2009).

Yang, L. a kol. Strata DNMT3A vedie k hypometylácii zosilňovača pri leukémiách spojených s FLT3-ITD. Cancer Cell 29, 922–934 (2016).

Challen, G. A. a kol. Dnmt3a je nevyhnutný pre diferenciáciu hematopoetických kmeňových buniek. Nat. Genet. 44, 23–31 (2011).

Ko, M. a kol. Ten-Eleven-Translocation 2 (TET2) negatívne reguluje homeostázu a diferenciáciu hematopoetických kmeňových buniek u myší. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 14566–14571 (2011).

Zhang, X. a kol. DNMT3A a TET2 súťažia a spolupracujú pri represii transkripčných faktorov špecifických pre líniu v hematopoetických kmeňových bunkách. Nat. Genet. 48, 1014–1023 (2016).

Fuster, J. J. a kol. Klonálna hematopoéza spojená s nedostatkom Tet2 urýchľuje vývoj aterosklerózy u myší. Veda 355, 842–847 (2017).

Jaiswal, S. a kol. Klonálna hematopoéza a riziko aterosklerotických kardiovaskulárnych chorôb. N. Engl. J. Med. 377, 111–121 (2017). Odkazy 172 a 173 uvádzajú, že klonálna dominancia HSC s mutáciami v epigenómových regulátoroch prispieva k rozvoju chorôb spojených so starnutím.

Bahar, R. a kol. Zvýšená variácia génovej expresie medzi bunkami v starnúcom myšom srdci. Príroda 441, 1011–1014 (2006).

Martincorena, I. a kol. Vysoká záťaž a všadeprítomný pozitívny výber somatických mutácií v normálnej ľudskej koži. Veda 348, 880–886 (2015).

Snippert, H. J. a kol. Homeostáza črevných krypt je výsledkom neutrálnej konkurencie medzi symetricky sa deliacimi kmeňovými bunkami Lgr5. Bunka 143, 134–144 (2010).

Figueroa, M. E. a kol. Leukemické mutácie IDH1 a IDH2 majú za následok hypermetylačný fenotyp, narúšajú funkciu TET2 a zhoršujú hematopoetickú diferenciáciu. Rakovinová bunka 18, 553–567 (2010).

On, J. & amp Zhang, Y. Janus kináza 2: epigenetický „spisovateľ“, ktorý aktivuje leukemogénne gény. J. Mol. Bunka. Biol. 2, 231–233 (2010).

Mian, S. A. a kol. Spliceozómové mutácie vykazujú špecifické asociácie s epigenetickými modifikátormi a protoonkogénmi mutovanými pri myelodysplastickom syndróme. Hematologická 98, 1058–1066 (2013).

Vrba, L., Junk, D. J., Novak, P. & amp Futscher, B. W. p53 indukuje zreteľné epigenetické stavy na svojich priamych cieľových promótoroch. BMC genomika 9, 486 (2008).

Reddington, J. P., Pennings, S. & Meehan, R. R. Nekanonické funkcie metylómu DNA v génovej regulácii. Biochem. J. 451, 13–23 (2013).

De Cecco, M. a kol. Genómy replikatívne senescentných buniek podliehajú globálnym epigenetickým zmenám vedúcim k umlčaniu génov a aktivácii transponovateľných prvkov. Starnúca bunka 12, 247–256 (2013).

Van Meter, M. a kol. SIRT6 potláča retrotranspozóny LINE1 ribosyláciou KAP1, ale táto represia zlyhá so stresom a vekom. Nat. Komun. 5, 5011 (2014).

Neri, F. a kol. Intragénna metylácia DNA zabraňuje falošnej iniciácii transkripcie. Príroda 543, 72–77 (2017).

Kim, J. a kol. Blokovanie promiskuitnej aktivácie na kryptických promótoroch riadi génovú expresiu špecifickú pre bunkový typ. Veda 356, 717–721 (2017).

Maunakea, A. K., Chepelev, I., Cui, K. & amp Zhao, K. Intragénna metylácia DNA moduluje alternatívne spájanie náborom MeCP2 na podporu rozpoznávania exónov. Cell Res. 23, 1256–1269 (2013).

Shukla, S. a kol. CTCF-podporovaná RNA polymeráza II pozastavuje väzby metylácie DNA na zostrih. Príroda 479, 74–79 (2011).

Yearim, A. a kol. HP1 sa podieľa na regulácii globálneho vplyvu metylácie DNA na alternatívne spájanie. Rep. Bunky 10, 1122–1134 (2015).

Irimia, M. & amp Blencowe, B. J. Alternatívne zostrih: dekódovanie expanzívnej regulačnej vrstvy. Curr. Opin. Cell Biol. 24, 323–332 (2012).

Jenuwein, T. & Allis, C. D. Translating histone code. Veda 293, 1074–1080 (2001).

Artavanis-Tsakonas, S., Rand, M. D. & amp Lake, R. J. Notch signalizácia: kontrola bunkového osudu a integrácia signálu vo vývoji. Veda 284, 770–776 (1999).

Logan, C. Y. & amp Nusse, R. Signálna cesta Wnt vo vývoji a chorobe. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 20, 781–810 (2004).

Clevers, H. Wnt/beta-Catenin signalizácia vo vývoji a chorobe. Bunka 127, 469–480 (2006).

Thisse, B. & amp Thisse, C. Funkcie a regulácie signalizácie fibroblastového rastového faktora počas embryonálneho vývoja. Dev. Biol. 287, 390–402 (2005).

Kingsley, D. M. Superrodina TGF-beta: noví členovia, nové receptory a nové genetické testy funkcie v rôznych organizmoch. Genes Dev. 8, 133–146 (1994).

Keren, A., Tamir, Y. & amp Bengal, E. Signálna dráha p38 MAPK: hlavný regulátor vývoja kostrových svalov. Mol. Bunka. Endokrinol. 252, 224–230 (2006).

Muñoz-Espín, D. a kol. Programovaná starnutie buniek počas embryonálneho vývoja cicavcov. Bunka 155, 1104–1118 (2013).

Storer, M. a kol. Starnutie je vývojový mechanizmus, ktorý prispieva k rastu embrya a jeho vzorovaniu. Bunka 155, 1119–1130 (2013).

Brack, A. S. a kol. Zvýšená signalizácia Wnt počas starnutia mení osud svalových kmeňových buniek a zvyšuje fibrózu. Veda 317, 807–810 (2007).

Yang, L. a kol. Rho GTPáza Cdc42 koordinuje pokoj hematopoetických kmeňových buniek a interakciu nika v kostnej dreni. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 5091–5096 (2007).

Florian, M. C. a kol. Aktivita Cdc42 reguluje starnutie a omladenie hematopoetických kmeňových buniek. Cell Stem Cell 10, 520–530 (2012).

Famili, F. a kol. Diskrétne úlohy kanonickej a nekanonickej Wnt signalizácie v hematopoéze a lymfopoéze. Cell Death Dis. 6, e1981 (2015).

Florian, M. C. a kol. Kanonický až nekanonický signalizačný spínač Wnt pri starnutí krvotvorných kmeňových buniek. Príroda 503, 392–396 (2013).

Povinelli, B. J. & amp. Nemeth, M. J. Wnt5a reguluje proliferáciu a repopuláciu hematopoetických kmeňových buniek prostredníctvom receptora Ryk. Kmeňové bunky 32, 105–115 (2014).

Nemeth, M. J., Topol, L., Anderson, S. M., Yang, Y. & Bodine, D. M. Wnt5a inhibuje kanonickú Wnt signalizáciu v hematopoetických kmeňových bunkách a zvyšuje repopuláciu. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 15436–15441 (2007).

Sugimura, R. a kol. Nekanonická Wnt signalizácia udržiava hematopoetické kmeňové bunky v nike. Bunka 150, 351–365 (2012).

Tao, S. a kol. Aktivita Wnt a poloha bazálneho výklenku senzibilizujú črevné kmeňové a progenitorové bunky na poškodenie DNA. EMBO J. 34, 624–640 (2015).

Scaffidi, P. & amp Misteli, T. Lamin A závislá na nesprávnej regulácii dospelých kmeňových buniek spojená so zrýchleným starnutím. Nat. Cell Biol. 10, 452–459 (2008).

Espada, J. a kol. Defekty jadrového obalu spôsobujú u myší s predčasným starnutím dysfunkciu kmeňových buniek. J. Cell Biol. 181, 27–35 (2008).

Cairney, C. J. a kol. Prístup systémovej biológie k Downovmu syndrómu: Identifikácia dysregulácie Notch/Wnt v modeli starnutia kmeňových buniek. Biochim. Biophys. Acta 1792, 353–363 (2009).

Meena, J. K. a kol. Telomeráza ruší aneuploidiou indukovaný stres z replikácie telomer, starnutie a depléciu buniek. EMBO J. 34, 1371–1384 (2015).

Conboy, I. M., Conboy, M. J., Smythe, G. M. & amp Rando, T. A. Notch-sprostredkovaná obnova regeneračného potenciálu staršieho svalu. Veda 302, 1575–1577 (2003).

Sousa-Victor, P. a kol. Kmeňové bunky geriatrických svalových buniek prepínajú reverzibilný kľud na starnutie. Príroda 506, 316–321 (2014).

Duncan, A. W. a kol. Integrácia signalizácie Notch a Wnt do údržby hematopoetických kmeňových buniek. Nat. Immunol. 6, 314–322 (2005).

Janzen, V. a kol. Starnutie kmeňových buniek modifikované inhibítorom kinázy závislým od cyklínu p16INK4a. Príroda 443, 421–426 (2006).

Chen, K.-Y. a kol. Pozitívna spätná väzba vo výklenku v črevných kmeňových bunkách je nevyhnutná pre samoobnovu kmeňových buniek. Mol. Syst. Biol. 13, 927 (2017).

Siudeja, K. a kol. Častá somatická mutácia v dospelých črevných kmeňových bunkách poháňa neopláziu a genetickú mozaiku počas starnutia. Cell Stem Cell 17, 663–674 (2015).

van Es, J. H. a kol. Inhibícia Notch/y-sekretázy premieňa proliferatívne bunky v črevných kryptách a adenómoch na pohárikové bunky. Príroda 435, 959–963 (2005).

Cosgrove, B. D. a kol. Omladenie populácie svalových kmeňových buniek obnovuje silu zraneným starým svalom. Nat. Med. 20, 255–264 (2014).

de Haan, G. a kol. In vitro generovanie dlhodobých repopulačných hematopoetických kmeňových buniek fibroblastovým rastovým faktorom-1. Dev. Bunka 4, 241–251 (2003).

Berent-Maoz, B., Montecino-Rodriguez, E., Signer, R.A.J. & Dorshkind, K. Fibroblastový rastový faktor-7 čiastočne obracia starnutie myších tymocytových progenitorov represiou Ink4a. Krv 119, 5715–5721 (2012).

Al Alam, D. a kol. Fibroblastový rastový faktor 10 mení rovnováhu medzi pohárikovými a Panethovými bunkami v tenkom čreve dospelých myší. Am. J. Physiol. Gastrointestinálny test. Pečeň Physiol. 308, G678 – G690 (2015).

Spence, J. R. a kol. Riadená diferenciácia ľudských pluripotentných kmeňových buniek na črevné tkanivo in vitro. Príroda 470, 105–109 (2011).

Vidrich, A. a kol. Receptor-3 fibroblastového rastového faktora reguluje alokáciu Panethovej bunkovej línie a prírastok epitelových kmeňových buniek počas vývoja myšieho čreva. Am. J. Physiol. Gastrointestinálny test. Pečeň Physiol. 297, G168 – G178 (2009).

Liu, D.-W., Tsai, S.-M., Lin, B.-F., Jiang, Y.-J. & amp Wang, W.-P. Na diferenciáciu črevných buniek u zebrafish je potrebná signalizácia receptora 2c fibroblastového rastového faktora. PLoS ONE 8, e58310 (2013).

Park, J.-S., Kim, Y.-S. & Yoo, M.-A. Úloha p38b MAPK pri modulácii proliferácie a diferenciácie črevných kmeňových buniek súvisiacou s vekom Drosophila. Starnutie 1, 637–651 (2009).

Avgustinova, A. & Benitah, S. A. Epigenetická kontrola funkcie dospelých kmeňových buniek. Nat. Rev. Mol. Bunka. Biol. 17, 643–658 (2016).

Ocampo, A. a kol. In vivo zlepšenie charakteristických znakov súvisiacich s vekom čiastočným preprogramovaním. Bunka 167, 1719–1733.e12 (2016).

Yin, H., Price, F. & Rudnicki, M. A. Satelitné bunky a nika svalových kmeňových buniek. Physiol. Rev. 93, 23–67 (2013).

Nuschke, A., Rodrigues, M., Wells, A. W., Sylakowski, K. & amp Wells, A. Mezenchymálne kmeňové bunky/multipotentné stromálne bunky (MSC) sú glykolytické, a preto je glukóza limitujúcim faktorom in vitro modelov hladovania MSC. Kmeňové bunky Res. Ther. 7, 179 (2016).

Zhang, J. a kol. UCP2 reguluje energetický metabolizmus a diferenciačný potenciál ľudských pluripotentných kmeňových buniek. EMBO J. 30, 4860–4873 (2011).

Takubo, K. a kol. Regulácia hladiny HIF-1alfa je zásadná pre krvotvorné kmeňové bunky. Cell Stem Cell 7, 391–402 (2010).

Maryanovich, M. a kol. Dráha MTCH2 potláčajúca metabolizmus mitochondrií reguluje osud hematopoetických kmeňových buniek. Nat. Komun. 6, 7901 (2015).

Rocheteau, P., Gayraud-Morel, B., Siegl-Cachedenier, I., Blasco, M. A. & amp Tajbakhsh, S. A. Subpopulácia kmeňových buniek dospelého kostrového svalstva si zachováva všetky templáty DNA po delení buniek. Bunka 148, 112–125 (2012).

Moussaieff, A. a kol. Glykolýzou sprostredkované zmeny acetyl-CoA a acetylácia histónu kontrolujú včasnú diferenciáciu embryonálnych kmeňových buniek. Cell Metab. 21, 392–402 (2015).

Imai, S. & amp Guarente, L. NAD+ a sirtuíny v starnutí a chorobe. Trends Cell Biol. 24, 464–471 (2014).

Choudhury, A. R. a kol. Delécia Cdkn1a zlepšuje funkciu kmeňových buniek a životnosť myší s nefunkčnými telomerami bez urýchľovania tvorby rakoviny. Nat. Genet. 39, 99–105 (2007).

Baker, D. J. a kol. Prirodzene sa vyskytujúce bunky pozitívne na p16 Ink4a skracujú zdravú životnosť. Príroda 530, 184–189 (2016).

Chang, J. a kol. Klírens senescentných buniek pomocou ABT263 omladzuje staré hematopoetické kmeňové bunky u myší. Nat. Med. 22, 78–83 (2016). Odkazy 238 a 239 uvádzajú, že deplécia senescentných buniek u starších myší zlepšuje funkciu kmeňových buniek a údržbu orgánov, čo vedie k zvýšeniu zdravotného stavu.

Berry, D. C. a kol. Bunkové starnutie prispieva k zlyhaniu tvorby béžových adipocytov vyvolaných chladom u starých myší a ľudí. Cell Metab. 25, 166–181 (2016).

Ju, Z. a kol. Dysfunkcia telomér indukuje zmeny prostredia, ktoré obmedzujú funkciu hematopoetických kmeňových buniek a prihojenie. Nat. Med. 13, 742–747 (2007).

Passos, J. F. a kol. Spätná väzba medzi p21 a produkciou reaktívneho kyslíka je nevyhnutná pre starnutie buniek. Mol. Syst. Biol. 6, 347 (2010).

Mosteiro, L. a kol. Poškodenie tkaniva a starnutie poskytujú kritické signály pre preprogramovanie buniek in vivo. Veda 354, aaf4445 (2016).

Demaria, M. a kol. Základná úloha senescentných buniek v optimálnom hojení rán prostredníctvom sekrécie PDGF-AA. Dev. Bunka 31, 722–733 (2014).

Schwitalla, S. a kol. Črevná tumorigenéza iniciovaná dediferenciáciou a získaním vlastností podobných kmeňovým bunkám. Bunka 152, 25–38 (2013).

Vy, J. S. & Jones, P. A. Genetika a epigenetika rakoviny: dve strany tej istej mince? Rakovinová bunka 22, 9–20 (2012).

Krivtsov, A. V. & Armstrong, S. A. MLL translocations, histone modifications and leukaemia stem-cell development. Nat. Rev. Cancer 7, 823–833 (2007).

Yang, L., Rau, R. & Goodell, M. A. DNMT3A in haematological malignancies. Nat. Rev. Cancer 15, 152–165 (2015).

Wallace, D. C. Mitochondrial DNA mutations in disease and aging. Environ. Mol. Mutagén. 51, 440–450 (2010).

Parker, S. J. & Metallo, C. M. Metabolic consequences of oncogenic IDH mutations. Pharmacol. Ther. 152, 54–62 (2015).

Lahtz, C. & Pfeifer, G. P. Epigenetic changes of DNA repair genes in cancer. J. Mol. Bunka. Biol. 3, 51–58 (2011).

Nazemalhosseini Mojarad, E., Kuppen, P. J., Aghdaei, H. A. & Zali, M. R. The CpG island methylator phenotype (CIMP) in colorectal cancer. Gastroenterol. Hepatol. Bed Bench 6, 120–128 (2013).

Ogino, S. et al. CpG island methylator phenotype (CIMP) of colorectal cancer is best characterised by quantitative DNA methylation analysis and prospective cohort studies. Gut 55, 1000–1006 (2006).

Alabert, C. et al. Nascent chromatin capture proteomics determines chromatin dynamics during DNA replication and identifies unknown fork components. Nat. Cell Biol. 16, 281–293 (2014).

Stamatoyannopoulos, J. A. et al. Human mutation rate associated with DNA replication timing. Nat. Genet. 41, 393–395 (2009).

Blokzijl, F. et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. Príroda 538, 260–264 (2016).


TRANSCRIPTIONAL REGULATION

Transcriptional regulation is key in coordinating the activation of many genes to extend lifespan. Most cellular processes that affect longevity are regulated at the transcriptional level through highly conserved signaling pathways (Kenyon, 2010a) including the IIS (Kenyon a kol., 1993 Ogg a kol., 1997 Lin a kol., 2001 Lee a kol., 2003 McElwee a kol., 2003 Murphy a kol., 2003) and target of rapamycin (TOR) pathways (Jia a kol., 2004 Kaeberlein and Shamieh, 2010), which regulate gene expression in response to stress and nutrient availability stimuli (Jia a kol., 2004). Regulation by the IIS pathway in C. elegans involves primarily the PQM-1 and DAF-16/FOXO transcription factors, which localize to the nucleus in a mutually exclusive manner (Tepper a kol., 2013) and promote either growth/development or stress response/longevity, respectively (Kenyon a kol., 1993, Lin a kol., 1997, 2001 Ogg a kol., 1997 Lee a kol., 2003 McElwee a kol., 2003 Murphy a kol., 2003 Tepper a kol., 2013) their mutually exclusive nuclear localization breaks down with age (Tepper a kol., 2013). The downstream targets of these pathways include genes implicated in regulation of cellular health (Murphy a kol., 2003). The heat shock factor HSF-1 is responsible for regulation of cytoskeletal integrity (Baird a kol., 2014), heat stress resistance (Hsu a kol., 2003 Morley and Morimoto, 2004), and protein quality control (Morley and Morimoto, 2004), all of which contribute to its effect on C. elegans longevity (Hsu a kol., 2003 Morley and Morimoto, 2004 Baird a kol., 2014). The Nrf/SKN-1 transcription factor mediates longevity (Tullet a kol., 2008 Robida-Stubbs a kol., 2012), as well as regulation of extracellular collagen matrices (Ewald a kol., 2015).


Informácie o autorovi

Afiliácie

San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (SR-TIGET), IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy

Department of Molecular Cell Biology, The Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel

Department of Pediatrics, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

Department of Biochemistry and Molecular Biology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

IFOM — The FIRC Institute of Molecular Oncology, Milan, Italy

Fabrizio d’Adda di Fagagna

Istituto di Genetica Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pavia, Italy

Fabrizio d’Adda di Fagagna

Tento autor môžete tiež vyhľadať v službe PubMed Google Scholar

Tento autor môžete tiež vyhľadať v službe PubMed Google Scholar

Tento autor môžete tiež vyhľadať v službe PubMed Google Scholar

Tento autor môžete tiež vyhľadať v službe PubMed Google Scholar

Príspevky

The authors contributed equally to the writing and revision of the article.

Zodpovedajúci autori


Slowing down -- Is aging caused by decreased cellular metabolism?

Throughout history, humans have been obsessed with finding a way to prevent aging and prolong life. Although the mechanisms have long eluded us, modern science is revealing more and more about the aging process. Now, researchers from Japan have uncovered new information about the genetic processes that may trigger age-related disorders, including low energy production and low cellular growth.

In a study published this month in Scientific Reports, researchers from the University of Tsukuba examined the potential mechanisms by which disruption of the gene serine hydroxymethyltransferase 2 (SHMT2) affects cellular processes such as mitochondrial respiration, which is the process by which mitochondria, a.k.a., the powerhouses of a cell, release energy to fuel cellular activity. They found that impaired SHMT2 expression led to decreased activity in metabolic pathways that are directly associated with impaired mitochondrial respiration and cellular growth. The discovery that the SHMT2 gene may play a role in the action of metabolic pathways is important for understanding the mechanisms that underlie aging and diseases that are associated with increased age.

"In a previous study, we proposed that the age-associated downregulation, or decrease in expression, of nuclear-encoded genes including SHMT2 impacts mitochondrial respiration" says lead author of the study Haruna Tani. "However, the mechanisms underlying this process were not clear. To address this in the present study, we tested the effects of impaired SHMT2 expression on a variety of cellular functions."

To do this, the researchers used mouse embryos that had been genetically modified to lack the SHMT2 gene. This strain of mice, termed Shmt2-knockout mice, had impaired mitochondrial respiration and growth retardation in the liver but not the brain. The liver was found to exhibit downregulation in the metabolic pathways that generate taurine, which is necessary for mitochondrial respiration, as well as nucleotides, which are molecules that are implicated in cell division. These insufficiencies were also linked to anemia in the Shmt2-knockout E13.5 embryos.

"Although some researchers have proposed that human aging and age-related defects in mitochondrial respiration are caused by the accumulation of mutations in mitochondrial DNA," study senior author Jun-Ichi Hayashi says, "our data support an alternative explanation: age-related defects in mitochondrial respiration may be triggered by changes in the activity of metabolic pathways that are caused by epigenetic downregulation, but not by mutations, of specific genes associated with mitochondrial function."

Understanding the mechanisms by which epigenetic processes impact cellular activity could provide insight regarding the processes associated with aging and illness. This could then lead to new treatments for conditions caused by genetic abnormalities, or even a way to extend life itself.


Cellular Aging and Cell Death

Cellular Aging and Cell Death provides a thorough understanding ofthe mechanisms responsible for cellular aging, covering the recentresearch on programmed cell death and senescence, and describingtheir role in the control of cell proliferation and the agingprocess. This one-of-a-kind book is the first to combine the twohottest research areas of cell biology into one comprehensivetext.

Leading experts contribute to give readers an authoritativeoverview of the distinct fields of cellular aging and programmedcell death, as well as to demonstrate how both fields are criticalto understanding the aging process. They address the large andgrowing interest in apoptosis, especially with regard to themolecular signals that induce and regulate programmed cell death,and the role of apoptosis in a variety of age-associated diseasesand disabilities. Throughout the book, a strong emphasis is placedon the interrelationship of the molecular, cellular, andphysiological aspects of senescence.

Individual chapters discuss such topics as the role and regulationof apoptosis in development, the potential impact of cell death onsuch postmitotic tissues as nerve and muscle, and suggest thatprogrammed cell death plays an important role in both pathologicaland nonpathological aspects of aging, including neurodegenerativediseases.

One important chapter focuses on the most recent research involvingthe study of telomeres, whose reduction in length with age and celldivision may underlie cellular senescence. The subject of neuronalcell death is also put into the perspective of aging.

Cellular Aging and Cell Death bridges the rapidly growing fields ofcellular aging and programmed cell death. This thorough, yetconcise book will be of particular interest to graduate studentsand researchers within the fields of cell and developmentalbiology, neurobiology, immunology, and physiology. Physicians andmedical students involved in the fields of gerontology andpathology will also find this an informative reference.


Accumulation of detrimental factors

Detrimental factors in cellular and organismal aging refer to the components that negatively affect fitness and lifespan. These factors gradually increase their abundance or activities during aging, which may reflect either an increased production, or decreased ability of other components that counteract their effects (such as beneficial factors). Therefore, lowering the levels of those detrimental factors in the aged population could extend lifespan, and vice versa.

Protein aggregates

Formation of protein aggregates has been recognized as a general marker of aging and reflects the gradual loss of proteostasis during aging (Lopez-Otin et al., 2013). Protein aggregation itself may be beneficial upon acute stresses because it helps to consolidate structurally unstable proteins and prevent them from impairing the functions of other normal proteins (Pastore and Temussi, 2012). Moreover, recent evidence suggests that protein aggregation may also have important roles in development (Boke et al., 2016), the innate immune response (Hou et al., 2011) and memory (Si et al., 2003). Once the stress is removed, cells can dissolve the aggregates and restore proteostasis through an array of quality control mechanisms, including chaperone-assisted folding and structural maintenance of the proteome (Balchin et al., 2016), organelle-based aggregate retention by the mitochondria and ER (Coelho and Tolic, 2015 Pina and Niwa, 2015 Zhou et al., 2014), proteolytic degradation through the ubiquitin-proteasome system (UPS) (Maupin-Furlow, 2011) and the autophagy–lysosome system discussed above (Ohsumi, 2014), as well as mitochondria-mediated import and degradation of misfolded proteins (Ruan et al., 2017) (Fig. 2). However, the aggregates that fail to be removed during aging will accumulate and may be detrimental. Aggregates found in the brain of patients with neurodegenerative diseases have been historically proposed to cause debilitating diseases, such as intercellular amyloid-β deposits and intracellular tau neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease, α-synuclein aggregates enriched in the Lewy body in Parkinson's disease, TDP43- or FUS-containing inclusions in the motor neurons in ALS, and Huntingtin protein inclusions in Huntington's disease (Jucker and Walker, 2013). These diseases are therefore viewed as accelerated aging (Douglas and Dillin, 2010). However, in older humans without any signs of neurodegeneration, aggregates still exist in a form that is similar to the pathological inclusions mentioned above and their abundance also increases with age (Elobeid et al., 2016 Morris et al., 2010). These observations suggest that aggregate accumulation is a general hallmark of aging. The level of aggregates in these aged brains without neurodegenerative symptoms may have not reached the critical threshold to induce systematic neuronal death and cognitive decline, or are counterbalanced by protective cellular functions in these brains. Conditions that prevent aggregate formation by enhancing proteostasis delay aging and increase fitness (Kumar and Atamna, 2011 Zhang and Cuervo, 2008), whereas those promoting aggregate formation accelerate aging (Erjavec et al., 2007).

The ability of cells to degrade aggregates declines during aging. Structurally unstable proteins misfold under stress and form heterogeneous aggregates. Chaperone machineries assist in the refolding of misfolded proteins and participate in sending them to different degradation systems (not shown in the figure). In young cells with highly functional cellular machineries, aggregated proteins are efficiently degraded by autophagy through the lysosome system, by the ubiquitin-proteasome system (UPS), and by mitochondrial import and degradation (MAGIC). However, in aged cells, these machineries decline in function. For example, the reduced membrane potential of mitochondria in the aged cell may also lead to reduced import. The activities of UPS and lysosomal proteolysis may also decline during aging due to a decrease in cellular ATP levels and increased lysosomal pH, respectively. The accumulation of aggregates in aged cells then can impair other cellular functions and lead to fitness decline and cell death.

The ability of cells to degrade aggregates declines during aging. Structurally unstable proteins misfold under stress and form heterogeneous aggregates. Chaperone machineries assist in the refolding of misfolded proteins and participate in sending them to different degradation systems (not shown in the figure). In young cells with highly functional cellular machineries, aggregated proteins are efficiently degraded by autophagy through the lysosome system, by the ubiquitin-proteasome system (UPS), and by mitochondrial import and degradation (MAGIC). However, in aged cells, these machineries decline in function. For example, the reduced membrane potential of mitochondria in the aged cell may also lead to reduced import. The activities of UPS and lysosomal proteolysis may also decline during aging due to a decrease in cellular ATP levels and increased lysosomal pH, respectively. The accumulation of aggregates in aged cells then can impair other cellular functions and lead to fitness decline and cell death.

The detrimental effects of aggregates may be due to either loss of the normal functions of the respective protein or the gain of toxicity of the aggregates. The cellular components that are sequestrated in such aggregates include not only misfolded proteins but possibly also normal proteins that otherwise would not aggregate and that therefore lose their normal activities. For example, TDP43 polypeptides are trapped in the cytoplasmic inclusions in the motor neurons of ALS patients (Neumann et al., 2006) therefore, their mRNA binding and splicing functions needed in the nucleus are lost (Buratti and Baralle, 2001). Normal proteins that bind ubiquitin (Ub), such as ataxin-3 and A1Up (also known as UBQLN4) that both are involved in regulating protein degradation, are recruited to polyQ aggregates, which are involved in Huntington's disease, through their Ub-binding motifs (Donaldson et al., 2003).

The detrimental effects of aggregates may also be mediated by a gain in toxic functions that lead to cellular mortality. One possibility is the emergence of new activity of a misfolded conformation. For instance, mutants of α-synuclein and amyloid beta (Aβ) form oligomeric fibrillization intermediates (protofibrils), which can be mal-inserted into the cell membrane and so result in pore formation and permeabilization of the cell membrane (Lashuel et al., 2002). α-Synuclein aggregates also lead to defects in ER-to-Golgi trafficking (Cooper et al., 2006) and Golgi fragmentation (Gosavi et al., 2002). Aggregates that accumulate in axons can also simply present a physical blockage to axonal transport (Sinadinos et al., 2009 Volpicelli-Daley et al., 2014).

Considering the potential toxic effects of the aggregates, their targeted clearance may hold potential for pharmacotherapeutic intervention. Although a recent clinical trial using an antibody to target amyloids in AD failed, this does not disprove that amyloids have detrimental effects because the antibody might not have reached its target in the brain (Abbott and Dolgin, 2016). Nevertheless, this and other failed recent trials also reflect the complexity of treating neurodegenerative diseases. For example, how does the drug pass the blood–brain barrier and reach its targets? When is the critical time point to start drug treatment? Can the cellular functions that are disrupted by aggregates be restored after removing the aggregates? Understanding the roles of protein aggregates in aging and associated diseases has been the focus of studies for the past century however, it remains unclear whether aggregate formation is a cause or effect of aging, or indeed both. It would be important to understand what aspects of aggregate toxicity are the early events that lead to cellular and physiological dysfunction. Animal models unfortunately do not always mimic human aging and age-related pathologies, and thus might not yield the answers.

It is also puzzling that aggregate accumulation and disease symptoms only occur after adulthood, but individuals may bear the causal mutations since birth. One explanation could be that mechanisms that normally prevent the accumulation of aggregates deteriorate and are less active during aging. Indeed, overexpression of molecular chaperones, such as Hsp16 in C. elegans and Hsp22 in Drosophila (Morrow et al., 2004 Walker and Lithgow, 2003), to increase their activities, can restore proteostasis and extend lifespan, whereas reducing the chaperone activities can reduce lifespan (Kaushik and Cuervo, 2015 Morley and Morimoto, 2004 Swindell, 2009). Another possible explanation could be that in aged tissues, an altered cellular environment promotes protein aggregation. Naozaj, in vitro experiments have shown that acidic conditions help the formation of toxic Aβ aggregates (Pfefferkorn et al., 2010 Su and Chang, 2001) and the acidic molecular wastes might gradually change the cellular pH during aging. The acidic cellular environment may facilitate the aggregation of specific proteins, such as Aβ. It is clear that more research is needed to elucidate the early events that disrupt proteostasis and the crosstalk among the different mechanisms that maintain proteostasis.

Senescent cells

Cellular senescence refers to the irreversible exit from the cell cycle and changes in cellular products and/or components, including an altered secretome and chromatin (van Deursen, 2014). Senescence can be caused by various stressors encountered during aging, such as telomere erosion, DNA damage, oxidative stress, oncogene activation and/or tumor suppressor loss, and others. It is typically viewed as beneficial to the organism because of its roles in tumor suppression, embryogenesis, wound healing and host immunity (He and Sharpless, 2017). However, depending on the context, the accumulation of senescent cells during aging can be detrimental to the organism, as it may cause anatomic lesions, disrupted tissue homeostasis and loss of regeneration capacity (He and Sharpless, 2017 Munoz-Espin and Serrano, 2014). In light of recent findings on the importance of circulatory proteins during aging (Castellano et al., 2017), the altered secretome of senescent cells could play a role in tissue or cell homeostasis during aging. Indeed, several classes of proteins are exclusively secreted from senescent cells and not from non-senescent cells, such as the redox factors peroxiredoxin 6 (PRDX6) and Parkinson disease protein 7 (PARK7) and 14-3-3ε, among others (Ozcan et al., 2016) (Fig. 3). Below, we briefly discuss the detrimental effects of senescent cells in aged organisms, but we will not focus here on the mechanism of cellular senescence per se (Childs et al., 2017).

Detrimental effects of senescent cells in aged organisms. Different stressors encountered during aging, such as telomere erosion, DNA damage, oxidative stress, oncogene activation and/or tumor suppressor loss, and others, can all cause cellular senescence. The failed clearance of the senescent cells during aging can be detrimental, as they may cause anatomic lesions, such as build up of an atherosclerotic plaque, disrupt tissue homeostasis by occupying physiological niches or result in a loss of the regeneration capacity of the tissue, such as in T cells and pancreatic β cells (for details please see the review, He and Sharpless, 2017). Furthermore, the secretome of senescent cells can be toxic to other cells.

Detrimental effects of senescent cells in aged organisms. Different stressors encountered during aging, such as telomere erosion, DNA damage, oxidative stress, oncogene activation and/or tumor suppressor loss, and others, can all cause cellular senescence. The failed clearance of the senescent cells during aging can be detrimental, as they may cause anatomic lesions, such as build up of an atherosclerotic plaque, disrupt tissue homeostasis by occupying physiological niches or result in a loss of the regeneration capacity of the tissue, such as in T cells and pancreatic β cells (for details please see the review, He and Sharpless, 2017). Furthermore, the secretome of senescent cells can be toxic to other cells.

Senescent cells are often removed by immune-mediated clearance (Katlinskaya et al., 2015 Munoz-Espin and Serrano, 2014). During aging, the percentage of senescent cells increases in different organs, such as the lung, spleen, dermis, liver and gut (Wang et al., 2009), possibly as a result of their increased rate of production or decreased rate of removal, or both. Recent studies have suggested that the targeted clearance of senescent cells in aged mice can delay aging (Baar et al., 2017), whereas the induction of cellular senescence during adulthood leads to accelerated aging and reduced healthy lifespan (Baker et al., 2016 Keyes et al., 2005 Zhang et al., 2017).

These findings suggest a causative role of senescent cells in aging. Therefore, there has been much interest in understanding the detrimental effects of senescent cells and their targeted elimination in aged organisms. Targeted clearance of p16 (Ink4a or CDKN2A)-positive cells, which is a biomarker for senescence, not only delayed age-related pathologies, such as a decrease in muscle fiber diameter and fat depots, but also attenuated the progression of already acquired disorders in aged mice (Baker et al., 2011). Furthermore, a recent screen identified the drug ABT263, which inhibits the anti-apoptotic proteins BCL-2 and BCL-xL (encoded by BCL2L1), selectively eliminates senescent cells in normally aged mice by apoptosis this improved the regeneration abilities of the aged bone marrow HSCs and muscle stem cells (MuSCs) (Chang et al., 2016).

In addition to removing senescent cells themselves, the specific elimination of their secretion products could also be beneficial in aged organisms. For instance, reducing the level of circulating activin A, which is produced by senescent cells, in 22-month-old mice alleviated age-related dysfunctions, such as reduced fat mass and insulin sensitivity, and increased lipotoxicity (Xu et al., 2015). In summary, these studies demonstrate the therapeutic potential of targeting senescent cells with the aim to extend healthy lifespan, although the potential side effects in humans, such as increased incidence of cancer or mis-targeting of normal non-senescent cells, need to be carefully evaluated.


3: Cellular Aging - Biology

Cultured normal human and animal cells are predestined to undergo irreversible functional decrements that mimick age changes in the whole organism. When normal human embryonic fibroblasts are cultured in vitro, 50 ± 10 population doublings occur. This maximum potential is diminished in cells derived from older donors and appears to be inversely proportional to their age. The 50 population doubling limit can account for all cells produced during a lifetime. The limitation on doubling potential of cultured normal cells is also expressed in vivo when serial transplants are made. There may be a direct correlation between the mean maximum life spans of several species and the population doubling potential of their cultured cells. A plethora of functional decrements occur in cultured normal cells as they approach their maximum division capability. Many of these decrements are similar to those occurring in intact animals as they age. We have concluded that these functional decrements expressed in vitro, rather than cessation of cell division, are the essential contributors to age changes in intact animals. Thus, the study of events leading to functional losses in cultured normal cells may provide useful insights into the biology of aging.


Pozri si video: Bunka a jej štruktúry Tomáš Talán (November 2022).