Informácie

Môže vyčerpanie neurotransmiterov spôsobiť krátkodobú toleranciu lieku?

Môže vyčerpanie neurotransmiterov spôsobiť krátkodobú toleranciu lieku?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Zaujímalo by ma, či degradácia neurotransmiterov ovplyvňuje toleranciu liekov a nervové vedenie, a ak áno, do akej miery. Ako si spomínam z učebníc, ktoré som čítal ako undergrad, jeden mechanizmus tolerancie voči liekom funguje tak, že zvyšuje potrebné zdržanie pri synapsii tak, že na depolarizáciu membrány sú potrebné väčšie koncentrácie neurotransmitera alebo častejšie akčné potenciály v upstream axóne. šíriť signál. Zdá sa mi, že rovnaký účinok by nastal, keby bolo k dispozícii menej molekúl požadovaného neurotransmitera.

Znižuje nadmerná stimulácia nervovej dráhy (použitím lieku alebo iných stimulov, ktoré up-regulujú daný neurotransmiter) polčas neurotransmiterov, ktoré používa?

Mohla by strava, ktorá je chudobná na potrebné prekurzorové živiny, spôsobiť, že koncentrácie neurotransmiterov v osobe klesnú a zníži signalizáciu pozdĺž špecifických nervových dráh?

Mohol by podobný vplyv mať aj nedostatok spánku alebo iné fyziologické stresy?

Nie som neurovedec, preto ma prosím opravte (a odpustite), ak nesprávne používam akékoľvek výrazy alebo sa v niektorom zo svojich predpokladov mýlim.


Ako si spomínam z učebníc, ktoré som čítal ako vysokoškolák, jeden mechanizmus tolerancie voči liekom funguje tak, že zvyšuje potrebnú prahovú hodnotu na synapsii tak, že na depolarizáciu membrány sú potrebné väčšie koncentrácie neurotransmiterov alebo častejšie akčné potenciály v protiprúdovom axóne. šíriť signál.

Áno - zvyčajne prostredníctvom zníženej expresie receptorov na povrchu. Zvýšenie dávky liečiva iba zvyšuje pravdepodobnosť, že jedna z molekúl nájde receptor. Chronická expozícia stále väčších dávok môže dramaticky znížiť expresiu receptora. Časom, bez lieku, sa počet receptorov opäť zvýši.

To je dôvod, prečo je bežnou príčinou chronických drogovo závislých, ktorí práve prešli rehabilitáciou, predávkovanie: Po mesiacoch rehabilitácie alebo bez drog sa okamžite vrátia k množstvu drog, ktoré robili pred rehabilitáciou - s niektorými závažnými vedľajšími účinkami pri prinajhoršom smrť.

Skracuje nadmerná stimulácia nervovej dráhy (prostredníctvom použitia lieku alebo iných stimulov, ktoré upregulujú daný neurotransmiter) polčas rozpadu neurotransmiterov, ktoré používa?

Nie. Polčas neurotransmiterov nie je hlavným problémom; vaše telo ich v prípade potreby skonštruuje z uložených zdrojov a zdravé neuróny majú značnú zásobu neurotransmiterov, ktoré sa pripravujú na viacnásobné odpaľovanie.

Neurón môže byť umelo nadmerne stimulovaný a zásoba neurotransmiterov sa môže vyprázdniť (alebo sú všetky neurotransmitery naviazané na jeho receptor) - ale iba pre Ach receptory na neuromuskulárne križovatky. Nebolo to pozorované prirodzene, a nie pre iné typy synapsií. To nevedie k tomu, že sval prestane reagovať, ale skôr nebude reagovať rýchlejšie.

Mohla by strava chudobná na potrebné prekurzorové živiny spôsobiť pokles koncentrácie neurotransmiterov a zníženie signalizácie pozdĺž špecifických nervových dráh?

Áno, ale v tom čase už nie si v dobrej kondícii, ak sa nedvorí smrti. Neurotransmitery sú buď veľmi časté v strave - ako ióny - alebo sú vyrobené z veľmi bežných zložiek normálnej stravy - ako je glutamín, najbežnejšia aminokyselina.

Nebola by to terapia na liečbu drogovej závislosti.

Môže mať podobný účinok nedostatok spánku alebo iné fyziologické stresory?

Najprv by ste zomreli na nedostatok spánku. Vaše telo má vo všeobecnosti zásobu absolútne nevyhnutných vitamínov a minerálov na 30 dní a ľahko sa strávi na prekurzory na vytvorenie neurotransmiterov.

Nepočul som o žiadnom fyzickom alebo duševnom strese, ktorý by znížil množstvo neurotransmiterov uvoľňovaných do synapsie mimo absolútneho hladovania alebo umelého nedostatku.


Chémia depresie

Nancy Schimelpfening, MS je správkyňou neziskovej skupiny na podporu depresie Depression Sanctuary. Nancy má celoživotné skúsenosti s depresiou a na vlastnej koži zažíva, aké zničujúce môže byť toto ochorenie.

Steven Gans, MD je certifikovaný v odbore psychiatrie a je aktívnym supervízorom, učiteľom a mentorom v Massachusetts General Hospital.

Existuje niekoľko teórií o tom, čo spôsobuje depresiu. Tento stav pravdepodobne pochádza z komplexnej súhry jednotlivých faktorov, ale jedno z najrozšírenejších vysvetlení uvádza abnormálnu chémiu mozgu.

Niekedy ľudia s depresiou spájajú tento stav s konkrétnym faktorom, ako je traumatická udalosť v ich živote. Nie je však neobvyklé, že ľudia v depresii sú zmätení z príčiny. Môžu mať dokonca pocit, že nemajú „dôvod“ byť v depresii.

V týchto prípadoch môže byť užitočné zoznámiť sa s teóriami toho, čo spôsobuje depresiu. Tu je prehľad toho, čo je známe (a ešte nie je známe) o tom, ako môže chemická nerovnováha v mozgu ovplyvniť depresiu.

Pozrieť teraz: 7 najbežnejších typov depresie


PÔVOD PÍSMA DROG

Mnoho faktorov, individuálnych aj environmentálnych, ovplyvňuje to, či konkrétna osoba, ktorá experimentuje s opioidnými drogami, im bude pokračovať tak dlho, kým sa stanú závislými alebo závislými. U jednotlivcov, ktorí pokračujú, je kritickým dôvodom schopnosť opioidov poskytovať intenzívne pocity potešenia.

Keď heroín, oxykodón alebo akýkoľvek iný opiát cestuje krvným obehom do mozgu, chemikálie sa naviažu na špecializované proteíny, nazývané mu opioidné receptory, na povrchoch neurónov (mozgových buniek) citlivých na opiáty. Spojenie týchto chemikálií s receptormi spúšťa rovnaké biochemické procesy v mozgu, ktoré odmeňujú ľudí pocitmi potešenia, keď sa zapájajú do činností, ktoré podporujú základné životné funkcie, ako je jedenie a sex. Opioidy sú predpisované terapeuticky na úľavu od bolesti, ale keď opioidy aktivujú tieto procesy odmeňovania pri absencii výraznej bolesti, môžu motivovať opakované používanie lieku jednoducho pre potešenie.

Jeden z mozgových obvodov, ktoré sú aktivované opioidmi, je mezolimbický (stredný mozog) systém odmeňovania. Tento systém generuje signály v časti mozgu nazývanej ventrálna tegmentálna oblasť (VTA), ktoré vedú k uvoľneniu chemického dopamínu (DA) v inej časti mozgu, nucleus accumbens (NAc) (obrázok 1). Toto uvoľnenie DA do NAc spôsobuje pocity potešenia. Ostatné oblasti mozgu vytvárajú trvalý záznam alebo pamäť, ktorá spája tieto dobré pocity s okolnosťami a prostredím, v ktorom sa vyskytujú. Tieto spomienky, nazývané podmienené asociácie, často vedú k túžbe po drogách, keď sa zneužívateľ znovu postaví proti týmto osobám, miestam alebo veciam a núti násilníkov hľadať ďalšie drogy napriek mnohým prekážkam.

Keď lieky stimulujú mu opioidné receptory v mozgu, bunky vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) produkujú dopamín a uvoľňujú ho do nucleus accumbens (NAc), čo vyvoláva pocity potešenia. Spätná väzba z prefrontálnej kôry (PFC) na VTA nám pomáha prekonať snahy získať potešenie prostredníctvom akcií, ktoré môžu byť nebezpečné alebo nerozumné, ale zdá sa, že táto spätná väzba je u osôb, ktoré sa stanú závislými na drogách, ohrozená. Locus ceruleus (LC) je oblasť mozgu, ktorá hrá dôležitú úlohu pri drogovej závislosti.

Najmä v raných fázach zneužívania je opiátová stimulácia systému odmeňovania mozgu hlavným dôvodom, prečo niektorí ľudia užívajú drogy opakovane. Nutkanie používať opioidy sa však časom zvyšuje a presahuje jednoduchú jazdu pre potešenie. Toto zvýšené nutkanie súvisí s toleranciou a závislosťou.


Záverečná skúška Správanie sa k drogám a ampérom, časť 5

Ovplyvňuje predovšetkým:
- Retikulárny aktivačný systém
-umierniť spontánnu aktivitu a znížiť reaktivitu na podnety
-Limbický systém
-moderné alebo tupé emocionálne vzrušenie
- Hypotalamus
-modulovať metabolizmus, alteráciu a svalový tonus

L-dopa môže spôsobiť psychotické správanie

Použitie sa začalo koncom päťdesiatych a na začiatku šesťdesiatych rokov minulého storočia
Teraz menej bežne používané
MAO rozkladá mnoho chemikálií vrátane
tyramín
Tyramín je prítomný v syroch, červených vínach, alkohole,
údená ryba
MAO v pečeni štiepi tyramín Spôsobuje hypertenznú krízu & quotcheese syndróm & quot
zvýšený krvný tlak mŕtvica smrť zvýšená srdcová frekvencia srdcový infarkt smrť

Na trhu od konca osemdesiatych a do začiatku deväťdesiatych rokov minulého storočia
Fluoxetín - Prozac
Sertralín - Zoloft
Paroxetín - Paxil
Fluvoxamín - Luvo
Citalopram - Celexa
Escitalopram - Lexapro

Nepracujte asi prvé 2 týždne
Je jeho účinok skutočne spôsobený serotonínom?
Môže podporovať neurogenézu v hippocampuse
Vedľajšie účinky:
Nespavosť, znížená sexuálna túžba, priberanie na váhe,
ospalosť

SNRI
Selektívne inhibuje NE
transportér.
Blokovanie spätného vychytávania.
Atomoxetine (Strattera) Reboxetine (Edronax, Vestra)

Bupropión (Wellbutrin)
Žiadny účinok na 5-HT alebo NE Účinné pri blokovaní spätného vychytávania DA Môže byť podobný účinok ako kokaín
Znižuje prah záchvatov

Serotonínová hypotéza
-Predpokladá sa, že depresia je dôsledkom nedostatku neurotransmitera serotonínu v mozgovom kmeni.
Ľudia v depresii majú v mozgovomiechovom moku nižšie hladiny serotonínu a chemikálií, ktoré sa podieľajú na jeho metabolizme.
-Ukázalo sa, že cykly zabraňujú príjmu serotonínu

Účinky:
-Mierne množstvo spôsobuje opitý euforický stav
-strata motorickej koordinácie
- kolísavá chôdza
- nezmyselná reč
-strata emocionálnej kontroly
-behaviorálna dezinhibícia
-Sedenie a spánok vo zvýšených dávkach

Psychologické účinky:
- Respiračná depresia
- depresia srdcovej frekvencie, krvného tlaku a gastrointestinálnej aktivity

-Pentobarbital a zosilňovač Sectobarbital - krátkodobo a krátkodobo pôsobiace
Trvanie akcie 2-4 hodiny
Anestetiká

-Amobarbital - stredný
6-8 hod

- Abstinenčný syndróm - ak sa dávky príliš zvyšujú a pravidelné používanie pretrváva, pacienti pri pokuse o vystúpenie z barbituátov vyliečia abstinenčný syndróm.
-Príznaky podobné alkoholu
-chvenie, potenie, zmätenosť, delirium tremens (DT)
-kŕče a záchvaty sú pravdepodobnejšie pri vysadení barbituátu

-Odstúpená nespavosť- Neschopnosť spať spôsobená abstinenčným príznakom spojeným s niektorými depresívnymi liekmi

Vyvinutý na konci päťdesiatych rokov minulého storočia
Bezpečnejšie ako barbituráty
Zaberá veľa na OD
Prvým bol Chlordiazepoxid (Librium)
Tolerancia sa vyvíja pomaly
Zvýšte aktivitu GABAA


Úbytok živín podľa triedy liečiv

V ďalšej časti nájdete zdroje a funkcie bežných živín. Poznámka: Nie sú uvedené všetky triedy liekov, pretože nie všetky majú známe významné vyčerpanie živín.

Kyseliny potláčajúce lieky a antacidá

Tieto lieky sú predpísané na liečbu pálenia záhy, gastroezofageálneho refluxu (GERD) a peptických vredov

  • H2 antagonisty blokuje receptory histamínu (H2) v žalúdku, ktoré sa podieľajú na produkcii kyseliny. Blokovanie týchto receptorov znižuje produkciu a sekréciu kyseliny (napr. Ranitidín, cimetidín, famotidín).
    • Vyčerpané živiny:
      • Žalúdočná kyselina je potrebná na absorpciu vitamínu B12.
      • Antagonisty H2 tiež znižujú absorpciu vápnika, železa, kyseliny listovej, zinku a chrómu
      • Vyčerpané živiny:
        • Zistilo sa, že PPI blokujú vstrebávanie horčíka a vitamínu B12
        • Tiež bolo hlásené zanedbateľné množstvo vyčerpania vápnika, kyseliny listovej, železa a zinku
        • Vyčerpané živiny:
          • Neutralizácia žalúdočnej kyseliny oslabuje rozklad potravy na jej základné živiny
          • Výsledkom je mierny nedostatok vápnika, fosfátových solí a tiamínu

          Antibiotiká

          Na liečbu bakteriálnych infekcií sú predpísané antibiotiká.

            Penicilíny (amoxicilín, ampicilín, penicilín VK) navyše vyčerpávajú vápnik
            Fluorochinolóny (ciprofloxacín, levofloxacín, ofloxacín) navyše vyčerpávajú vápnik a železo
            Aminoglykozidy (gentamicín, streptomycín) vytvárajú nerovnováhu vápnika, horčíka a draslíka

          • Živiny vyčerpané
            • Antibiotiká vo všeobecnosti vyčerpávajú živiny, pretože nielenže zbavujú telo patogénnych baktérií, ale aj črevnej mikroflóry alebo „dobrých baktérií“ nachádzajúcich sa v črevnom trakte
            • To vedie k všeobecnému vyčerpaniu vitamínov B1 (tiamín), B2 (riboflavín), B3 (niacín), B5, B6 (pyridoxín), B12, folátu, biotínu a vitamínu K

            Antidepresíva

            Tieto lieky sú predpísané na liečbu depresie, úzkosti, obsedantno-kompulzívnej poruchy a porúch príjmu potravy.

            • Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) blokuje spätné vychytávanie neurotransmitera serotonínu, čím zvyšuje extracelulárne hladiny chemikálie. Serotonín sa spája s myšlienkami na pohodu a šťastie (napr. Citalopram, Desvenlafaxine, Duloxetine, Escitalopram, Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine, Venlafaxine).
              • Vyčerpané živiny:
                • Môže spôsobiť zmeny v chuti do jedla alebo chute, ktoré ovplyvňujú spotrebované živiny
                • Deplécia kyseliny listovej je spojená so SSRI

                Antikonvulzíva

                Inak známe ako antiepileptiká, tieto primárne liečia záchvaty a v poslednej dobe hraničné a bipolárne poruchy. Fungujú tak, že minimalizujú abnormálne odpaľovanie neurónov v mozgu a predchádzajú šíreniu záchvatov (napr. Diazepam, Gabapentin, Lamotrigine, Levetiraceta, Kyselina valproová/Divalproex Sodium).

                • Vyčerpané živiny:
                  • Antikonvulzíva sú spájané s nedostatkom vápnika a ochorením kostí
                  • Zatiaľ čo mechanizmus nie je dobre pochopený, nedostatok môže byť spôsobený nedostatočnou absorpciou, nedostatkom vitamínu K (ktorý je potrebný na absorpciu vápnika) a downreguláciou z nedostatku neuronálneho spustenia.
                  • Keď má vaša krv nízke hladiny vápnika, aktivujú sa špecializované bunky nazývané osteoklasty, ktoré uvoľňujú vápnik z kostí. To zvyšuje hladinu vápnika v krvi, ale znižuje minerálnu hustotu kostí (BMD).

                  Antihypertenzíva

                  Antihypertenzíva sú veľmi rozmanitou triedou liekov, ktoré znižujú vysoký krvný tlak.

                  • ACE inhibítoryblokuje enzým konvertujúci angiotenzín (ACE), ktorý normálne reaguje na produkciu angiotenzínu II, peptidového hormónu, ktorý zužuje krvné cievy a zvyšuje krvný tlak (napr. Lizinopril, Benazepril, Enalapril, Ramipril, Quinapril)
                    • Živiny ochudobnené:
                      • Niektoré inhibítory ACE sa v tele viažu na zinok. Táto viazaná forma nemôže uspokojiť potreby tela a postupne vedie k vyčerpaniu zinku
                      • Živiny ochudobnené:
                        • Beta -blokátory môžu brániť v biologickej dráhe koenzýmu Q10, ktorý je nevyhnutný pre produkciu ATP, energie pre bunkové procesy
                        • Blokovanie adrenických beta receptorov tiež znižuje produkciu melatonínu, ktorý je dôležitý pre spánok a cirkadiánne rytmy
                        • Živiny ochudobnené:
                          • Hladiny horčíka, draslíka a zinku sa môžu znížiť
                          • Vyčerpané živiny:
                            • Nie sú známe žiadne významné úbytky živín
                            • Živiny ochudobnené:
                              • Zvýšením objemu vody vyplavenej z tela sa vyplavia aj živiny
                              • Hlavným problémom je strata draslíka, aj keď hladiny horčíka, vápnika a zinku sa môžu tiež znížiť

                              Biguanidy

                              Biguanidy sú perorálne antihyperglykemické lieky zodpovedné za zlepšenie tolerancie glukózy u pacientov s cukrovkou 2. typu. Ochorenie zvládajú znížením produkcie glukózy, znížením črevnej absorpcie glukózy a zlepšením citlivosti na inzulín. Najbežnejším príkladom je metformín.

                              • Vyčerpané živiny:
                                • Metformín znižuje vstrebávanie vitamínu B12, čo zase znižuje súvisiace vitamíny a minerály, ako je vápnik
                                • Môže sa vyskytnúť nedostatok chrómu a prispievať k inzulínovej rezistencii
                                • Tiež bolo hlásené vyčerpanie horčíka

                                Lieky znižujúce hladinu cholesterolu

                                Táto trieda liekov lieči hyperlipidémiu alebo vysoký cholesterol.

                                • statíny inhibuje enzým HMG CoA reduktázu, ktorý hrá rozhodujúcu úlohu pri tvorbe cholesterolu. Znížením syntézy cholesterolu môže pečeň pracovať na odstránení už existujúceho LDL cholesterolu v krvnom obehu (napr. Atorvastatín, lovastatín, simvastatín, rosuvastatín).
                                  • Živiny ochudobnené:
                                    • HMG CoA reduktáza sa tiež podieľa na syntéze koenzýmu Q10, ktorý je nevyhnutný pre produkciu energie v mitochondriách. Preto je deplécia koenzýmu Q10 vážnym problémom a môže mať za následok zlyhanie srdca, bolesť a slabosť svalov, nepravidelnú náladu a podráždenosť

                                    Kortikosteroidy

                                    Kortikosteroidy zmierňujú zápal a môžu byť použité na liečbu mnohých rôznych chorôb, vrátane alergií, astmy, artritídy a Crohnovej choroby. Vo všeobecnosti slúžia v imunitnom systéme na blokovanie histamínu a zníženie zápalu (napr. Metylprednizolón, Prednizón, Clobetasol, Triamcinolón).

                                    Hormonálna substitučná terapia

                                    Tieto lieky sa používajú na liečbu postmenopauzálnych symptómov nahradením ženských hormónov, ktoré sa už nevyrábajú vo vhodných množstvách.

                                    • Estrogény (napr. Estradiol, Estring, Estrace)
                                      • Živiny ochudobnené:
                                        • Ukázalo sa, že konjugované estrogény znižujú absorpciu kyseliny listovej a nevýznamných množstiev zinku
                                        • Ich mechanizmus môže interferovať s metabolizmom vitamínu B6
                                        • Estrogény môžu zvýšiť absorpciu horčíka v kostiach a mäkkých tkanivách, čo spôsobuje zníženie sérových hladín

                                        Perorálne kontraceptíva

                                        Perorálne kontraceptíva pozostávajú zo syntetických analógov estrogénu a progesterónu, ktoré poskytujú antikoncepciu a reguláciu menštruačného cyklu. Môžu pôsobiť inhibíciou ovulácie, inhibíciou vývoja folikulov a zhrubnutím hlienu krčka maternice (napr. Portia, Nortrel, Apri, Sprintec, Tri-Sprintec).


                                        Diagnóza: laboratórne testy

                                        Kľúčový diagnostický test: novorodenecký skríning

                                        Vzorec zvýšených koncentrácií Phe so zníženými koncentráciami Tyr, čo má za následok zvýšený pomer fenylalanínu/tyrozínu, deteguje všetky formy HPA v národných programoch skríningu novorodencov (NBS) [38]. Medzi BH4 poruchy, AR-GTPCHD, PTPSD, DHPRD a PCDD klasicky prítomné s HPA. Podrobné výsledky NBS sú k dispozícii z 15 prípadov AR-GTPCHD, 305 PTPSD, 46 DHPRD a 18 PCDD. Pacienti s AR-GTPCHD môžu chýbať na NBS z dôvodu chýbajúceho HPA [19, 39, 40], zatiaľ čo tie publikované prípady, kde HPA na NBS v DHPRD nebola zistená, sú pravdepodobnejšie kvôli nespoľahlivým (historickým) metódam detekcie Phe ( napr. Phenistix [41, 42]). Na porovnanie, NBS bola negatívna v dvoch prípadoch PTPSD. Retrospektívne prehodnotenie však ukázalo, že analýza bola s najväčšou pravdepodobnosťou vykonaná semikvantitatívnym testom bakteriálnej inhibície (metóda Guthrie), o ktorom je známe, že spôsobuje falošne negatívne výsledky [43, 44]. V PCDD všetky hlásené prípady predstavovali HPA. Úroveň HPA v NBS sa môže veľmi líšiť a nenaznačuje konkrétny BH4D. PCDD má tendenciu súvisieť s nižšími hladinami Phe. Nebola pozorovaná žiadna korelácia medzi hladinou NBS Phe a následným priebehom ochorenia.

                                        Dnes sa hladiny Phe a Tyr merajú pomocou tandemovej hmotnostnej spektrometrie (MS). Meranie Phe v mieste sušenej krvi (DBS) je metóda stabilná voči teplote a svetlu a je k dispozícii v mnohých krajinách po celom svete.

                                        R#5 (silný): Skríning PKU novorodencov by sa mal vykonávať vo všetkých krajinách podľa štandardizovaných protokolov a pomocou moderných laboratórnych techník na identifikáciu zvýšených hladín Phe. Detekcia HPA môže byť prvým vodítkom pre základné AR-GTPCHD, PTPSD, DHPRD alebo PCDD.

                                        R#6 (silné): NBS nie je vhodný diagnostický nástroj pre AD-GTPCH a SRD.

                                        R#7 (GPP): Pacienti s diagnózou HPA na NBS by mali byť odoslaní do špecializovaného metabolického centra na ďalšie diagnostické vyhodnotenie a urýchlené začatie liečby.

                                        Kľúčový diagnostický test: fenylalanín v krvi (plazma/sérum)

                                        Rovnako ako v DBS, zvýšené koncentrácie Phe v plazme poukazujú na všetky formy HPA [38]. Napriek tomu, že meranie koncentrácií Phe v DBS s MS má oproti plazmatickej analýze niekoľko výhod (jednoduchšie získavanie a transport, minimálna príprava vzorky, stabilné metabolity v DBS), existuje dôkaz, že kvantifikácia Phe v plazme je presnejšia [45]. Porovnávacie štúdie simultánneho merania koncentrácie Phe pomocou MS alebo protokolu iónomeničovej chromatografie buď vo vzorkách DBS alebo plazme ukázali, že koncentrácie Phe boli až o 26% nižšie, ak boli merané v DBS [46].

                                        R#8 (podmienené): Akýkoľvek výsledok skríningu HPA novorodenca by mal byť potvrdený kvantifikáciou hladiny Phe v plazme pred začatím liečby.

                                        Kľúčový diagnostický test: Pteríny v DBS a moči

                                        Okrem BH4Ds, diferenciálna diagnostika HPA zahŕňa nedostatok fenylalanínhydroxylázy (PAH), nedostatok DNAJC12, vysoký prirodzený príjem bielkovín, predčasne narodené deti a ochorenie pečene. Jednou z možností ďalšieho skúmania základnej príčiny HPA je analýza pterínov v DBS alebo v moči. S výnimkou AD-GTPCHD a DHPRD, každý BH4D predstavuje špecifický pterínový vzor [47] (obr. 2). AR-GTPCHD odhaľuje nízky biopterín a neopterín (v DBS a moči). Pri PTPSD je neopterín vysoko zvýšený spolu s nízkym biopterínom (DBS a moč). Pri PCDD je primapterin vysoký v moči, zatiaľ čo biopterín bol hlásený ako nízky až normálny a neopterín normálny až vysoký. Primapterin nie je zvýšený v žiadnom inom BH4D a nedá sa spoľahlivo zistiť v DBS. V DHPRD nebol dokumentovaný žiadny konzistentný vzorec hladín biopterínu a/alebo neopterínu DBS alebo moču: Väčšina pacientov vykazovala normálny neopterín s nízkym až normálnym biopterínom, aj keď niektorí mali normálny až zvýšený neopterín s vysokým biopterínom. U niektorých pacientov bol pozorovaný zvýšený biopterín aj neopterín.

                                        Diagnostický vývojový diagram pre diferenciálnu diagnostiku BH4Ds s a bez HPA. 1 Zvážte genetické spracovanie HPA v závislosti od dostupnosti a finančných zdrojov. Génový panel by mal zahŕňať QDPR, GCH1, PTS PCBD1, SPR gény aj DNAJC12. Pokiaľ ide o GCH1, zvážte MLPA, ak je Sangerovo sekvenovanie negatívne. 2 Analýza v moči je citlivejšia ako v DBS a patologické vzorce naznačujúce PCDD a SRD je možné detegovať iba v moči, ale nie v DBS. 3 Meranie primapterinu v moči je zvýšené iba pri PCDD. 4 Aminokyseliny v CSF nie sú potrebné na diagnostiku BH4Ds. 5 Analýza CSF by mala vždy zahŕňať štandardné merania (počet buniek, proteíny, glukóza a laktát). 6 Odporúčanie proti meraniam HVA, 5-HIAA, 5-MTHF a pterínov v CSF v prípade PCDD. (*) Diagnostická štúdia L-Dopa by mala byť obmedzená na deti so symptómami naznačujúcimi dystoniu reagujúcu na dopa alebo na situácie, kde nie sú k dispozícii biochemické a genetické diagnostické nástroje. Ak je diagnostická štúdia L-Dopa pozitívna, ale výsledky biochemického a/alebo molekulárno-genetického testovania CSF nie sú kompatibilné s AD-GTPCHD alebo SRD, mali by sa zvážiť ďalšie etiológie dystónie reagujúcej na dopa (napr. juvenilný parkinsonizmus (gén PARK2)). (**) Možno zvážiť, ak je k dispozícii. Podrobnejšie informácie nájdete v texte. Skratky: 5-HIAA, kyselina 5-hydroxyindoloctová 5-MTHF, 5-metyltetrahydrofolát AA: aminokyseliny AD−/AR- GTPCHD: deficit guanozíntrifosfátcyklohydrolázy I BH4, tetrahydrobiopterin Bio: biopterin CSF: cerebrospinálna tekutina DBS: škvrna suchej krvi DHPR: nedostatok q-dihydropteridín reduktázy DHPRD, nedostatok dihydropteridín reduktázy HVA, MRI kyseliny homovanilovej, zobrazovanie magnetickou rezonanciou N: normálny NBS: skríning novorodencov Neo: neopterín NR: nenahlásené PAH: fenylalanínhydroxyláza Phe: fenylalanín PKU: fenylketonúria Primárna: primapterín PTPSD, nedostatok 6-pyruvoyltetrahydropterínsyntázy SRD: nedostatok sepiapterínreduktázy Tyr: tyrozín u: moč (+) = pozitívny účinok (−) = žiadny alebo žiadny jasný účinok

                                        Pri AD-GTPCHD boli v moči zaznamenané nízke až normálne hodnoty biopterínu a neopterínu [48]. Neexistujú žiadne údaje o DBS. Sepiapterín je typicky zvýšený v SRD, ale môže byť detegovaný v moči iba pomocou ďalšieho testu [49]. Biopterín a neopterín sú typicky normálne v DBS a moči pri tejto poruche.

                                        V porovnaní s analýzou DBS je meranie pterínov v moči citlivejšie kvôli ich vyšším koncentráciám v moči. Na druhej strane metóda DBS poskytuje jednoduchú manipuláciu so vzorkami a nízke náklady na dopravu [50]. Je potrebné poznamenať, že pteríny v moči sú náchylnejšie na degradáciu svetlom a vysokou teplotou ako v DBS. Odber a manipulácia s močom a DBS by sa mali vykonávať striktne podľa štandardizovaných postupov, aby sa zabezpečila presnosť výsledkov. Obe analýzy sú k dispozícii v špecializovaných laboratóriách, hlavne v krajinách prvého sveta.

                                        R#9 (silný): Silné odporúčanie pre analýzu pterínov v moči alebo DBS u pacientov s HPA na NBS. Analýza pterínu nemôže vylúčiť DHPRD (pozri nižšie merania aktivity enzýmov).

                                        Uvedomte si, že analýza v moči je citlivejšia ako v DBS a že patologické vzorce naznačujúce PCDD a SRD je možné detegovať iba v moči. V prípade klinického podozrenia je potrebné oddelene požiadať o sepiapterín v moči.

                                        Poznámka: V závislosti od dostupnosti a finančných zdrojov možno zvážiť primárne genetické spracovanie HPA (pozri nižšie).

                                        R#10 (podmienené/výskum): Analýzu pterínov v moči je možné zvážiť u pacientov s klinickým podozrením na AD-GTPCH, kde nie sú k dispozícii štúdie mozgovomiechového moku (CSF) alebo molekulárno-genetické testy.

                                        Kľúčový diagnostický test: aktivita enzýmu DHPR

                                        DHPRD možno spoľahlivo zistiť len stanovením aktivity DHPR v DBS [51]. V literatúre boli výsledky enzýmovej aktivity DHPR v DBS uvádzané v 31 prípadoch s AR-GTPCHD, v 1 prípade s AD-GTPCHD, 176 prípadov s PTPSD, 151 prípadov s DHPRD a 6 prípadov s PCDD. Analýza viedla k zníženej aktivite DHPR iba v DHPRD, zatiaľ čo v iných BH bola normálna4Ds.

                                        Hoci závery vyvodené z prípadových správ a malých sérií prípadov ako také majú nízku úroveň dôkazov, zistenia boli v prípade DHPRD vysoko konzistentné. Zo 151 hlásených pacientov malo 150 zníženú alebo dokonca chýbajúcu aktivitu DHPR v DBS v každom laboratóriu. U jedného pacienta bola dokumentovaná normálna aktivita DHPR. Autori v tomto prípade však považujú technické problémy za veľmi pravdepodobné a uviedli, že rodičia nesúhlasili s opakovaním analýzy [52].

                                        Meranie aktivity DHPR v DBS je metóda citlivá na svetlo a teplotu. Je dostupný v špecializovaných laboratóriách najmä v krajinách prvého sveta.

                                        R#11 (silný): Silné odporúčanie pre analýzu aktivity enzýmu DHPR v DBS u pacientov s HPA v NBS a/alebo v prípade klinického podozrenia na poruchy BH4 nedostatok.

                                        Kľúčový diagnostický test: lumbálna punkcia (HVA, 5-HIAA, neopterin, biopterin a sepiapterin a 5-MTHF v CSF)

                                        Sekundárne kvôli nedostatku esenciálneho kofaktora BH4 a následne zhoršená funkcia hydroxyláz aromatických aminokyselín, hladiny kyseliny 5-hydroxyindoleoctovej (5-HIAA) a kyseliny homovanilovej (HVA) v CSF sú typicky významne nízke v BH4Ds, okrem PCDD [17]. Normálne hladiny HVA a 5-HIAA boli dokumentované v publikovaných prípadoch AD-GTPCHD (normálna HVA u 27% (5 z 18 pacientov) a normálna 5-HIAA u 45% (9 z 20 pacientov) a približne u 37 –41% prípadov PTPSD [25, 53,54,55], pravdepodobne predstavujúcich miernejší fenotyp. V prípade DHPRD boli normálne hladiny HVA hlásené u 9/130 pacientov, zatiaľ čo u 2 pacientov boli zistené normálne hladiny 5-HIAA [24, 56,57,58]. Všetci pacienti so SRD mali nízke hladiny HVA a 5-HIAA. U niektorých pacientov však boli hlásené pôvodne normálne hladiny HVA a 5-HIAA v CSF spojené s miernym fenotypom, než sa vyvinuli do závažnejších stavov. fenotyp spojený s nízkymi hladinami HVA a 5-HIAA v CSF.

                                        Dodatočné hodnotenie neopterínu v CSF, celkového biopterínu alebo BH4a dihydrobiopterín (BH2) umožňuje biochemicky rozlíšiť rôzne BH4Ds stanovením príslušnej hladiny metabolického bloku v BH4 biosyntéza alebo regenerácia. Neopterín aj biopterín sú nízke v AR-GTPCHD a vo väčšine prípadov AD-GTPCHD, ale v druhom prípade sa zdá, že izolovaný pokles neopterínu je častejší [59, 60]. Vysoký neopterín s nízkym počtom biopterínov poukazuje na PTPSD. V závislosti od analytickej metódy zvýšený celkový biopterín alebo zvýšená BH2 ukazuje na DHPRD alebo SRD. Sepiapterín je vysoko zvýšený v SRD a normálny vo všetkých ostatných BH4Ds. Pteríny v CSF sú v PCDD normálne.

                                        5-metyltetrahydrofolát (5-MTHF) je jedným z prirodzene sa vyskytujúcich folátov obsahujúcich metylkarbónovú jednotku naviazanú na atóm dusíka N5 [61]. Metylová jednotka v 5-MTHF je nevyhnutná pre rôzne procesy v CNS vrátane metylácie homocysteínu na metionín a tvorby S-adenosyl-metionínu (SAM). Ten je potrebný pre viac ako 100 metylačných reakcií v bunkách vrátane metylácie DNA, RNA, neurotransmiterov, lipidov, hormónov a metabolitov liečiv [61]. Vzhľadom na úzku súhru metabolizmu pterínu a folátu môže u BH dôjsť k vyčerpaniu 5-MTHF v CSF4Ds. Enzým DHPR konkrétne podporuje dihydrofolátreduktázu (DHFR), aby udržoval folát v aktívnej „tetrahydro“ forme, v ktorej je schopný slúžiť ako prekurzor univerzálnej donorovej látky metylu SAM [62].

                                        Merania 5-MTHF v CSF boli hlásené v 15 prípadoch s AR-GTPCH, 83 prípadoch s PTPSD, 63 prípadoch s DHPRD a 3 prípadoch so SRD. Pre AD-GTPCH a PCDD neboli k dispozícii žiadne správy. V prípade DHPRD boli hlásené nízke hladiny 5-MTHF [63], zatiaľ čo pacienti s AR-GTPCH a PTPSD majú normálne až nízke hladiny. 5-MTHF v SRD bol normálny. Suplementácia vysokými dávkami L-Dopa/karbidopy môže navyše znížiť hladiny 5-MTHF CSF [64].

                                        Analýza metabolitov dopamínu a serotonínu, pterínov a 5-MTHF sa vykonáva v obmedzenom počte špecializovaných laboratórií. Online zoznam laboratórií spojených s iNTD je dostupný na webovej stránke www.intd-online.org. Zber a analýza metabolitov CSF vyžaduje použitie prísnych protokolov a načasovania, aby sa predišlo analytickým nástrahám [65]. Pretože je možné nájsť normálne výsledky jednotlivých parametrov, analýzy CSF by mali vždy pozostávať z kombinácie monoamínov (ideálne vrátane 3-O-metyldopa (3-OMD), l-3,4-dihydroxyfenylalanín (L-Dopa), 5-hydroxytryptofan (5-HTP)), pteríny a 5-MTHF na zaistenie správnej interpretácie výsledkov rozpoznávaním vzorov. Lieky pacientov v čase odberu vzoriek CSF by mali byť zdokumentované.

                                        R#12 (silný): Analýza HVA, 5-HIAA, pterínov a 5-MTHF v CSF je spoľahlivou diagnostickou metódou na rozlíšenie medzi BH4Ds. Špecifické merania v CSF by mali zahŕňať hlavné metabolity HVA, 5-HIAA, pteríny a 5-MTHF. Pteríny je možné použiť na rozlíšenie rôznych BH4Ds.

                                        R#13 (silný): Odporúčanie proti meraniu HVA, 5-HIAA, 5-MTHF a pterínov v CSF pre PCDD.

                                        R#14 (GPP): Merania CSF by mali vždy zahŕňať štandardné merania (počet buniek, proteín, glukóza, laktát) s prihliadnutím na možnú diferenciálnu diagnostiku, napr. infekcia alebo zápal rôzneho pôvodu [65]. Zber a manipulácia s CSF by sa mala vykonávať striktne podľa štandardizovaných postupov, aby sa zaistila správna interpretácia výsledkov.

                                        Kľúčový diagnostický test: genetické testovanie

                                        Pre všetky enzýmy zapojené do biosyntézy alebo regenerácie BH4, génové varianty boli hlásené u mnohých pacientov (pozri https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). Detekcia mutácií je preto preferovanou metódou na potvrdenie diagnózy alebo v prípade nepresvedčivých profilov metabolitov. Všetky BH4Ds sú autozomálne recesívne poruchy okrem AD-GTPCHD, kde heterozygotné mutácie v GCH1 génová dystónia reagujúca na dopa reagujúca na detstvo s dennými fluktuáciami [66]. In GCH1, sequence alterations have been found by Sanger sequencing in only 50 to 60% of clinically typical AD-GTPCHD cases [67]. Since deletions can occur in GCH1, the detection requires special methods such as quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR) or multiple ligation-dependent probe amplification (MLPA) [35].

                                        Recently, biallelic mutations in the DNAJC12 gene, coding for a heat shock co-chaperone of the HSP40 family, have been identified in individuals with mild HPA and a broad spectrum of clinical symptoms including dystonia, speech delay, axial and limb hypertonia, parkinsonism and psychiatric features [12]. Treatment with sapropterin dihydrochloride and/or neurotransmitter precursors L-Dopa/decarboxylase (DC) inhibitor and 5-HTP had beneficial effects and resulted in the prevention of neurodevelopmental delay in individuals treated before the onset of symptoms [11, 12]. Exclusion of DNAJC12 gene variants has therefore been suggested to be mandatory in all patients with HPA where pterins, DHPR activity and PAH gene analysis are normal [11].

                                        DNA (from peripheral blood cells, tissues, cultured cells or dried blood spots) is the preferred sample.

                                        The increasingly broad availability of multi-gene panel testing or next-generation sequencing (NGS) provides a time- and cost-effective approach that will assist clinicians to identify the correct diagnosis in patients with absent biomarkers or atypical clinical features. The identification of disease-causing mutations facilitates accurate prenatal diagnosis, determination of the carrier status of family members, and genetic counselling [68, 69].

                                        R#15 (strong): Biochemical diagnosis of BH4Ds should be confirmed by molecular genetic analysis.

                                        R#16 (conditional): Depending on the availability and the time to result, multi-gene panel testing or next-generation sequencing can be the first step to further differentiate the underlying pathophysiology in patients with HPA or to confirm BH4Ds in patients with a suspicious clinical presentation. The gene panel should include the QDPR, GCH1, PTS PCBD1, SPR, PAH a DNAJC1 gény. If results of genetic testing are unremarkable, consider other known neurotransmitter disorders (e.g. tyrosine hydroxylase deficiency, aromatic l-amino acid decarboxylase deficiency), especially in the case of non-HPA.

                                        Concluding statements regarding key diagnostic tests

                                        R#17 (strong): There are 5 core diagnostic keys for identifying BH4D (see Fig. 2 Diagnostic flowchart):

                                        Elevated Phe levels in NBS or selective diagnostic work-up in patients with AR-GTPCHD, PTPSD, DHPRD or PCDD.

                                        Abnormal levels of biopterin, neopterin, primapterin and/or sepiapterin in urine and DBS.

                                        In DHPRD: decreased DHPR enzyme activity in DBS.

                                        Low CSF levels of 5-HIAA, HVA in combination with altered levels of CSF pterins and/or high sepiapterin in CSF.

                                        Confirmation of pathogenic variants in the GCH1, PTS, SRP, QDPR a PCBD1 gény.

                                        Other diagnostic tests: blood prolactin

                                        Dopamine acts as an inhibitor of prolactin secretion. Therefore, prolactin in blood can be elevated in dopamine biosynthesis disorders [17]. Elevated prolactin was found in 22 PTPSD [25, 70, 71], and 3 DHPRD cases [72]. Prolactin was found normal in AD-GTPCHD subjects [73]. In SRD, no reports on elevated prolactin levels were available [21, 23, 74]. For AR-GTPCHD and PCDD, no literature evidence was available.

                                        There are further notable reasons for increased prolactin levels in blood such as physiological or pathological endocrine conditions, hypothalamus and pituitary disorders, systemic disorders, infections, drug related changes, and post-ictal status [75, 76].

                                        Measurement of prolactin in blood is an inexpensive laboratory test that is available worldwide.

                                        R#18 (research): Prolactin measurement can be part of the diagnostic work-up for suspected dopamine deficiency, but it has low sensitivity and specificity. Recommendation for further research on prolactin levels at diagnosis and during drug treatment.

                                        Other diagnostic tests: serotonin (whole blood)

                                        Whole blood serotonin was reported to be low in only 5 cases of SRD [21, 77]. In all other BH4Ds, no literature evidence was available. Due to the very limited number of patients, it is not possible to draw conclusions about the diagnostic accuracy of this test.

                                        R#19 (research): The role of serotonin measurement in diagnosis and treatment monitoring should be evaluated in further research.

                                        Other diagnostic tests: BH4 loading test

                                        Determination of BH4-responsiveness in patients with HPA can be done by oral BH4 loading test. The test was initially also used to discriminate between patients with elevated phenylalanine levels due to PAH deficiency and patients with elevated Phe levels due to BH4D [78]. At present, there is no uniform test procedure available and test protocols vary considerably from short duration (8 h) to extended duration (48 to 78 h) with repeated BH4 administration [79, 80]. Comparably, BH4 doses used vary from 2.5 mg to 20 mg/kg BW and higher.

                                        A BH4 loading test was performed in 7 studies with > 15 AR-GTPCHD patients, 33 studies with 443 PTPSD patients, in 22 studies with 161 DHPRD patients, and 7 studies with > 12 PCDD patients. All studies have a low or very low level of evidence according to GRADE. There is no literature evidence available for AD-GTPCH and SRD. Regarding the effect of BH4 on Phe levels, studies are conclusive, documenting a significant decrease in Phe concentration within the first 8–12 h following BH4 load in AR-GTPCHD, PTPSD and PCDD. In contrast, patients with DHPRD show a less prominent Phe reduction during the same time period [3, 81, 82].

                                        Sample collection for the BH4 test is minimally invasive. The test, however, requires blood sampling over 8-12 h and placement of a nasogastric tube for patients who refuse to take BH4 by mouth.

                                        R#20 (Conditional): The oral BH4 loading test can be considered in patients with HPA for the assessment of BH4-responsiveness.

                                        R#21 (GPP): Test procedures for measuring BH4 responsiveness can follow local recommendations for HPA patients. The procedure usually consists of baseline assessment of Phe concentration in blood at times − 24 h, − 12 h, and 0 h (=basal measurement). This is followed by the oral administration of 20 mg/kg BW of sapropterin dihydrochloride once daily, taken with a regular meal on two consecutive days. Phe concentration in DBS should be tested every 8 h for 72 h after exposure.

                                        Other diagnostic tests: Phe loading test

                                        Oral Phe loading has been used additionally for the differential diagnosis of dystonia and BH4Ds [83,84,85]. During the test, hepatic phenylalanine hydroxylase is stressed by an oral Phe intake. In the setting of partial BH4 deficiency, conversion of Phe to Tyr is compromised, resulting in an elevated Phe/Tyr ratio for up to 6 h. In addition, the physiological stimulation of BH4 biosynthesis via GTPCH feedback regulatory protein (GFRP) by Phe is absent, and biopterin concentrations remain low after Phe loading [86].

                                        The available literature on Phe loading tests in patients with BH4Ds is composed of 38 studies with > 31 AR-GTPCHD patients, 13 studies with > 100 AD-GTPCHD patients, one study on one PTPSD patient, 4 studies with 4 DHPRD cases and 4 studies with > 50 SRD patients. While all studies constitute a low or very low level of evidence, the conclusions that can be drawn are consistent: Plasma Phe concentrations are elevated and tyrosine remains unchanged resulting in an increased Phe/Tyr ratio. Further discrimination from heterozygous PKU patients becomes possible by adding the analysis of biopterin in plasma or DBS. The use of specific paediatric cut-off values improves test sensitivity and specificity [86]. However, test results do not correlate with clinical disease severity [87].

                                        Phe loading is a time-consuming procedure and requires blood sampling over 4-8 h. In uncooperative patients, gastric tube placement may be required. The Phe loading test should not be performed concurrently with administration of BH4 [88].

                                        R#22 (Conditional): The oral phenylalanine loading test can be considered when there is clinical suspicion for AR−/AD-GTPCHD and SRD, when first line diagnostic tests (CSF biogenic amines and pterins or genetic studies) are not available.

                                        Other diagnostic tests: L-Dopa loading test

                                        A temporary therapeutic L-Dopa trial has been historically commonly used in children or adults with unexplained early-onset dystonia. However, there is a paucity of knowledge available about the sensitivity and specificity of this method. The present need for this test has in addition been questioned given the increasing availability of advanced biochemical, radiological and molecular genetic investigations [89].

                                        R#23 (GPP): The diagnostic L-Dopa trial should be limited to children with features suggestive of dopa-responsive dystonia such as lower limb dystonia with diurnal variation and absent HPA. Trial outcome should be monitored by careful clinical assessment including thorough (video supported) documentation of motor dysfunction, autonomic dysfunction, and psychiatric symptoms.

                                        Other diagnostic test: lumbar puncture (amino acids in CSF)

                                        Only 8 studies with 25 patients (22 cases of AR-GTPCHD, 1 case of DHPRD and 2 cases of SRD) report results of amino acids analysis in CSF. No data is available for AD-GTPCHD, PTPSD, and PCDD. Phenylalanine was normal to high in AR-GTPCHD and high in DHPRD [51]. PCDD and SRD had normal Phe [23, 51, 90, 91].

                                        The measurement of amino acids in CSF is available in many laboratories, mostly located in first world countries.

                                        R#24 (research): Amino acids in CSF are not required for diagnosing BH4Ds. For a better understanding of the pathophysiological role of elevated Phe levels in BH4Ds under treatment, we recommend the measurement of Phe in CSF for future research studies.

                                        Other diagnostic test: lumbar puncture (other metabolites in CSF)

                                        Low nitrite/nitrate levels in CSF were reported in 12 cases of PTPSD, 9 cases of DHPRD, and in 1 case of SRD [92]. Low 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) was found in 5 DHPRD [93, 94] and in 4 SRD [95,96,97] cases. Low concentrations of 3-Methoxytyramine (3-MT), 3,5-Dihydroxyphenylglycine (DHPG), and 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) were observed in 1 DHPRD case [98]. Noradrenaline/epinephrine in CSF was normal in 1 DHPRD [99] and 1 PCDD patient [100]. Dopamine in CSF was reported to be normal in 1 PCDD case. 5-HTP in CSF was low in 2 SRD cases and normal in 1 case, and L-Dopa was normal in 1 SRD case [95, 97]. No reports on these parameters were available for AD-GTPCH and AR-GTPCH deficiency.

                                        All of these analyses are available only in specialized laboratories, mostly located in first world countries.

                                        R#25 (research): Recommendation for research on quantification of CSF biomarkers (including nitrite, nitrate, MHPG, 3-MT, DOPAC) when lumbar puncture is performed for other clinical reasons.

                                        Key diagnostic test: enzyme activity measurements

                                        A strong recommendation for the analysis of DHPR enzyme activity in DBS in patients with HPA in NBS and/or in case of clinical suspicion of disorders of BH4 deficiency has been given above (R#11).

                                        Enzyme activity essays are also available for the other BH4D and their results are described for 26 AR-GTPCHD, 23 AD-GTPCHD, 91 PTPSD, 53 SRD cases as well as 7 cases with PCD deficiency. As material source, skin fibroblasts, blood (erythrocytes, lymphocytes), liver tissue, and cerebral frontal lobe tissue were chosen. In AR-GTPCHD, PTPSD and SRD, the enzyme activities showed diagnostically relevant reduced concentrations [24, 41, 101,102,103,104,105]. The residual enzyme activity does not correlate with the subsequent disease course. A clear description of the methods and source of tissues for cases of PCDD is not available.

                                        R#26 (conditional): Conditional recommendation against enzyme measurement in all other BH4 deficiencies for confirmation of the diagnosis since other less invasive and more sensitive diagnostic options are available.

                                        Diagnosis: brain imaging

                                        Cranial magnetic resonance imaging (cMRI) or computer tomography (cCT) results were reported in more than 100 patients with all variants of BH4Ds apart from PCDD. All patients with AD-GTPCHD showed normal results. The highest rate of abnormal brain imaging results was reported in patients with DHPRD (all 8 cMRI abnormal, 22 out of 24 cCT abnormal). Neuroradiological findings included brain atrophy, basal ganglia calcifications, white matter changes, ventricular dilatation, areas of hypodensity, and global demyelinating signs [3, 94, 106,107,108,109,110,111,112]. In PTPSD, 13/26 cMRI and 3/5 cCT were normal. Documented neuroradiological findings were widespread delayed myelination, periventricular hyperintensities, brain atrophy, and one case of brain calcifications [3, 47, 113,114,115]. Very few brain imaging studies showed abnormal results in SRD (5/47 cMRI) and AR-GTPCHD (1/10 MRI) [21, 116]. For other imaging modalities like dopamine transporter (DAT)-scan, Fluorodeoxyglucose Positron-emission tomography (FDG PET), and F-Dopa PET, published data is scarce.

                                        The overall evaluation of all relevant brain imaging changes did not reveal any specific pattern of cMRI abnormalities for BH4Ds. Therefore, brain imaging is not required for the diagnosis of BH4Ds. However, cMRI is typically performed in the work-up of a patient with movement disorders and/or neurodevelopmental delay in order to exclude other underlying diseases. Furthermore, following standards of good clinical care, neuroimaging is always indicated if there is an unexpected deviation in the clinical course of patient already diagnosed with a BH4D.

                                        R#27 (conditional): Routine imaging of the brain is not required to diagnose BH4Ds.

                                        R#28 (GPP): In the work-up of patients with movement disorders and/or neurodevelopmental delay, or in case of an unexpected deviation of the clinical course in patients with BH4D, cranial MR imaging should be performed.

                                        Diagnosis: prenatal diagnosis

                                        If a confirmed diagnosis exists in an index patient, prenatal testing in following pregnancies is possible. The early diagnosis is decisive for prenatally initiated treatment like L-Dopa supplementation, which has been shown to be beneficial in AR-GTPCHD patients [68]. Furthermore, the parents and physicians can prepare for adequate peri- and postnatal management. The method of choice is mutation analysis in chorionic villus samples or in amniotic fluid cells [117]. Pterin analysis in amniotic fluid are also possible but not available as a routine diagnostic procedure [118].

                                        R#29 (strong): Molecular genetic analysis is the preferred prenatal testing method for all BH4Ds.


                                        Adult iron deficiency and cognitive functioning

                                        A limited number of studies have been conducted to determine if iron deficiency during nondevelopmental periods of life are associated with changes in behavior, cognition and brain function ( 31, 43). Studies in adolescents who were iron deficient, but not anemic, revealed alterations in cognitive functioning that could be attributed to iron depletion but not anemia ( 31). When specific tests of attention are performed, iron-deficient anemic adolescents perform less well than iron-sufficient teens and also respond to iron therapy.

                                        This brief article has highlighted several of the known biologic roles of brain iron on neural metabolism and functioning. Although much of the work has focused on early development as the “critical period”, there is not yet certainty that that period has been exactly defined or limited to infants less than 2 y of age. The more recent evidence with adults with RLS, iron deficiency in renal disease and simple postpartum iron deficiency all suggest that neural functioning and behavioral consequences to brain iron deficits are not limited to infants.

                                        The author is thankful for long and fruitful collaborations with Dr. James Connor, Dr. Byron Jones, members of the Brain and Behavior in Early Iron Deficiency Program Project, the postdoctoral fellows, the graduate students and the undergraduate researchers who have spent many hours in discussions, and work, to help formulate these findings.


                                        Drugs That Influence Neurotransmitters

                                        Perhaps the greatest practical application for the discovery and detailed understanding of how neurotransmitters function has been the development of drugs that impact chemical transmission. These drugs are capable of changing the effects of neurotransmitters, which can alleviate the symptoms of some diseases.

                                        • Agonists vs Antagonists: Some drugs are known as agonists and function by increasing the effects of specific neurotransmitters. Other drugs and referred to as antagonists and act to block the effects of neurotransmission.  
                                        • Direct vs Indirect Effects: These neuro-acting drugs can be further broken down based on whether they have a direct or indirect effect. Those that have a direct effect work by mimicking the neurotransmitters because they are very similar in chemical structure. Those that have an indirect impact work by acting on the synaptic receptors.

                                        Drugs that can influence neurotransmission include medications used to treat illness including depression and anxiety, such as SSRIs, tricyclic antidepressants, and benzodiazepines.

                                        Illicit drugs such as heroin, cocaine, and marijuana also have an effect on neurotransmission. Heroin acts as a direct-acting agonist, mimicking the brain's natural opioids enough to stimulate their associated receptors. Cocaine is an example of an indirect-acting drug that influences the transmission of dopamine.  


                                        BIOLOGY OF ADDICTION

                                        Alcohol, tobacco, and drug abuse place an enormous burden on the health care system in the United States. Progress in understanding and in treatment of substance-related disorders has been hampered by assumptions and myths concerning addiction. During the last 20 years, however, knowledge of addiction, substance dependence, and substance abuse, and the approaches needed for early identification and acute and long-term treatment have evolved significantly. 1

                                        Substance-related disorders have been present since the beginning of recorded time. Historical evidence suggests that, for thousands of years, people have attempted to find ways to change their normal state of consciousness. Rock carvings in caves dating from the fourth millennium, bc , display workmen making beer from barley. The earliest written records describing how beer is made date back to approximately 1800 bc. 53 In the sixteenth and seventeenth centuries, opium was used for virtually every ailment that European physicians encountered. 39 Individuals and religions of every era have sought to suspend reality and to alter moods by the simplest and quickest way possible.

                                        Although the number of persons experimenting with drugs has decreased in recent years, the number of heavy users (those who use drugs repeatedly, that is, several times a week) has not changed. Emergency room visits associated with substance abuse continue to rise. Taking into consideration both licit and illicit drug abuse, the number of drug abusers (persons in the United States addicted to, or in trouble with, various substance use) is large and the cost to society great. Alcohol, tobacco, and drug abuse impact negatively on families, public safety, the psychological well-being of individuals, and many other aspects of societal function.

                                        The natural history of alcohol and drug use and abuse varies widely with the passage of time and in response to social changes. Different attitudes and feelings governing use of mood-altering chemicals have evolved within specific cultures. 36 Individuals can entirely remove themselves from the risk for an alcohol problem or substance use disorder through abstinence. The extent to which an individual might choose to use substances is largely influenced by social sanctions and socially conveyed beliefs about the risks, benefits, degree of deviance, and morality of using alcohol or drugs, regularly or even experimentally. Important data are presented in a recent study of lifetime and 12-month measures of prevalence of alcohol and drug disorders, the Epidemiology Catchment Area (ECA) study. 49 This landmark prevalence study of psychiatric disorders consists of surveys of probability samples of persons in mental health catchment areas in five US cities—Baltimore, New Haven, St. Louis, Los Angeles, and Durham. 28 At each site, face-to-face interviews were conducted using a diagnostic interview schedule. 16 The ECA studies revealed 6-month and lifetime prevalence rates for disorders of 6.4% and 19.2%, respectively, two-thirds from alcohol and one-third from other drugs.34, 46 These percentages do not include the most frequent substance disorder among Americans, tobacco use, the lifetime prevalence of which is 36%.

                                        Most adults use substances but not pathologically. Although drug abuse frequently is thought to involve a problem with illegal drugs, it is also clearly a problem involving the licit substances of tobacco and alcohol. Use of these substances has a tremendous impact on public health. Approximately 46 million people smoke cigarettes of this number, approximately 24 million are male and 22 million female. 12 A total of 3.1 million of those who smoke are teenagers even though the purchase of cigarettes by adolescents is illegal. 48 Researchers have discovered that the first stages of nicotine addiction are established early in life. Almost 50% of cigarette smokers begin smoking on a regular basis by the age of 18 years. 18 Ninety percent of tobacco smokers are addicted to nicotine before the age of 20 years. 60 The number of premature deaths caused by smoking tobacco, which is initiated by peer pressure and continued primarily because of nicotine dependence, is estimated at 3 million per year worldwide. The morbidity and illness associated with chronic tobacco use are major burdens in the US health care system.

                                        The cost of alcohol abuse in terms of health care and loss of productivity is also staggering. Alcohol abuse is a major contribution to accidents in the home, the workplace, and on highways. More than 26 million Americans experience addiction to alcohol or other drugs in their lifetime. 21 Alcohol addiction affects persons of all ages and all walks of life and places severe burdens on disadvantaged groups and young people. When alcohol use becomes abuse, the suffering, disability, cost, and burden to the individuals affected and to families and society are enormous.

                                        Among the greatest demands on the health care system are those related to chronic illness and problems involving health habits or self-care and lifestyle. The chronic, relapsing disease of substance abuse is a cost to society in many ways. Although totally accurate data are difficult to determine, it has been estimated that alcohol, nicotine, and other drug use accounted for more than 20% of the nation's annual health care costs of $884.2 billion in 1993. 2 The total social cost associated with substance use is estimated to be $166 billion in comparison with $104 billion for cancer. 57

                                        When assessing the total cost of substance abuse, one must include the cost of disease and behavioral disorders that are intimately associated with substance abuse. The sharing of needles among illicit drug abusers is a critical vector in the spread of drug-resistant tuberculosis, AIDS, and hepatitis. The use of drugs and alcohol leads to unsafe sexual practices with the added risk of sexually transmitted disease. Crime, domestic violence, homelessness, and education and welfare problems all are related to the failure to deal adequately with substance abuse and dependence.


                                        What to do With This Information

                                        So that’s how caffeine works on the brain. It can aid learning and brain plasticity, but in the long term it might actually make you sluggish. It can also lead to several ‘peaks and troughs’ and may encourage weight gain – even though it increases your metabolism.

                                        I don’t like it either – I láska coffee and tea. So what’s the answer?

                                        That’s up to you, I’m just providing the information. I can though tell you what I’m going to do which is to a) cut back a little and b) avoid having caffeine in the latter half of the day so that my brain can actually recover properly during the night.

                                        I’m only going that far because I really like caffeine and to be honest, I feel pretty fine as I am. I did try cutting back on caffeine once before, and I might do that experiment again sometime now I’m older and wiser, but I have other things on my mind at the moment.

                                        And if I were to use caffeine strictly as a nootropic, I’d probably go about it by quitting for a bit to get rid of my tolerance, then drinking a large amount iba when trying to learn new things in order to take advantage of the effects it has on learning, attention and association. If you try that, let me know how it works out for you!

                                        In the interests of full-disclosure, I am literally drinking a massive latte right now…


                                        Pozri si video: Neurotransmitery a jejich receptory (Septembra 2022).


Komentáre:

  1. Wirt

    Yes, I ought to think about it, I don’t pay special attention to it, I will need to reconsider the actions and take there so that my blog would come to life, otherwise only the tones of shit (spam) are really good post, respect to the author.

  2. Anastasius

    Škoda, že sa teraz nemôžem vyjadriť - meškám na stretnutie. Vrátim sa - nutne vyjadrím názor.

  3. Stetson

    Prepáč, nemôžem ti pomôcť. Ale som si istý, že nájdete správne riešenie.

  4. Mehdi

    Mýliš sa. Môžem brániť pozíciu. Napíš mi v PM, budeme diskutovať.

  5. Diya Al Din

    Veľmi dobre som nerozumel.

  6. Upwood

    smola

  7. Garnell

    Skvelý nápad, tvrdím.

  8. Wentworth

    Odporúčam vám navštíviť stránku, na ktorej je veľa informácií o téme, ktorá vás zaujíma.



Napíšte správu