Informácie

9.6: Subvírusové entity - Biológia

9.6: Subvírusové entity - Biológia


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

9.6: Subvírusové entity

Vo virológii

Hranice vo virológii skúma všetky biologické a molekulárne aspekty vírusov a podáva správy o špičkových štúdiách, ktoré môžu nasmerovať budúci výskum. Virology je multidisciplinárny výskumný odbor s ohľadom na používané technológie/metodiky, ako aj študijné ciele a ich zameranie.

Čítaj viac

Na vašom vplyve záleží

Naše najnovšie metriky vplyvu odrážajú silu výskumu, ktorý je otvorený pre všetkých. Ďakujeme našim autorom, recenzentom a redaktorom za urýchlenie vedeckých objavov a vývoj riešení, ktoré potrebujeme pre zdravý život na zdravej planéte.

Redakčná rada

Tento časopis nemá šéfredaktorov.

Témy výskumu


Morfogenéza vírusu hepatitídy B a jeho subvirálnych obalových častíc

Université François Rabelais, INSERM U 966, Tours, Francúzsko.

Súčasná adresa: Liver Disease Branch, NIDDK, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA. E-mail: [email protected]

Université François Rabelais, INSERM U 966, Tours, Francúzsko.

Zhrnutie

Po únose buniek a intracelulárnej amplifikácii sa nelyticky obalené vírusy zvyčajne uvoľňujú z infikovanej bunky pučaním cez vnútorné membrány alebo cez plazmatickú membránu. Obalený ľudský vírus hepatitídy B (HBV) je príkladom vírusu, ktorý využíva intracelulárny kompartment na vytvorenie nových viriónov. Štyri desaťročia po svojom objave je HBV stále hlavnou príčinou úmrtí na rakovinu v dôsledku vírusovej infekcie na celom svete. Napriek početným štúdiám o replikácii genómu HBV je o jeho procese morfogenézy málo známe. Okrem vírusovej neogenézy majú obalové proteíny HBV schopnosť bez akejkoľvek ďalšej vírusovej zložky vytvárať prázdne častice subvírusového obalu (SVP), ktoré sa vylučujú do krvi infikovaných pacientov. Lepšia znalosť tohto procesu môže byť rozhodujúca pre budúce antivírusové stratégie. Predchádzajúce štúdie špekulovali, že k morfogenéze HBV a jeho SVP dochádza rovnakými mechanizmami. Nedávne údaje však jasne naznačujú, že tieto dve vírusové entity nezávisle tvoria dva rôzne procesy, vrátane konštitutívnej Golgiho dráhy alebo bunkového aparátu, ktorý vytvára vnútorné vezikuly multivezikulárnych teliesok (MVB).


Genetika prenosu

Monohybridný kríž a skúšobný kríž

Mendelove krížové hybridizačné štúdie zahŕňali čistokrvné rastliny, ktoré sa líšili v jednom kontrastnom znaku. Čistokrvné, homozygotné, rodičovské populácie boli krížené a potomstvo tohto kríža sa nazýva F1 hybridy alebo monohybridy. V F.1 generácie sa všetky hybridy podobali rodičovi s dominantným znakom. Genotyp týchto monohybridných alebo heterozygotných rastlín môže byť reprezentovaný ako genotyp Aa, pričom veľké písmeno predstavuje dominantnú alelu a malé písmeno predstavuje recesívnu alelu. F1 hybridné rastliny sa následne samooplodnili (Aa×Aa ) a tento kríž je známy ako monohybridný kríž. U potomkov monohybridných krížencov alebo F 2 generácie, Mendel opakovane pozoroval pomer fenotypu troch rastlín s dominantným fenotypom k jednej rastline s recesívnym fenotypom (pomer fenotypu 3: 1) vo F2 generácie. Mendel predpovedal, že rastliny s dominantným fenotypom v F2 generácie boli zmiešané genotypy, pričom niektoré boli homozygotným dominantným genotypom AA a iné sú heterozygotným genotypom Aa. Aby sa určili genotypy rastlín s dominantnými fenotypmi vo F2 generácie Mendel vymyslel testovací kríž.

Testovacie kríženie vezme organizmus s dominantným fenotypom, ale neznámym genotypom a skríži ho s homozygotným recesívnym jedincom so známym genotypom aa. V testovacom kríži s rastlinou genotypu AA všetci potomkovia budú mať dominantný fenotyp a budú mať heterozygotný genotyp Aa. Ak však rastlina s genotypom Aa sa použije v testovacom kríži, potom genotyp bude mať genotyp 50% potomstva Aa a prejavujú dominantnú vlastnosť. Ďalších 50% bude zobrazovať recesívny fenotyp, pretože budú mať homozygotný recesívny genotyp aa. Krížová metóda Mendel 's sa dodnes používa v chovateľských postupoch s rastlinami a zvieratami na stanovenie genotypu rastlín s dominantnými fenotypmi.


Syntéza a hodnotenie nových protirakovinových zlúčenín odvodených z prírodného produktu Brevilin A

Rakovina je druhou najčastejšou príčinou úmrtí na celom svete, odhaduje sa, že v roku 2018 spôsobí 9,6 milióna úmrtí a toto zaťaženie sa stále zvyšuje. Preto existuje jasná a naliehavá potreba nových liečiv so zvýšenou účinnosťou na liečbu rôznych rakovín. Predchádzajúci výskum ukázal, že brevilín A (BA) vykazuje protirakovinovú aktivitu pri rôznych rakovinách, vrátane ľudského mnohopočetného myelómu, rakoviny prsníka, rakoviny pľúc a rakoviny hrubého čreva, čo naznačuje protirakovinový potenciál prítomný v chemickom lešení BA. Tu sme navrhli a syntetizovali malú knižnicu 12 nových BA derivátov a hodnotili biologické protirakovinové účinky zlúčenín v rôznych líniách rakovinových buniek. Výsledky tejto štúdie vzťahu štruktúry a aktivity ukázali, že deriváty BA BA-9 a BA-10 mali výrazne zlepšenú protirakovinovú aktivitu voči bunkovým líniám rakoviny pľúc, hrubého čreva a prsníka. BA-9 a BA-10 v porovnaní s BA. Naše zistenia predstavujú významný krok vpred vo vývoji nových protirakovinových entít.

Copyright © 2020 American Chemical Society.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori nedeklarujú žiadny konkurenčný finančný záujem.

Figúrky

Schéma 1. Syntéza BA-18

Schéma 1. Syntéza BA-18

Schéma 2. Syntéza BA-912

Schéma 2. Syntéza BA-912

BA analógový rad. (Séria…

Analógová séria BA. (A) Séria 1: deriváty s modifikáciou kruhu A (B)…


Diskusia

S Anni sprístupňujeme verejnosti metodológiu dolovania textu, ktorú sme úspešne aplikovali na niekoľko úloh: vyhľadávanie asociácií medzi génmi, funkčnú anotáciu génov, funkčnú anotáciu nukleárneho proteómu a predikciu nových nukleárnych proteínov [18, 21 , 22]. V tejto správe bola Anni aplikovaná na dva veľmi odlišné prípady použitia s dobrými výsledkami: nová hypotéza o progresii lokalizovanej rakoviny prostaty do metastatického ochorenia a reprodukcie a rozšírenie predtým publikovaného objavu založeného na literatúre. Tento nástroj má niekoľko inovatívnych a užitočných funkcií, ako je popísané nižšie.

Anni používa koncepčný prístup. V aplikácii sú k dispozícii definície pojmov, ako aj odkazy na externé databázy a ontologické informácie, ako je sémantický typ a vzťahy „rodič/dieťa“. Okrem toho, keď sú v textoch identifikované odkazy na pojmy, synonymné pojmy sú mapované na rovnaký pojem. Pri tomto procese sme sledovali vysokú úroveň presnosti prostredníctvom starostlivo upravenej ontológie a použitím automatickej disambiguácie homonym (opis systému a hodnotenie výkonu nájdete v [19]). Toto je obzvlášť dôležité pre gény, pretože génová terminológia je bohatá na synonymické a nejednoznačné pojmy [47, 48] a je tiež dôležitou črtou nástrojov na vyhľadávanie informácií, ako je iHop [49].

Anni môže porovnávať koncepty na základe podobností v dokumentoch spojených s týmito konceptmi, preto je možné nájsť implicitné vzťahy medzi konceptmi. Užívateľ má navyše úplnú kontrolu nad tým, ktoré koncepty sa pri porovnávaní zohľadňujú. V kombinácii sú tieto funkcie veľmi užitočné pre objavovanie vedomostí [8]. Tento prístup tiež umožňuje zahrnúť koncepty, ktoré je v dokumentoch veľmi ťažké nájsť, ako napríklad kódy GO, ktoré sú zvyčajne popisované dlhými a systematickými výrazmi.

Anni je vysoko interaktívna aplikácia a ponúka celý rad možností na interaktívne skúmanie implicitných a explicitných asociácií medzi konceptmi. Výsledky dotazov a zápasov je možné prezerať v textovej reprezentácii alebo v grafickej forme prostredníctvom hierarchicky zoskupených tepelných máp alebo vizualizácií projekcie MDS. Nástroj navyše poskytuje vysokú úroveň transparentnosti, čo ešte viac zlepšuje jeho používanie.

Anni je viacúčelový nástroj na dolovanie textu a modulárne nastavenie a široká škála biomedicínskych konceptov umožňuje oveľa viac úloh, ako sú uvedené. Široká použiteľnosť Anni 2.0 výrazne kontrastuje s väčšinou predtým publikovaných nástrojov na dolovanie textu, ako aj so staršou verziou Anni. Nástroje na ťažbu textu sa zameriavajú na jednu aplikáciu, napríklad na objavovanie znalostí [11, 50] alebo analýzu údajov DNA mikročipov [16, 18, 20]. Napríklad Arrowsmith [11] môže navzájom porovnávať dva súbory dokumentov, čo je vhodné na objavovanie znalostí, ale nepraktické pri hľadaní asociácií medzi skupinou génov. TXTgate [20] je vhodný na skúmanie nepriamych asociácií medzi génmi, ale nie je vhodný na účely objavovania vedomostí, pretože nemôže porovnávať gény so súborom chorôb alebo liekov. Na ďalšiu ilustráciu tohto bodu tabuľka v súbore dodatočných údajov 1 poskytuje porovnanie Anni 2.0 s 13 predtým publikovanými nástrojmi.

Systém Anni má určité obmedzenia. V prvom rade systém pracuje s asociáciami založenými na spolupôsobení. Tieto asociácie nemusia vždy odrážať funkčné vzťahy alebo skutočnosti. Anni sa navyše spolieha na ontológiu a automatické rozpoznávanie konceptov v textoch a ani jedna nie je bezchybná. Z týchto dôvodov bola Anni postavená tak, aby bola transparentná a všetky výsledky je možné vysledovať až k podkladovým dokumentom. Ďalším obmedzením je, že vo vývoji sú iba kryté gény z myší, potkanov a ľudí.

Na záver možno povedať, že Anni poskytuje inovatívne rozhranie k literatúre založené na ontológii a stavia na pokročilej a dobre vyhodnotenej technológii ťažby textu. Anni je veľmi univerzálny nástroj, ktorý je použiteľný na širokú škálu úloh. Je voľne dostupný na internete [51].


Nechaj ma vysvetliť!

Začnime od 1, zdvojnásobené je 2 2 zdvojnásobené je 4 4 ​​zdvojnásobené je 8 8 zdvojené je 16, čo znamená 1 + 6 a to sa rovná 7 16 zdvojnásobené je 32, výsledkom čoho je 3 + 2 sa rovná 5 (môžete urobiť 7 zdvojnásobených Ak chcete, aby ste získali 14, čo má za následok 5) 32 zdvojnásobení je 64 (5 zdvojnásobenie je 10), čo vedie k celkovému 1 Ak budeme pokračovať, budeme pokračovať podľa rovnakého vzorca: 1, 2, 4, 8, 7, 5 , 1, 2 …

Ak začneme od 1 opačne, stále dostaneme rovnaký vzor len opačne: Polovica jednej je 0,5 (0+5) rovná sa 5. Polovica 5 je 2,5 (2+5) rovná 7 atď.

Ako vidíte, nie je tam žiadna zmienka o 3, 6 a 9! Zdá sa, že sú mimo tohto vzoru, bez neho.

Keď ich však začnete zdvojnásobovať, je niečo zvláštne. 3 zdvojnásobil je 6 6 zdvojnásobil je 12, čo by viedlo k 3 v tomto vzore nie je žiadna zmienka o 9! Je to ako 9 je mimo, úplne bez oboch vzorov.

Ale ak začnete zdvojnásobovať 9, vždy to bude mať za následok 9: 18, 36, 72, 144, 288, 576…


Obsah

Prvý popis MHC urobil britský imunológ Peter Gorer v roku 1936. [7] Gény MHC boli prvýkrát identifikované v kmeňoch inbredných myší. Clarence Little transplantoval nádory do rôznych kmeňov a zistil odmietnutie transplantovaných nádorov podľa kmeňov hostiteľ verzus darca. [8] George Snell selektívne choval dva myšie kmene, dosiahol nový kmeň takmer identický s jedným z progenitorových kmeňov, ale zásadne sa líšil v histokompatibilite - to znamená v kompatibilite tkaniva po transplantácii - a potom identifikoval lokus MHC. [9] Neskôr Jean Dausset demonštroval existenciu MHC génov u ľudí a popísal prvý ľudský leukocytový antigén, proteín, ktorý teraz nazývame HLA-A2. O niekoľko rokov neskôr Baruj Benacerraf ukázal, že polymorfné gény MHC nielen určujú jedinečnú konštitúciu antigénov jednotlivca, ale tiež regulujú interakciu medzi rôznymi bunkami imunologického systému. Títo traja vedci získali v roku 1980 Nobelovu cenu za fyziológiu a medicínu [10] za objavy týkajúce sa „geneticky podmienených štruktúr na bunkovom povrchu, ktoré regulujú imunologické reakcie“.

Prvé plne sekvenované a komentované MHC publikovalo pre ľudí v roku 1999 konzorcium sekvenčných centier z Veľkej Británie, USA a Japonska v roku Príroda. [11] Bola to „virtuálna MHC“, pretože to bola mozaika od rôznych jednotlivcov. Oveľa kratší MHC lokus z kurčiat bol publikovaný v rovnakom čísle Príroda. [12] Sekvenovalo sa mnoho ďalších druhov a skúmal sa vývoj MHC, napr. v sivej vačici krátkochvostej (Monodelphis domestica), vačnatec, MHC má veľkosť 3,95 Mb, poskytuje 114 génov, 87 zdieľaných s ľuďmi. [13] Genotypová variácia vačkovca MHC leží medzi euterickými cicavcami a vtákmi, pričom sa považuje za minimálne kódovanie MHC, ale organizáciou je bližšie k necicavcom. Bola vytvorená databáza IPD-MHC [14], ktorá poskytuje centralizované úložisko pre sekvencie hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) z radu rôznych druhov. Databáza obsahuje 77 druhov na vydanie od 2019-12-19.

Lokus MHC je prítomný u všetkých čeľustných stavovcov, predpokladá sa, že vznikol asi pred 450 miliónmi rokov. [15] Napriek rozdielom v počte génov zahrnutých v MHC rôznych druhov je celková organizácia lokusu dosť podobná. Bežný MHC obsahuje okolo sto génov a pseudogénov, nie všetky sa podieľajú na imunite. U ľudí sa oblasť MHC vyskytuje na chromozóme 6, medzi susediacimi genetickými markermi MOG a COL11A2 (od 6p22.1 do 6p21.3 asi 29 Mb až 33 Mb na zostave hg38) a obsahuje 224 génov pokrývajúcich 3,6 megabázových párov (3 600 000 báz). [11] Asi polovica má známe imunitné funkcie. Ľudský MHC sa tiež nazýva komplex HLA (ľudský leukocytový antigén) (často len HLA). Podobne existujú SLA (antigény leukocytov ošípaných), BoLA (antigény hovädzích leukocytov), ​​DLA pre psov atď. Historicky sa však MHC u myší nazýva systém histokompatibility 2 alebo len H -2, u potkanov - RT1, a v kuracom mäse - B -lokus.

Rodina génov MHC je rozdelená do troch podskupín: MHC triedy I, MHC triedy II a MHC triedy III. Medzi všetkými týmito génmi prítomnými v MHC sú dva typy génov kódujúcich proteínové molekuly MHC triedy I a molekuly MHC triedy II, ktoré sa priamo podieľajú na prezentácii antigénu. Tieto gény sú vysoko polymorfné, 19031 alel HLA triedy I a 7183 triedy II HLA je uložených pre ľudí v databáze IMGT. [16]

Trieda Kódovanie Výraz
Ja (1) proteíny viažuce peptid, ktoré vyberajú krátke sekvencie aminokyselín na prezentáciu antigénu, ako aj (2) molekuly pomáhajúce pri spracovaní antigénu (ako je TAP a tapasín). Jeden reťazec nazývaný α, ktorého ligandmi sú receptor CD8 - nesený najmä cytotoxickými T bunkami - a inhibičné receptory nesené NK bunkami
II (1) proteíny viažuce peptid a (2) proteíny napomáhajúce nanášaniu antigénu na proteíny viažuce peptidy MHC triedy II (ako napríklad MHC II DM, MHC II DQ, MHC II DR a MHC II DP). Dva reťazce, nazývané α & amp p, ktorých ligandmi sú receptory CD4 nesené pomocnými T bunkami.
III Iné imunitné proteíny, mimo spracovania a prezentácie antigénu, ako sú zložky komplementovej kaskády (napr. C2, C4, faktor B), cytokíny imunitnej signalizácie (napr. TNF-α) a proteíny tepelného šoku, ktoré tlmia bunky pred stresom Rôzne

MHC trieda I Úpravy

Molekuly MHC triedy I sú exprimované vo všetkých jadrových bunkách a tiež v krvných doštičkách - v podstate vo všetkých bunkách, okrem červených krviniek. Predstavuje epitopy zabíjajúce T bunky, nazývané tiež cytotoxické T lymfocyty (CTL). CTL exprimuje receptory CD8, okrem receptorov T-buniek (TCR) s. Keď sa CD8 receptor CTL pripojí k molekule MHC I. triedy, ak sa CTL TCR zhoduje s epitopom v molekule MHC I. triedy, CTL spustí bunku, aby podstúpila programovanú bunkovú smrť apoptózou. MHC trieda I teda pomáha sprostredkovať bunkovú imunitu, primárny prostriedok na riešenie vnútrobunkových patogénov, ako sú vírusy a niektoré baktérie, vrátane bakteriálnych foriem L, rodu baktérií Mykoplazmaa bakteriálny rod Rickettsia. U ľudí MHC trieda I obsahuje molekuly HLA-A, HLA-B a HLA-C.

Prvá kryštálová štruktúra molekuly MHC I. triedy, ľudská HLA-A2, bola publikovaná v roku 1989. [17] Štruktúra odhalila, že molekuly MHC-I sú heterodiméry, majú polymorfnú ťažkú ​​α-podjednotku, ktorej gén sa vyskytuje vo vnútri lokusu MHC a malé invariantný β2 mikroglobulínová podjednotka, ktorej gén sa nachádza spravidla mimo nej. Polymorfný ťažký reťazec molekuly MHC-I obsahuje N-koncovú extracelulárnu oblasť zloženú z troch domén, al, a2 a a3, transmembránovej špirály, ktorá drží molekulu MHC-I na bunkovom povrchu a krátky cytoplazmatický chvost. Dve domény, al a a2 tvoria hlbokú drážku viažucu peptid medzi dvoma dlhými a-helixami a dnom drážky tvorenej ôsmimi β-vláknami. Doména podobná imunoglobulínu a3 zapojená do interakcie s koreceptorom CD8. β2 mikroglobulín zaisťuje stabilitu komplexu a podieľa sa na rozpoznávaní komplexu peptid-MHC triedy I ko-receptorom CD8. [18] Peptid je nekovalentne naviazaný na MHC-I, je držaný niekoľkými vreckami na dne drážky viažucej peptid. Aminokyselinové bočné reťazce, ktoré sú najviac polymorfné v ľudských alelách, vypĺňajú centrálnu a najširšiu časť väzbovej drážky, zatiaľ čo konzervované bočné reťazce sú zoskupené na užších koncoch drážky.

Klasické molekuly MHC prezentujú epitopy k TCR CD8+ T lymfocytov. Neklasické molekuly (MHC trieda IB) vykazujú obmedzený polymorfizmus, vzory expresie a prezentované antigény, táto skupina je rozdelená na skupinu kódovanú v rámci MHC lokusov (napr. HLA-E, -F, -G), ako aj na tie, ktoré nie sú (napr. stresové ligandy ako sú ULBP, Rae1 a H60) antigén/ligand pre mnohé z týchto molekúl zostáva neznámy, ale môžu interagovať s každým z CD8+ T buniek, NKT buniek a NK buniek. Evolučne najstaršou neklasickou líniou MHC triedy I u ľudí sa dedukovala ako línia, ktorá obsahuje molekuly CD1 a PROCR (alias EPCR), a táto línia mohla byť stanovená ešte pred vznikom druhov tetrapodov. [19] Jedinou neklasickou líniou MHC triedy I, u ktorej existujú dôkazy o tom, že bola stanovená pred evolučným oddelením Actinopterygii (ryby s lúčnatými plutvami) a Sarcopterygii (ryby s lalokovými plutvami plus tetrapody), je línia Z, v ktorej sa nachádzajú členovia. , spoločne s každým druhom s klasickou MHC triedou I, v pľúcnikoch a v rybách s lúčnatými lúčmi [20], prečo bola línia Z u rýb s lúčnatými plutvami dobre zachovaná, ale stratená v tetrapodoch, nie je známe.

Úpravy MHC triedy II

MHC trieda II môže byť podmienene exprimovaná všetkými bunkovými typmi, ale normálne sa vyskytuje iba na „profesionálnych“ bunkách prezentujúcich antigén (APC): makrofágy, B bunky a najmä dendritické bunky (DC). APC absorbuje antigénny proteín, vykoná spracovanie antigénu a vráti jeho molekulárnu frakciu - frakciu nazývanú epitop - a zobrazí ju na povrchu APC spojeného s molekulou MHC triedy II (prezentácia antigénu). Na bunkovom povrchu môže byť epitop rozpoznaný imunologickými štruktúrami, ako sú receptory T-buniek (TCR). Molekulová oblasť, ktorá sa viaže na epitop, je paratop.

Na povrchu pomocných T buniek sú receptory CD4, ako aj TCR. Keď sa CD4 molekula naivnej pomocnej T bunky ukotví k molekule MHC triedy II APC, jej TCR sa môže stretnúť a viazať epitop spojený v rámci MHC triedy II. Táto udalosť spúšťa naivnú T bunku. Podľa miestneho prostredia, to znamená rovnováhy cytokínov vylučovaných APC v mikroprostredí, naivnej pomocnej T bunky (Th0) polarizuje buď na pamäťovú Th bunku alebo efektorovú Th bunku fenotypu buď typu 1 (Th1), zadajte 2 (Th2), typ 17 (Th17) alebo regulačný/supresorový (T.reg), ako bolo doteraz identifikované, terminálna diferenciácia Th bunky.

MHC trieda II teda sprostredkuje imunizáciu - alebo, ak APC polarizujú Th0 bunky hlavne do Treg imunitná tolerancia antigénu. Polarizácia počas primárnej expozície antigénu je kľúčová pri určovaní množstva chronických ochorení, ako sú zápalové črevné ochorenia a astma, skreslením imunitnej odpovede, ktorú pamäťové Th bunky koordinujú, keď sa ich pamäť spustí po sekundárnej expozícii podobným antigénom. B bunky exprimujú MHC triedu II a prezentujú antigény Th0, ale keď sa ich receptory B lymfocytov viažu na zodpovedajúce epitopy, interakcie, ktoré nie sú sprostredkované MHC, tieto aktivované B bunky vylučujú rozpustné imunoglobulíny: molekuly protilátky sprostredkujúce humorálnu imunitu.

Molekuly MHC triedy II sú tiež heterodiméry, gény pre podjednotky a aj p sú polymorfné a nachádzajú sa v podoblasti MHC triedy II. Peptid viažuca drážka molekúl MHC-II je tvorená N-terminálnymi doménami oboch podjednotiek heterodiméru, al a β1, na rozdiel od molekúl MHC-I, kde sú zahrnuté dve domény rovnakého reťazca. Okrem toho obe podjednotky MHC-II obsahujú transmembránový helix a imunoglobulínové domény α2 alebo β2, ktoré môžu byť rozpoznané CD4 koreceptormi. [21] Týmto spôsobom molekuly MHC chaperónujú, ktorý typ lymfocytov sa môže viazať na daný antigén s vysokou afinitou, pretože rôzne lymfocyty exprimujú rôzne koreceptory T-bunkového receptora (TCR).

Molekuly MHC triedy II u ľudí majú päť až šesť izotypov. Klasické molekuly prezentovať peptidy CD4+ lymfocytom. Neklasické molekuly, príslušenstvo s intracelulárnymi funkciami nie je vystavené na bunkových membránach, ale vo vnútorných membránach, čo pomáha pri nakladaní antigénnych peptidov na klasické molekuly MHC triedy II. Dôležitá neklasická molekula MHC II. triedy DM sa nachádza až z evolučnej úrovne pľúcnika, [22] hoci aj u primitívnejších rýb sa nachádzajú klasické aj neklasické MHC II. triedy. [23] [24]

β2 reťazec (12 kDa u ľudí)

β reťazec (26-29 kDa u ľudí)

skrutkovice, zablokované na oboch koncoch

špirály, otvorené na oboch koncoch

Úprava triedy III

Molekuly triedy III majú fyziologické úlohy na rozdiel od tried I a II, ale sú medzi nimi zakódované v krátkom ramene ľudského chromozómu 6. Molekuly triedy III obsahujú niekoľko sekretovaných proteínov s imunitnými funkciami: komponenty komplementového systému (ako C2, C4 a B faktor), cytokíny (ako TNF-a, LTA a LTB) a proteíny tepelného šoku.

Úprava funkcie

MHC je tkanivový antigén, ktorý umožňuje imunitnému systému (konkrétnejšie T bunkám) viazať sa, rozpoznávať a tolerovať sa (automatické rozpoznávanie). MHC je tiež chaperón pre intracelulárne peptidy, ktoré sú v komplexe s MHC a prezentované receptorom T buniek (TCR) ako potenciálne cudzie antigény. MHC interaguje s TCR a jeho koreceptormi s cieľom optimalizovať väzbové podmienky pre interakciu TCR-antigén, pokiaľ ide o väzbovú afinitu a špecificitu pre antigén a účinnosť prenosu signálu.

V zásade je komplex MHC-peptid komplexom auto-antigénu/alo-antigénu. Po väzbe by T bunky mali v zásade tolerovať autoantigén, ale aktivovať sa, keď sú vystavené alo-antigénu. Chorobné stavy nastávajú vtedy, ak je tento princíp narušený.

Prezentácia antigénu: Molekuly MHC sa viažu na receptory T buniek aj na receptory CD4/CD8 na T lymfocytoch a antigénny epitop držaný v peptidovej väzbovej drážke molekuly MHC interaguje s variabilnou Ig-podobnou doménou TCR, aby spustil Aktivácia T-buniek [26]

Autoimunitná reakcia: Niektoré molekuly MHC zvyšujú riziko autoimunitných chorôb viac ako iné. Príkladom je HLA-B27. Nie je jasné, ako presne tkanivový typ HLA-B27 zvyšuje riziko ankylozujúcej spondylitídy a ďalších pridružených zápalových ochorení, ale mechanizmy zahŕňajúce aberantnú prezentáciu antigénu alebo aktiváciu T buniek sa predpokladali.

Rozpoznávanie tkaniva: Molekuly MHC v komplexe s peptidovými epitopmi sú v podstate ligandy pre TCR. T bunky sa aktivujú väzbou na peptid-viažuce drážky akejkoľvek molekuly MHC, ktorú neboli trénované na rozpoznanie počas pozitívnej selekcie v týmuse.

Peptidy sú spracované a prezentované dvoma klasickými cestami:

  • V MHC trieda IIfagocyty, ako sú makrofágy a nezrelé dendritické bunky, preberajú entity fagocytózou do fagozómov - aj keď B bunky vykazujú všeobecnejšiu endocytózu do endozómov - ktoré fúzujú s lyzozómami, ktorých kyslé enzýmy štiepia prijatý proteín na mnoho rôznych peptidov. Prostredníctvom fyzikálno-chemickej dynamiky v molekulárnej interakcii s konkrétnymi variantmi MHC triedy II nesenými hostiteľom, kódovanými v genóme hostiteľa, konkrétny peptid vykazuje imunodominanciu a nakladá sa na molekuly MHC triedy II. S nimi sa obchoduje a externalizuje sa na povrchu buniek. [27]
  • V MHC trieda Ikaždá bunka s jadrom normálne obsahuje cytosolické peptidy, väčšinou vlastné peptidy odvodené z premeny proteínov a defektných ribozomálnych produktov. Počas vírusovej infekcie, intracelulárnej infekcie mikroorganizmom alebo rakovinovej transformácie sa také proteíny degradované v proteozóme tiež naložia na molekuly MHC triedy I a zobrazia sa na povrchu bunky. T lymfocyty môžu detegovať peptid zobrazený na 0,1 % až 1 % molekúl MHC.
Tabuľka 2 Charakteristika dráh spracovania antigénu
Charakteristické dráha MHC-I Dráha MHC-II
Zloženie stabilného komplexu peptid-MHC Polymorfný reťazec α a β2 mikroglobulín, peptid viazaný na α reťazec Polymorfné reťazce a a p, peptid sa viaže na oba
Typy buniek prezentujúcich antigén (APC) Všetky bunky s jadrom Dendritické bunky, mononukleárne fagocyty, B lymfocyty, niektoré endotelové bunky, epitel týmusu
T lymfocyty schopné reagovať Cytotoxické T lymfocyty (CD8+) Pomocné T lymfocyty (CD4+)
Pôvod antigénnych bielkovín cytosolové proteíny (väčšinou syntetizované bunkou môžu tiež vstúpiť z extracelulárneho média cez fagozómy) Proteíny prítomné v endozómoch alebo lyzozómoch (väčšinou internalizované z extracelulárneho média)
Enzýmy zodpovedné za tvorbu peptidov Cytosolický proteazóm Proteázy z endozómov a lyzozómov (napríklad katepsín)
Poloha načítania peptidu na molekulu MHC Endoplazmatické retikulum Špecializované vezikulárne oddelenie
Molekuly zapojené do transportu peptidov a ich nakladania na molekuly MHC TAP (transportér spojený so spracovaním antigénu) DM, invariantný reťazec

Pri svojom vývoji v týmuse sa T lymfocyty vyberú tak, aby rozpoznali molekuly MHC hostiteľa, ale nerozpoznali iné vlastné antigény. Po selekcii každý T lymfocyt vykazuje dvojitú špecifickosť: TCR rozpoznáva vlastné MHC, ale iba cudzie antigény.

K obmedzeniu MHC dochádza počas vývoja lymfocytov v týmuse prostredníctvom procesu známeho ako pozitívna selekcia. T bunky, ktoré nedostávajú pozitívny signál prežitia – sprostredkovaný hlavne epitelovými bunkami týmusu prezentujúcimi vlastné peptidy naviazané na molekuly MHC – k ich TCR, podliehajú apoptóze. Pozitívna selekcia zaisťuje, že zrelé T bunky môžu funkčne rozpoznať molekuly MHC na periférii (t.j. kdekoľvek v tele).

TCR T lymfocytov rozpoznávajú iba sekvenčné epitopy, tiež nazývané lineárne epitopy, iba peptidov a iba ak sú spojené s molekulou MHC. (Molekuly protilátok vylučované aktivovanými B bunkami však rozpoznávajú rôzne epitopy-peptidy, lipidy, sacharidy a nukleové kyseliny-a rozpoznávajú konformačné epitopy, ktoré majú trojrozmernú štruktúru.)

Molekuly MHC umožňujú sledovanie imunitného systému nad populáciou molekúl proteínu v hostiteľskej bunke a väčšia diverzita MHC umožňuje väčšiu rozmanitosť prezentácie antigénu. V roku 1976 Yamazaki a kol demonštrovali výber sexuálneho selekčného partnera samcami myší pre ženy iného MHC. Podobné výsledky sa dosiahli s rybami. [29] Niektoré údaje uvádzajú nižšiu mieru straty na začiatku tehotenstva u ľudských párov odlišných génov MHC. [30]

MHC môže súvisieť s výberom partnera v niektorých ľudských populáciách, čo je teória, ktorá našla podporu v štúdiách Obera a kolegov v roku 1997 [31], ako aj od Chaixa a kolegov v roku 2008. [32] Posledné zistenia sú však kontroverzné. . [33] Ak existuje, tento jav môže byť sprostredkovaný čuchom, pretože sa zdá, že fenotyp MHC je silne zapojený do sily a príjemnosti vnímaného zápachu zlúčenín z potu. Estery mastných kyselín - ako je metyl undekanoát, metyl dekanoát, metyl nonanoát, metyl oktanoát a metyl hexanoát - vykazujú silné spojenie s MHC. [34]

V roku 1995 Claus Wedekind zistil, že v skupine vysokoškoláčok, ktoré na dve noci cítili vôňu tričiek, ktoré nosili študenti-študenti (bez deodorantu, kolínskej vody alebo vonných mydiel), si zďaleka väčšina žien vybrala košele, ktoré nosili muži odlišných MHC, preferencia sa obrátila, ak ženy užívali perorálnu antikoncepciu. [35] Výsledky experimentu z roku 2002 podobne naznačujú, že pachy spojené s HLA ovplyvňujú preferenciu pachov a môžu sprostredkovať sociálne podnety. [36] V roku 2005 v skupine 58 subjektov boli ženy nerozhodnejšie, keď im boli prezentované MHC ako ich vlastné, [37] hoci s perorálnymi kontraceptívami tieto ženy neprejavovali žiadnu zvláštnu preferenciu. [38] Žiadne štúdie nepreukazujú, do akej miery preferencia zápachu určuje výber partnera (alebo naopak).

Väčšina cicavcov má varianty MHC podobné tým, ktoré majú ľudia, ktorí nesú veľkú alelickú diverzitu, najmä medzi deviatimi klasickými génmi – zdanlivo z veľkej časti kvôli duplikácii génov – hoci ľudské oblasti MHC majú veľa pseudogénov. [39] Najrozmanitejšie lokusy, konkrétne HLA-A, HLA-B a HLA-C, majú približne 6000, 7200 a 5800 známych alel. [40] Mnoho alel HLA je starovekých, niekedy majú bližšiu homológiu s alelami šimpanza MHC než s inými ľudskými alelami rovnakého génu.

Alelická diverzita MHC vyzvala evolučných biológov na vysvetlenie. Najviac kladne vyvažuje výber (pozri polymorfizmus (biológia)), čo je akýkoľvek prirodzený selekčný proces, v ktorom žiadna jediná alela nie je úplne najvhodnejšia, ako napríklad frekvenčne závislý výber [41] a výhoda heterozygotov. Patogénna koevolúcia ako typ vyrovnávacej selekcie predpokladá, že bežné alely sú pod najväčším patogénnym tlakom, čo vedie k pozitívnej selekcii neobvyklých alel – takpovediac pohyblivých cieľov pre patogény. Ako klesá patogénny tlak na predtým bežné alely, ich frekvencia v populácii sa stabilizuje a zostáva v obehu vo veľkej populácii. [42] Genetický drift je tiež hlavnou hybnou silou niektorých druhov. [43] [44] Je možné, že kombinované efekty niektorých alebo všetkých týchto faktorov spôsobujú genetickú diverzitu. [45]

Diverzita MHC bola tiež navrhnutá ako možný indikátor zachovania, pretože veľké a stabilné populácie majú tendenciu vykazovať väčšiu diverzitu MHC ako menšie izolované populácie. [46] [47] Malé, fragmentované populácie, ktoré zažili úzke miesto v populácii, majú zvyčajne nižšiu diverzitu MHC. Napríklad relatívne nízka diverzita MHC bola pozorovaná u geparda (Acinonyx jubatus), [48] bobor európsky (Ricínové vlákno), [49] a panda veľká (Ailuropoda melanoleuca). [50] Nízka diverzita MHC bola v roku 2007 pripisovaná úlohe v náchylnosti k chorobám u tasmánskeho diabla (Sarcophilus harrisii), pôvodom z izolovaného ostrova Tasmánia, takže antigén prenosného nádoru, ktorý sa podieľa na chorobe tumoru tváre diabla, sa javí ako rozpoznaný vlastný antigén. [51] To offset inbreeding, efforts to sustain genetic diversity in populations of endangered species and of captive animals have been suggested.

In ray-finned fish like rainbow trout, allelic polymorphism in MHC class II is reminiscent of that in mammals and predominantly maps to the peptide binding groove. [52] However, in MHC class I of many teleost fishes, the allelic polymorphism is much more extreme than in mammals in the sense that the sequence identity levels between alleles can be very low and the variation extends far beyond the peptide binding groove. [52] [53] [20] It has been speculated that this type of MHC class I allelic variation contributes to allograft rejection, which may be especially important in fish to avoid grafting of cancer cells through their mucosal skin. [54]

The MHC locus (6p21.3) has 3 other paralogous loci in the human genome, namely 19pl3.1, 9q33-q34, and 1q21-q25. It is believed that the loci arouse from the two-round duplications in vertebrates of a single ProtoMHC locus, and the new domain organizations of the MHC genes were a result of later cis-duplication and exon shuffling in a process termed "the MHC Big Bang." [55] Genes in this locus are apparently linked to intracellular intrinsic immunity in the basal Metazoan Trichoplax adhaerens. [56]

In a transplant procedure, as of an organ or stem cells, MHC molecules themselves act as antigens and can provoke immune response in the recipient, thus causing transplant rejection. MHC molecules were identified and named after their role in transplant rejection between mice of different strains, though it took over 20 years to clarify MHC's role in presenting peptide antigens to cytotoxic T lymphocytes (CTLs). [57]

Each human cell expresses six MHC class I alleles (one HLA-A, -B, and -C allele from each parent) and six to eight MHC class II alleles (one HLA-DP and -DQ, and one or two HLA-DR from each parent, and combinations of these). The MHC variation in the human population is high, at least 350 alleles for HLA-A genes, 620 alleles for HLA-B, 400 alleles for DR, and 90 alleles for DQ. Any two individuals who are not identical twins will express differing MHC molecules. All MHC molecules can mediate transplant rejection, but HLA-C and HLA-DP, showing low polymorphism, seem least important. [ potrebné objasnenie ]

When maturing in the thymus, T lymphocytes are selected for their TCR incapacity to recognize self antigens, yet T lymphocytes can react against the donor MHC's peptide-binding groove, the variable region of MHC holding the presented antigen's epitope for recognition by TCR, the matching paratope. T lymphocytes of the recipient take the incompatible peptide-binding groove as nonself antigen. [ potrebné objasnenie ]

Transplant rejection has various types known to be mediated by MHC (HLA):

  • Hyperacute rejection occurs when, before the transplantation, the recipient has preformed anti-HLA antibodies, perhaps by previous blood transfusions (donor tissue that includes lymphocytes expressing HLA molecules), by anti-HLA generated during pregnancy (directed at the father's HLA displayed by the fetus), or by previous transplantation
  • Acute cellular rejection occurs when the recipient's T lymphocytes are activated by the donor tissue, causing damage via mechanisms such as direct cytotoxicity from CD8 cells.
  • Acute humoral rejection and chronic disfunction occurs when the recipient's anti-HLA antibodies form directed at HLA molecules present on endothelial cells of the transplanted tissue.

In all of the above situations, immunity is directed at the transplanted organ, sustaining lesions. A cross-reaction test between potential donor cells and recipient serum seeks to detect presence of preformed anti-HLA antibodies in the potential recipient that recognize donor HLA molecules, so as to prevent hyperacute rejection. In normal circumstances, compatibility between HLA-A, -B, and -DR molecules is assessed. The higher the number of incompatibilities, the lower the five-year survival rate. Global databases of donor information enhance the search for compatible donors.

The involvement in allogeneic transplant rejection appears to be an ancient feature of MHC molecules, because also in fish associations between transplant rejections and (mis-)matching of MHC class I [58] [59] and MHC class II [60] were observed.

Human MHC class I and II are also called human leukocyte antigen (HLA). To clarify the usage, some of the biomedical literature uses HLA to refer specifically to the HLA protein molecules and reserves MHC for the region of the genome that encodes for this molecule, but this is not a consistent convention.

The most studied HLA genes are the nine classical MHC genes: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRAa HLA-DRB1. In humans, the MHC gene cluster is divided into three regions: classes I, II, and III. The A, B and C genes belong to MHC class I, whereas the six D genes belong to class II.

MHC alleles are expressed in codominant fashion. [61] This means the alleles (variants) inherited from both parents are expressed equally:

  • Each person carries 2 alleles of each of the 3 class-I genes, (HLA-A, HLA-B a HLA-C), and so can express six different types of MHC-I (see figure).
  • In the class-II locus, each person inherits a pair of HLA-DP genes (DPA1 and DPB1, which encode α and β chains), a couple of genes HLA-DQ (DQA1 a DQB1, for α and β chains), one gene HLA-DRα (DRA1), and one or more genes HLA-DRβ (DRB1 a DRB3, -4 alebo -5). That means that one heterozygous individual can inherit six or eight functioning class-II alleles, three or more from each parent. Úloha DQA2 alebo DQB2 is not verified. The DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 a DRB9 are pseudogenes.

The set of alleles that is present in each chromosome is called the MHC haplotype. In humans, each HLA allele is named with a number. For instance, for a given individual, his haplotype might be HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc. Each heterozygous individual will have two MHC haplotypes, one each from the paternal and maternal chromosomes.

The MHC genes are highly polymorphic many different alleles exist in the different individuals inside a population. The polymorphism is so high, in a mixed population (nonendogamic), no two individuals have exactly the same set of MHC molecules, with the exception of identical twins.

The polymorphic regions in each allele are located in the region for peptide contact. Of all the peptides that could be displayed by MHC, only a subset will bind strongly enough to any given HLA allele, so by carrying two alleles for each gene, each encoding specificity for unique antigens, a much larger set of peptides can be presented.

On the other hand, inside a population, the presence of many different alleles ensures there will always be an individual with a specific MHC molecule able to load the correct peptide to recognize a specific microbe. The evolution of the MHC polymorphism ensures that a population will not succumb to a new pathogen or a mutated one, because at least some individuals will be able to develop an adequate immune response to win over the pathogen. The variations in the MHC molecules (responsible for the polymorphism) are the result of the inheritance of different MHC molecules, and they are not induced by recombination, as it is the case for the antigen receptors.

Because of the high levels of allelic diversity found within its genes, MHC has also attracted the attention of many evolutionary biologists. [62]


9.6: Subviral Entities - Biology

Všetky články publikované spoločnosťou MDPI sú okamžite dostupné na celom svete pod licenciou otvoreného prístupu. Na opätovné použitie celého alebo časti článku publikovaného MDPI vrátane obrázkov a tabuliek nie je potrebné žiadne špeciálne povolenie. V prípade článkov publikovaných pod licenciou Creative Common CC BY s otvoreným prístupom môže byť akákoľvek časť článku znovu použitá bez povolenia za predpokladu, že pôvodný článok je jasne citovaný.

Feature Papers predstavujú najpokročilejší výskum s významným potenciálom vysokého vplyvu v tejto oblasti. Príspevky sú predkladané na základe individuálneho pozvania alebo odporúčania vedeckých redaktorov a pred zverejnením sú podrobené partnerskému preskúmaniu.

Feature Paper môže byť buď pôvodný výskumný článok, zásadná nová výskumná štúdia, ktorá často zahŕňa niekoľko techník alebo prístupov, alebo komplexný hodnotiaci dokument so stručnými a presnými aktualizáciami o najnovšom pokroku v tejto oblasti, ktorý systematicky hodnotí najzaujímavejšie pokroky vo vede literatúre. Tento typ papiera poskytuje pohľad na budúce smery výskumu alebo možné aplikácie.

Články editora Choice sú založené na odporúčaniach vedeckých redaktorov časopisov MDPI z celého sveta. Redaktori vyberajú malý počet článkov nedávno publikovaných v časopise, o ktorých sa domnievajú, že budú pre autorov obzvlášť zaujímavé alebo dôležité v tejto oblasti. Cieľom je poskytnúť prehľad niektorých z najzaujímavejších prác publikovaných v rôznych oblastiach výskumu časopisu.


Zhrnutie kapitoly

Cells communicate by both inter- and intracellular signaling. Signaling cells secrete ligands that bind to target cells and initiate a chain of events within the target cell. The four categories of signaling in multicellular organisms are paracrine signaling, endocrine signaling, autocrine signaling, and direct signaling across gap junctions. Paracrine signaling takes place over short distances. Endocrine signals are carried long distances through the bloodstream by hormones, and autocrine signals are received by the same cell that sent the signal or other nearby cells of the same kind. Gap junctions allow small molecules, including signaling molecules, to flow between neighboring cells.

Internal receptors are found in the cell cytoplasm. Here, they bind ligand molecules that cross the plasma membrane these receptor-ligand complexes move to the nucleus and interact directly with cellular DNA. Cell-surface receptors transmit a signal from outside the cell to the cytoplasm. Ion channel-linked receptors, when bound to their ligands, form a pore through the plasma membrane through which certain ions can pass. G-protein-linked receptors interact with a G-protein on the cytoplasmic side of the plasma membrane, promoting the exchange of bound GDP for GTP and interacting with other enzymes or ion channels to transmit a signal. Enzyme-linked receptors transmit a signal from outside the cell to an intracellular domain of a membrane-bound enzyme. Ligand binding causes activation of the enzyme. Small hydrophobic ligands (like steroids) are able to penetrate the plasma membrane and bind to internal receptors. Water-soluble hydrophilic ligands are unable to pass through the membrane instead, they bind to cell-surface receptors, which transmit the signal to the inside of the cell.

9.2 Propagation of the Signal

Ligand binding to the receptor allows for signal transduction through the cell. The chain of events that conveys the signal through the cell is called a signaling pathway or cascade. Signaling pathways are often very complex because of the interplay between different proteins. A major component of cell signaling cascades is the phosphorylation of molecules by enzymes known as kinases. Phosphorylation adds a phosphate group to serine, threonine, and tyrosine residues in a protein, changing their shapes, and activating or inactivating the protein. Small molecules like nucleotides can also be phosphorylated. Second messengers are small, non-protein molecules that are used to transmit a signal within a cell. Some examples of second messengers are calcium ions (Ca 2+ ), cyclic AMP (cAMP), diacylglycerol (DAG), and inositol triphosphate (IP3).

9.3 Response to the Signal

The initiation of a signaling pathway is a response to external stimuli. This response can take many different forms, including protein synthesis, a change in the cell’s metabolism, cell growth, or even cell death. Many pathways influence the cell by initiating gene expression, and the methods utilized are quite numerous. Some pathways activate enzymes that interact with DNA transcription factors. Others modify proteins and induce them to change their location in the cell. Depending on the status of the organism, cells can respond by storing energy as glycogen or fat, or making it available in the form of glucose. A signal transduction pathway allows muscle cells to respond to immediate requirements for energy in the form of glucose. Cell growth is almost always stimulated by external signals called growth factors. Uncontrolled cell growth leads to cancer, and mutations in the genes encoding protein components of signaling pathways are often found in tumor cells. Programmed cell death, or apoptosis, is important for removing damaged or unnecessary cells. The use of cellular signaling to organize the dismantling of a cell ensures that harmful molecules from the cytoplasm are not released into the spaces between cells, as they are in uncontrolled death, necrosis. Apoptosis also ensures the efficient recycling of the components of the dead cell. Termination of the cellular signaling cascade is very important so that the response to a signal is appropriate in both timing and intensity. Degradation of signaling molecules and dephosphorylation of phosphorylated intermediates of the pathway by phosphatases are two ways to terminate signals within the cell.

9.4 Signaling in Single-Celled Organisms

Yeasts and multicellular organisms have similar signaling mechanisms. Yeasts use cell-surface receptors and signaling cascades to communicate information on mating with other yeast cells. The signaling molecule secreted by yeasts is called mating factor.

Bacterial signaling is called quorum sensing. Bacteria secrete signaling molecules called autoinducers that are either small, hydrophobic molecules or peptide-based signals. The hydrophobic autoinducers, such as AHL, bind transcription factors and directly affect gene expression. The peptide-based molecules bind kinases and initiate signaling cascades in the cells.