Informácie

Ako sú lieky distribuované vzhľadom na kostnú dreň?

Ako sú lieky distribuované vzhľadom na kostnú dreň?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Viem, že ako sa distribučné objemy zvyšujú, zodpovedajú krvi, potom vaskulárnej bohatej skupine (srdce, obličky, pečeň, mozog, ak je BBB priepustná), potom svalovej a tukovej. Mali by sa však vziať do úvahy aj veci ako tok. Sú teda lieky obvykle distribuované podobným spôsobom ako krv, skupina bohatá na cievy atď.?


Ako sa drogy distribuujú do akéhokoľvek tkaniva a čo to ovplyvňuje? Všimnite si toho, že neexistujú žiadne všeobecné odpovede a že to veľmi závisí od príslušného lieku.

Aktívna alebo pasívna doprava

Je váš liek substrátom pre akékoľvek transportéry absorpcie alebo efluxu, ktoré môžu ovplyvniť distribúciu?

Rozpustnosť

Lipofilné lieky budú mať vo všeobecnosti väčší distribučný objem, keďže dochádza k pasívnejšej difúzii do tkaniva.

Prietok krvi

Aké množstvo drogy je prezentované v danej oblasti? Tkanivo s vyššou perfúziou (napr. Obličky) bude mať väčšiu expozíciu lieku. Vyhľadajte dobre premiešaný model.

Súvisí to s krvnou dreňou

Čo by ste teda mali preskúmať, aby ste odpovedali na svoju otázku?

  • Aké sú fyziochemické vlastnosti predmetného lieku? Ako sú tieto porovnané s inými liekmi, kde je cieľom kostná dreň?
  • Je liek substrátom pre akékoľvek relevantné transportéry v tkanive, ktoré nás zaujíma?

Tiež by ste sa mali pozrieť na to, či existujú nejaké fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modely pre váš liek alebo lieky s podobnými fyziochemickými vlastnosťami. Niektoré z nich sú bezplatné a umožňujú vám ich výrobu generál predpoklady o distribúcii lieku.


Abstrakt

Nanometály sa široko používajú na diagnostiku, liečbu a monitorovanie zdravotných stavov. Nanometály sa väčšinou používajú na uľahčenie dodávania liečiva na cieľové miesto, minimalizáciu prieniku liečiva do zdravých tkanív, zvýšenie biologickej dostupnosti liečiva a inhibíciu jeho príjmu a eliminácie z krvi retikuloendotelovým procesom. Napriek niekoľkým výhodám je použitie nanočastíc ako nosičov liečiv tiež spojené s mnohými problémami vrátane nestability v krvi počas obehu, nežiaducej biodistribúcie a toxicity. Výskum ukázal, že modifikácia fyzikálno-chemických vlastností vrátane tvaru, veľkosti a povrchu môže vyvinúť nanokov s požadovanými vlastnosťami, ale bez súvisiacich problémov. Tento prehľad predstavuje klinický vplyv dôležitých fyzikálno -chemických vlastností nanometálov, ako sú povrchová modifikácia, tvar a veľkosť. Ďalej sa prehľad zameriava na dôkazy uvádzajúce vplyv týchto vlastností na farmakokinetiku nanokovov so zameraním na zlato, striebro a oxid železa vzhľadom na ich široké využitie v oblasti medicíny.


Možnosti prístupu

Získajte plný prístup k denníku na 1 rok

Všetky ceny sú ČISTÉ ceny.
DPH bude pripočítaná neskôr pri pokladni.
Výpočet dane bude dokončený pri pokladni.

Získajte na ReadCube časovo obmedzený alebo úplný prístup k článkom.

Všetky ceny sú ČISTÉ ceny.


Úvod

Senescence je bunkový obranný mechanizmus, ktorý pomáha bunkám predchádzať získanému poškodeniu. Akútna senescencia môže byť prospešná pri procesoch spojených s hojením rán, opravou poranení a vývojom, ale chronická senescencia, podobne ako starnutie, môže prispieť k rozvoju vekom podmienenej dysfunkcie tkaniva a choroba (Van Deursen, 2014 Calcinotto et al., 2019). Charakteristické aspekty starnutia zahŕňajú zastavenie proliferácie, zmeny v organizácii chromatínu a zmenený sekretóm označovaný ako senescenčný sekrečný fenotyp alebo SASP (Coppe et al., 2008).

Bolo jasne zdokumentované, že odstránenie starnúcich buniek môže pomôcť zabrániť dysfunkcii tkaniva a predĺžiť zdravie počas starnutia. Napríklad indukovateľná eliminácia p16 Ink4a -pozitívne senescentné bunky oneskorili nástup patológií súvisiacich s vekom a zlepšili fyzické funkcie u starých (26 � month) myší (Baker et al., 2011 Xu et al., 2018). Rovnako tak transplantácia senescentných buniek podporovala fyzickú dysfunkciu u mladých myší, zatiaľ čo liečba starších (20+ mesiacov starých) myší senolytickou kombináciou liečiv dasatinib + kvercetín znížila záťaž senescentných buniek a zlepšila fyzickú funkciu u starších myší (Xu et al., 2018). Čo sa týka kostrovej biológie, expresia p16 atrament 4a marker starnutia sa zvyšuje s vekom v kostrovej nike (vrátane kostnej drene, progenitorov osteoblastov, osteoblastov a osteocytov) (Farr et al., 2016). Najmä osteoprogenitorové bunky exprimujúce Osterix (Osx1+) s vekom v myšej kostnej dreni klesajú a zvyšné bunky Osx1+ u starých myší vykazujú zvýšenú senescenciu (Kim et al., 2017). Selektívna deplécia senescentných buniek prostredníctvom aktivácie INK-ATTAC kaspázy 8 alebo inhibície SASP prostredníctvom inhibítorov JAK kriticky znížila aktivitu resorpcie kosti a udržala trabekulárnu kostnú hmotu vo veku (20 a#x201322 mesiacov) ošetrenom v porovnaní s kontrolnými myšami (Farr et al. ., 2017). To naznačuje, že podpora selektívneho odstraňovania starnúcich buniek prostredníctvom použitia senolytických činidiel môže byť prospešná pri liečbe straty kostnej hmoty súvisiacej so starnutím.

Niekoľko zlúčenín, vrátane vyššie uvedenej kombinácie senolytických liečiv dasatinib + kvercetín (Xu et al., 2018), bolo testovaných, aby sa zistil cieľový účinok na starnúce bunky a zlepšenie fenotypov starnutia alebo chorôb (Grezella et al., 2018), pričom niektorí dokonca vstupujú do klinických skúšok (Hickson et al., 2019 Justice et al., 2019). Mnohé z týchto terapeutík však vykazujú vysoký stupeň bunkovej a tkanivovej špecificity. Navitoclax (tiež známy ako ABT-263) je chemoterapeutický liek, ktorého úloha v senescentných bunkách bola prvýkrát opísaná v roku 2016 (Chang a kol., 2016 Zhu a kol., 2016). Bolo hlásené, že je zameraný na členov rodiny Bcl-2 vrátane Bcl 𢄢, Bcl −xl a Bcl −w, podporujúcich apoptózu senescentných buniek [ktoré závisia od anti 𢄪poptotickej obrany podobne ako rakovinové bunky (Zhu et al., 2015 )]. Najmenej dve správy naznačujú, že na rozdiel od niektorých senolytických činidiel špecifickejších pre bunkový typ, navitoclax má široké spektrum aktivity vo viacerých ľudských bunkových líniách, aj keď existujú určité nezhody (Chang et al., 2016 Zhu et al., 2016 Grezella et al. al., 2018). Bez ohľadu na to sa predtým uvádzalo, že navitoclax účinne odstraňuje starnúce hematopoetické kmeňové bunky v kostnej dreni a starnúce svalové kmeňové bunky v zadnej končatine starých myší (Chang et al., 2016). Navitoclax navyše ukázal prísľub pri deplécii senescentných buniek z kultúr ľudských a myších mezenchymálnych stromálnych buniek (Kim et al., 2017 Grezella et al., 2018). Navitoclax je však aj chemoterapeutická látka s hlásenými toxickými vedľajšími účinkami vrátane prechodnej trombocytopénie a neutropénie (Rudin a kol., 2012 Kaefer a kol., 2014), čo znamená jeho relatívny potenciálny prínos in vivo v porovnaní s rizikovými faktormi ešte nebolo známe. Cieľom tejto štúdie bolo preto posúdiť účinky krátkodobej liečby navitoklaxom na kostnú hmotu a funkciu osteoprogenitora u starších myší.


Tuk v kostnej dreni: od jedla po príčinu chorôb kostí

Zamyslite sa nad kosťami: aké obrazy vás napadnú? Možno kostra alebo lebka alebo Adamovo rebro produkujúce Evu alebo silné kostné končatiny. Ale vaša kostra skrýva tajomstvo: je plná tuku a nikto nevie prečo!

Aspirácia kostnej drene: nielen trokarom!

Kostnú dreň zvierat používali ľudia ako potravu v mnohých kultúrach. Niektorí antropológovia si myslia, že v niektorých častiach sveta boli ľudia v raných dobách skôr mrchožrútmi (než lovcami). Kostná dreň by bola užitočným zdrojom potravy (do značnej miery kvôli obsahu tuku) pre hominidov pomocou nástrojov, ktoré sú schopné zlomiť kosti tiel, ktoré zanechali hlavní predátori, ako sú levy.

Európski hostia v osemnástom storočí často používali naberačku drene (alebo lyžicu drene). V Číne sa z bravčovej holennej kosti pripravuje polievka na pomalé varenie, pričom jeden alebo oba konce holennej kosti sa odrežú. V niektorých reštauráciách sa varená bravčová kosť podáva so slamkou špeciálne na cmúľanie skvapalnenej drene. Autor priznáva určité osobné skúsenosti s aspiráciou kostnej drene s trokarom z iliakálneho hrebeňa, ale aj so slamkou ako na obr.

Autor a jeden priateľ (Dr. Bercovy) v Číne sa varená bravčová holenná kosť podáva so slamkou špeciálne na vysávanie poloskvapalnenej drene

V Maďarsku je holenná kosť hlavnou zložkou mäsovej polievky, kosť sa nakrája na 10 až 15 cm kúsky a konce sa zalejú soľou, aby sa zabránilo kostnej dreni, aby pri varení unikala z kosti. Hovädzia kostná dreň je tiež hlavnou zložkou talianskeho jedla „Ossobuco“ (dusená teľacia stopka) a hovädzia kostná dreň sa často pridáva do francúzskeho vývaru v guláši, varenej dreni, ktorá sa tradične konzumuje na hriankach s okorenenou soľou. V iránskej kuchyni sa jahňacie stehná pred varením často lámu, aby sa zákazníci pri servírovaní mohli namočiť a zjesť dreň. Podobné postupy sú tiež bežné v indickej, pakistanskej a libanonskej kuchyni. A kto môže spochybniť atraktívnosť kostnej drene na toaste v chladnom zimnom dni. Pomáha dobré červené francúzske víno (autor priznáva určitú preferenciu, bez akéhokoľvek konfliktu záujmov).

Záhada vzťahu medzi adipocytom drene a kostrou

Pred záujmom tukového tkaniva kostnej drene [10] sa tukové tkanivo považovalo za metabolicky inertný orgán, ktorého funkcia slúžila výlučne na uchovávanie triglyceridov, ochranu, izoláciu a kozmetický význam. Cukornaté tukové tkanivo, ktoré pozostáva zo zrelých adipocytov, endotelových buniek, imunitných buniek, preadipocytov a tukových progenitorových/kmeňových buniek (stromálna vaskulárna frakcia), je typicky klasifikované ako dva odlišné podtypy, biele tukové tkanivo (WAT) alebo hnedé tukové tkanivo (BAT ).

Tukové tkanivo drene (MAT), identifikované pred viac ako storočím [11], sa nachádza v kostnej dreni zreteľne a organizovane. Pred viac ako storočím bolo z vedeckého hľadiska zaznamenané, že kostná dreň obsahuje bunky „ukladajúce tuk“, nazývané adipocyty. Mať adipocyty v našich kostiach sa vám môže zdať nezvyčajné a táto nevyriešená záhada je prekvapujúca: Dreňové dutiny vo všetkých kostiach novonarodených cicavcov obsahujú aktívne hematopoetické tkanivo, známe ako červená kostná dreň na produkciu červených krviniek v krvi. Od skorého postnatálneho obdobia sa krvotvorné tkanivo, hlavne v kostiach končatín, postupne nahrádza nehematopoetickými mezenchymálnymi bunkami, ktoré akumulujú lipidové kvapky, známe ako žltá alebo tuková kostná dreň. Táto konverzia zo žltej drene na tukové tkanivo kostnej drene (MAT) sa rýchlo vyvíja počas puberty [12] tak, že kým dosiahneme dospelosť (obr. 7), môže obsahovať až 70% objemu kostnej drene, čo predstavuje viac ako 8 % celkovej tukovej hmoty!

Premena kostnej drene z hematologickej kostnej drene (u detí) na tukovú kostnú dreň u dospelých. U detí kostná dreň podporuje len zvyšujúcu sa krvotvorbu v dôsledku rastúcej veľkosti detí a neobsahuje tuk. Keď je veľkosť osoby stabilná a krvotvorba v rovnovážnom stave, kostná dreň hromadí tukové bunky. Avšak u mladých dospelých v podmienkach zvýšenej hematopoetickej potreby strácajú tuk a získavajú späť svoju schopnosť podporovať krvotvorbu.

Tukové tkanivo drene vykazuje podobnú distribúciu u hlodavcov a iných zvierat, prevláda v rukách a nohách, ale je riedke (alebo sa vôbec nevyskytuje) v chrbtici a v centrálnejšom skelete [13]. MAT bol od svojho objavenia veľmi prehliadaný, až do polovice dvadsiateho storočia bol uznaný ako tukový sklad [14] a výskum MAT začal vzbudzovať ďalší záujem až v 70. rokoch minulého storočia, keď sa ukázalo, že vývojový pôvod a lipidové zloženie drene adipocyty sú odlišné od bielych adipocytov [15, 16].

MAT nie je rozložená rovnomerne okolo kostry, ale namiesto toho prevažuje v rukách a nohách. Podtypy MAT sa okrem toho líšia v zložení lipidov a génovej expresii [17]. Súčasné uvažovanie je, že pôvod MAT je odlišný od pôvodu iného tukového tkaniva (WAT a BAT). Predpokladá sa, že tukové tkanivo drene pochádza z progenitorov, ktoré exprimujú osterix (Sp7), transkripčný faktor nevyhnutný pre osteoblastogenézu a tvorbu kostí u myší, čo môže vysvetliť skeletálnu reguláciu adipocytom kostnej drene.

Regulácia kostry tukovým tkanivom kostnej drene

Expanzia tukového tkaniva kostnej drene

V patologických stavoch, ako je mentálna anorexia, je MAT zvýšená [18]. Táto akumulácia tukového tkaniva je trochu kontraintuitívna vzhľadom na to, že v katabolických stavoch sa mobilizujú ďalšie depoty tukového tkaniva na energetické využitie. Paradox, prečo k tomu dochádza, zostáva nejasný, ale predpokladá sa, že MAT môže zaberať priestor v dutine kostnej drene (BM) na prežitie hladovania, čo má za následok zníženie trabekulárnej kosti (obr. 8). Ale ako priamy dôsledok pre ortopéda, mentálna anorexia má riziko patologickej zlomeniny [19], ako fenomén starnutia, ktorý tiež súvisí s adipocytmi.

Anatomická distribúcia, klinické asociácie a potenciálne funkcie tukového tkaniva kostnej drene (MAT)

MAT sa navyše zvyšuje počas liečby farmakologickými látkami, ako sú glukokortikoidy. Glukokortikoidy majú antiproliferačné a protizápalové vlastnosti a používajú sa a úspešne sa klinicky používajú na liečbu porúch zvýšenej imunity a autoimunitných chorôb. Exogénne podávanie glukokortikoidov u ľudí vedie k expanzii femorálnej MAT, ktorá koreluje s príjmom steroidov [20]. Je tiež pozoruhodné, že v stavoch nadbytku glukokortikoidov existuje zvýšené riziko osteonekrózy bedrového kĺbu [21], ktoré je možné korigovať injekciou lokálnych mezenchymálnych kmeňových buniek (MSC).

Pokles tukového tkaniva kostnej drene

Na rozdiel od expanzie MAT sa v súčasnosti o poklese MAT vie oveľa menej. Najlepším príkladom je „Gaucherova choroba“, čo je genetická porucha, pri ktorej sa v bunkách niektorých orgánov hromadí glukocerebrozid, sfingolipid (známy ako glukozylceramid) (obr. 9). Túto chorobu popísal v roku 1882 francúzsky lekár Philippe Gaucher (obr. 10), ktorý podmienke prepožičal svoje meno [22]. Gaucherova choroba je autozomálne recesívna dedičná porucha spôsobená nedostatkom alebo neprítomnosťou β-glukocerebrosidázy (β-glukozidázy). Infiltrácia BM makrofágmi preplnenými lyzozómami (Gaucherovými bunkami) vedie k sekundárnemu poškodeniu kosti, vrátane miernej osteopénie a osteonekrózy.

Prierez hlavou stehennej kosti. Nasledujúce mikroskopické obrázky zvýrazňujú žltkasté oblasti pozostávajúce z vitálnej kosti a drene naplnené splývavými vrstvami Gaucherových buniek (šípky)

Portrét Philippa Gauchera

Postmenopauzálne ženy, ktoré dostávajú estrogénovú náhradu, vykazujú znížený počet a veľkosť BM adipocytov, ako aj zníženú MAT, čo naznačuje, že lokálne generované androgény a estrogény môžu mať regulačný účinok na bunky kostnej drene. Na konci, na rozdiel od vysokého počtu výskumov o hematologickej kostnej dreni a mezenchymálnych kmeňových bunkách, zostáva veľa otázok týkajúcich sa tuku v kostnej dreni nezodpovedaných.


Ovplyvňujú nesteroidné protizápalové lieky hojenie kostí? Kritická analýza

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) hrajú zásadnú úlohu v našom prístupe k kontrole bolesti v posttraumatickom prostredí. Počas posledných desaťročí niekoľko štúdií naznačilo, že NSAID narúšajú hojenie kostí, zatiaľ čo iné sú v rozpore s týmito zisteniami. Hoci je ich analgetická účinnosť dobre preukázaná, lekári zostávajú zmätení potenciálnymi bezpečnostnými problémami. Systematicky sme prehodnocovali dostupnú literatúru, analyzovali sme a prezentovali dostupnú literatúru in vitro klinické a zvieracie štúdie v tejto oblasti. Náš komplexný prehľad odhaľuje veľkú rozmanitosť predložených údajov vo všetkých skupinách štúdií. Zviera a in vitro štúdie prezentujú také protichodné údaje, že aj štúdie s identickými parametrami majú protichodné výsledky. Je opodstatnený základný vedecký výskum definujúci presný mechanizmus, ktorým by NSAID mohli interferovať s kostnými bunkami, a tiež vedenie dobre randomizovaných prospektívnych klinických štúdií. Vzhľadom na to, že neexistujú spoľahlivé klinické alebo vedecké dôkazy, lekári by mali liečiť NSAID ako rizikový faktor poškodenia hojenia kostí a vyhnúť sa ich podávaniu u rizikových pacientov.

1. Úvod

1.1. Hojenie kostí

Hojenie kostí je jednou z najkomplexnejších kaskád udalostí zameraných na opravu zlomenej kosti bez tvorby jazvového tkaniva [1]. Na tomto fyziologickom procese sa zúčastňuje niekoľko typov buniek spolu so signálnymi dráhami a alteráciami v biochemickom profile miestnej oblasti. Hojenie kostí môže byť primárne (priame) alebo sekundárne (nepriame) [1, 2], pričom väčšina zlomenín sa uzdravuje nepriamo, to znamená, že proces je rozdelený do niekoľkých etáp [1]. Nepriame hojenie zlomeniny začína bezprostredne po výskyte zlomeniny narušením miestneho zásobovania krvou, hypoxiou a tvorbou hematómu, (Obrázok 1) [1]. Cytokíny a rastové faktory sa uvoľňujú lokálne aj systémovo a vyvolávajú mitogénny a osteogénny účinok na osteoprogenitorové bunky [3–5]. Tvorba nových krvných ciev v spojení s ďalšou produkciou rastového faktora a prostaglandínov podporuje diferenciáciu mezenchymálnych kmeňových buniek (MSC) smerom k chondrogénnym alebo osteogénnym líniám, ktoré tvoria pôvodne tkanú kosť a následne tvrdý kalus [3, 6–8]. . Nakoniec po tomto procese nasleduje predĺžené obdobie remodelácie charakterizované resorpciou a tvorbou novej kosti, čo má za následok obnovenie mechanickej pevnosti a stability [8].


1.2. Faktory ovplyvňujúce hojenie kostí

Výsledok hojenia kostí môže byť ovplyvnený rozmanitosťou miestnych a systémových faktorov s rôznym stupňom postihnutia vrátane medzery a rozdrvenia zlomeniny, porúch prietoku krvi, stupňa poškodenia mäkkých tkanív [9, 10], nedostatočnej mechanickej stability [10– 13], zlý stav výživy, vek a fajčenie [14, 15]. Ďalším dôležitým faktorom, ktorý môže interferovať so schopnosťou tela liečiť zlomeniny, je podanie niekoľkých farmakologických látok [15]. Bolo hlásené, že steroidy, chemoterapeutické lieky a niektoré skupiny antibiotík majú negatívny vplyv na hojenie kostí [15, 16]. Okrem toho sa zistilo, že NSAID, ktoré sú doteraz jedným z najčastejšie predpisovaných liekov na úľavu od bolesti a zápalu, spomaľujú spájanie a brzdia hojenie zlomenín [15].

1.3. Fyziológia NSAID

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) majú svoj pôvod v extraktoch rastlín obsahujúcich salicyláty pôvodne opísaných v starovekej rímskej a gréckej literatúre, pričom extrakt z vŕby je známy pre svoje antipyretické, analgetické a protizápalové vlastnosti [17]. . Ich mechanizmus účinku zostal neznámy až do 70. rokov 20. storočia, keď Sir John Vane preukázal inhibíciu enzymatickej produkcie prostaglandínov pomocou NSAID [5].

Počas biosyntézy prostaglandínov cyklooxygenáza (COX alebo syntáza prostaglandínu H) katalyzuje premenu kyseliny arachidónovej na prostaglandínové endoperoxidázy PGG2 a potom PGH2 [18, 19]. PGH2 je prekurzorom pre biologicky aktívne prostaglandíny a tromboxány. PGH2 sa potom izomerizuje na rôzne prostanoidy, ako je tromboxán A2 (TXA2), prostacyklín (CHZO2), PGD2, PGE2a PGF2a [18, 19].

COX-1 je však konštitutívne exprimovaný vo väčšine buniek a podieľa sa na fyziologických procesoch. V gastrointestinálnom trakte (GI), prostacyklín a PGE2 majú ochranný účinok znížením sekrécie kyseliny, vazodilatáciou krvných ciev žalúdočnej sliznice a stimuláciou produkcie hlienu, ktorý funguje ako bariéra [20]. V obličkách hrajú prostaglandíny kľúčovú úlohu pri regulácii prietoku krvi a zlepšovaní perfúzie orgánov [20]. Expresia COX-1 sa nachádza aj vo fetálnych a amniotických bunkách, maternicovom epiteli na začiatku tehotenstva a v centrálnom nervovom systéme a predpokladá sa, že má komplexné integračné funkcie [21]. COX-2 sa na druhej strane považuje za indukovanú zápalom a prítomnosťou prozápalových cytokínov a mitogénov [22]. Bolo navrhnuté, že protizápalový účinok NSAID je spôsobený inhibíciou COX-2, zatiaľ čo inhibícia COX-1 je spojená s nežiaducimi účinkami súvisiacimi s interferenciou regulačných a ochranných mechanizmov [22, 23]. Nedávne štúdie však naznačili, že COX-2 je tiež konštitutívne exprimovaný v mozgu, a najmä v hippocampuse a kortikálnych glutaminergných neurónoch, ako aj v obličkách, maternici a prostate [24, 25]. Podobne sa ukázalo, že COX-1, napriek svojej konštitutívnej expresii, sa podieľa na zápaloch (napríklad pri zápaloch vyvolaných lipopolysacharidmi), kde môže byť indukovateľný [26].

1.4. Prostaglandíny počas hojenia zlomenín

Prostaglandíny (PG) sú autokrinné a parakrinné lipidové mediátory produkované niekoľkými typmi buniek, ktoré môžu v závislosti od fyziologických alebo patologických stavov sprostredkovať buď stimulačnú alebo resoptívnu úlohu [27]. Ukázalo sa, že podávanie prostaglandínov na zvieracích modeloch zvyšuje kortikálnu a trabekulárnu hmotu a spôsobuje hyperostózu u dojčiat [28, 29]. Podobne lokálne podávanie PG do dlhých kostí potkanov malo stimulačné vlastnosti, čo naznačuje priamy účinok na kosť indukciou osteogenézy [30]. Na bunkovej úrovni majú PG priamy vplyv na osteoklasty, čo vedie k zvýšenej resorpcii kostí mitogénnym účinkom a k zvýšeniu ich funkčnej aktivity [31]. Na druhej strane môžu PG pôsobiť anabolickým účinkom na kosť zvýšením multiplikácie a diferenciácie osteoblastov [32]. Dalo by sa tvrdiť, že PG zaisťujú rovnováhu medzi resorpciou kosti a tvorbou kostí [33].

Po zlomenine dochádza k skorému lokálnemu uvoľňovaniu PG v dôsledku akútnej aseptickej zápalovej odpovede [34]. COX-2 hrá v tejto fáze rozhodujúcu úlohu a jej indukcia v osteoblastoch je nevyhnutná pre hojenie kostí [35]. U myší s nulovou koncentráciou COX-2 bolo zistené poškodenie hojenia zlomeniny charakterizované zníženou tvorbou kostí a pretrvávaním mezenchýmu a chrupavky [36]. V tej istej štúdii sa zistilo, že COX-1 knockout zviera má rovnaký liečebný potenciál ako normálny divoký typ [36]. Aktivácia COX-2 je preto lokálnym regulátorom bunkovej odpovede v kosti a je zodpovedná za produkciu PG [37]. Zatiaľ nie je jasné, aký je presný mechanizmus PGs na kostných bunkách, zistilo sa však, že PGE2 reguluje expresiu BMP-2, BMP-7 a RANKL [38–40] a môže zvýšiť počet buniek potlačením apoptózy. bez priameho vplyvu na proliferáciu [41, 42]. PG uplatňujú tento rozsah účinku prostredníctvom rôznych exprimovaných receptorov. Tieto receptory patria do rodiny receptorov spojených s G-proteínom a sú podtypmi EP1, EP2, EP3 a EP4 [40]. Aj keď úloha každého receptora nie je úplne preskúmaná, štúdie naznačujú, že väzba PGE2 na EP4 môže stimulovať osteoklastogenézu a diferenciáciu osteoblastov a zvieracie modely bez receptorov EP2 a EP4 mali chyby v metabolizme kostí [43]. Naopak, myši bez nuly EP1 zistili, že majú zrýchlenú opravu zlomeniny, a MSC izolované z ich kostnej drene mali vyššiu schopnosť diferenciácie osteoblastov a urýchlili tvorbu a mineralizáciu kostných uzlíkov in vitro [44].

1,5. NSAID a analgézia

Pri akútnej bolesti po zlomenine alebo v pooperačnom období po fixácii zlomeniny zohrávajú NSAID dôležitú úlohu vďaka svojej výraznej analgetickej potencii, protizápalovým účinkom a menším vedľajším účinkom v porovnaní s opioidmi [7, 45]. Štúdie porovnávajúce opiáty a NSAID však ukázali, že NSAID sú prinajmenšom rovnako účinné ako opiáty, pričom niektoré štúdie naznačujú, že NSAID môžu dosiahnuť väčšie zníženie skóre bolesti [46–52]. Pri akútnej bolesti bolo navrhnuté, aby sa NSAID používali ako prvá línia liečby bolesti a odporučilo sa, aby sa opioidy pridávali iba vtedy, ak bolesť nie je dostatočne kontrolovaná samotnými NSAID [50]. Okrem toho sa používanie NSAID namiesto narkotických analgetík vyhýba významným vedľajším účinkom, ako je útlm dýchania, sedácia a kognitívne účinky [53]. U pooperačných pacientov to možno preložiť ako skrátenie hospitalizácie, čo umožňuje včasnú mobilizáciu a znášanie hmotnosti [15, 46, 51, 52].

Aj keď existujú jasné výhody podporujúce podávanie NSAID ako liekov zmierňujúcich bolesť po zlomeninách, ich široké použitie bolo spochybnené kvôli ich uvádzanému negatívnemu vplyvu na procesy opravy kostí [47, 51, 52]. Inhibujú NSAID hojenie zlomenín? Môžu byť bezpečne podávané? Ak áno, v akom časovom bode a ako dlho? Aby sme mohli poskytnúť odpovede na vyššie uvedené otázky, vykonali sme komplexný prehľad literatúry.

2. Materiály a metódy

Prehľadali sme dostupnú literatúru prostredníctvom serverov PubMed, OVID a EMbase so všeobecnými kľúčovými slovami vrátane „mezenchymálnych kmeňových buniek (MSC)“, „hojenie kostí“ a „kmeňových buniek odvodených z kostnej drene“, izolovaných alebo v kombinácii s konkrétnymi slovami vrátane generických slov ako „NSAID“ alebo konkrétne názvy NSAID od januára 1980 do januára 2011. Pri výbere papiera boli počiatočnými kritériami zaradenia štúdie uverejňujúce výsledky o účinku NSAID na hojenie kostí in vivo ako u ľudí, tak aj u zvieracích modelov, a tiež in vitro štúdie o účinku týchto činidiel na osteoprogenitorové bunky. Kritériá vylúčenia zahŕňali publikácie v iných jazykoch ako angličtina alebo štúdie s nejasnou metodikou [54, 55]. Dokumenty popisujúce účinok NSAID na hojenie kostí boli zhrnuté a sú uvedené nižšie.

3. Výsledky

Zo 4 443 prác, ktoré boli pôvodne izolované, 90 spĺňalo kritériá na zaradenie (obrázok 2) [56–145]. Vybrané štúdie boli zoskupené ako experimentálne (in vivo alebo in vitro) alebo klinické, ako je opísané nižšie.


3.1. In vitro Modely

Identifikovali sme 18 in vitro štúdie analyzujúce účinok NSAID na schopnosť osteoblastov a MSC proliferovať a diferencovať sa smerom k osteogénnym líniám (tabuľka 1) [56–73]. Skorá štúdia, ktorú vypracoval Törnkvistet al., S použitím mezenchymálnych buniek púčikov končatín, neuviedla žiadny vplyv na osteogenézu a chondrogenézu indometacínom [56]. Posledne uvedené štúdie však priniesli rozmanitosť výsledkov. Zistilo sa, že proliferačný potenciál osteogénnych buniek je inhibovaný a čím vyššia je koncentrácia, tým silnejší bol antiproliferačný účinok [57, 58, 60, 68, 71]. Je zaujímavé, že doplnenie PGE-1, PGE-2 a PGF2a nezvrátilo tento negatívny efekt [64, 68]. Iné štúdie nepreukázali žiadny vplyv na nízku koncentráciu a zaznamenali negatívny účinok pri vyšších [63, 67, 69, 72, 73].

Vo väčšine štúdií sa zistilo, že osteogénny potenciál študovaných buniek, meraný hladinami aktivity ALP a produkcie vápnika, je buď zvýšený, alebo neovplyvnený [56–59, 62, 73]. Uvádza sa tiež, že NSAID stimulujú syntézu kolagénu [57, 58]. Naopak, iným vedcom sa nepodarilo reprodukovať tento výsledok, ktorý ukazuje narušenie osteogenézy [65, 72]. Kellinsalmi a kol. uviedli, že indometacín, parekoxib a NS398 inhibujú osteoblastickú diferenciáciu ľudských MSC a zistili významný nárast adipocytov, čo naznačuje odklon od adipogenézy namiesto osteogenézy [65].

Pokiaľ ide o chondrogenézu, existujú obmedzené štúdie, ktoré buď nepredstavujú žiadny účinok [72] alebo negatívny účinok v očakávaných koncentráciách po podaní [73]. V snahe vysvetliť túto širokú rozmanitosť výsledkov bolo zrejmé, že bunky boli izolované z rôznych druhov a miest [56–58, 66, 68, 69, 72, 73]. Nemohli sme však nájsť žiadnu súvislosť medzi nimi a na vysvetlenie týchto výsledkov nebola zrejmá žiadna súvislosť medzi rôznymi NSAID alebo dokonca selektivita voči enzýmu COX-1 alebo COX-2.

3.2. Zvieracie modely

Za posledné 4 desaťročia bol vykonaný veľký objem práce s použitím experimentálnych zvieracích modelov zlomeniny. Väčšina týchto štúdií sa sústredila na hlodavce alebo králiky a ako v prípade in vitro V 54 identifikovaných štúdiách bola prezentovaná veľká rozmanitosť a kontroverzné výsledky (tabuľka 2) [74–127]. Časť týchto štúdií naznačuje, že NSAID nepriaznivo ovplyvňujú fyziológiu kostí tým, že spomaľujú hojenie kostí a tvorbu kalusu, zhoršujú tuhosť v ohybe a mechanické vlastnosti kostí, čo vedie k zvýšenému počtu ununion [74–105]. Niektorí autori dokonca porovnávali účinok NSAID na hojenie zlomenín s účinkom iných farmakologických látok, ako sú steroidy [89, 91]. Høgevold a kol. prezentovali, že krátkodobé podávanie indometacínu inhibuje hojenie zlomenín, zatiaľ čo pri krátkodobom podávaní metylprednizolónu to tak nebolo [89].

Na druhej strane niekoľko štúdií nedokázalo reprodukovať tento účinok, čo naznačuje, že NSAID nemajú žiadny účinok na hojenie zlomenín [110–125]. Výsledky boli také kontroverzné, že rôzni výskumníci s identickými modelmi zlomenín zvierat, rovnakými liekmi a rovnakými dávkami prezentovali opačné výsledky [122, 127]. Pri ďalšej analýze týchto štúdií sme nedokázali identifikovať žiadnu súvislosť medzi triedou alebo silou študovaných NSAID na inhibíciu enzýmu COX-1 alebo COX-2, dávkou alebo načasovaním. Pokiaľ ide o načasovanie, aj keď niektorí autori naznačujú, že krátkodobé podanie po zlomenine by mohlo byť bezpečné, iné odporujú tomuto zisteniu, ktoré naznačuje, že podávanie NSAID je bezpečné, iba ak sa začne niekoľko týždňov po zlomenine [78, 85, 98, 101, 105 106, 108, 126]. Medzi veľkosťou zvierat však môže existovať súvislosť. Prevažná väčšina zvieracích modelov zahŕňala hlodavce alebo králiky. Existujú dve štúdie, ktoré zahŕňali psy a kozy, ktorých výsledky nepreukázali žiadnu inhibíciu hojenia kostí alebo kostného vrastania, čo naznačuje, že typ alebo veľkosť použitého zvieracieho modelu môže byť vysvetlením rozdielov pozorovaných v predložených výsledkoch [113, 117].

3.3. Klinické štúdie

Existuje len niekoľko retrospektívnych štúdií na ľuďoch a ešte menej prospektívnych randomizovaných štúdií, ktoré skúmajú účinok NSAID po zlomenine alebo fúzii chrbtice (tabuľky 3 a 4) [128–145]. V dvojito zaslepenej randomizovanej kontrolnej štúdii Adolphson a kol. zistili, že piroxikam nemal žiadny vplyv na hojivý potenciál 42 postmenopauzálnych žien s posunutými Collesovými zlomeninami [137]. Podobné zistenia uviedli Davis a Ackroyd, ktorí študovali účinok fluriprofenu na potenciál hojenia zlomenín Collesa [136]. Pri necementovanej endoprotéze bedrového kĺbu sa zistilo, že indometacín nemá žiadny vplyv na uvoľnenie protézy. Žiadny účinok nebol zaznamenaný ani v randomizovanej, kontrolovanej a zaslepenej štúdii Sculean et al. ktorí skúmali vplyv rofecoxibu na hojenie vnútrobunkových parodontálnych defektov [143]. Naopak, štyri retrospektívne štúdie naznačili, že u pacientov užívajúcich po zlomenine NSAID bol vyšší výskyt spojenia v porovnaní s pacientmi, ktorí tak neurobili [140–142, 144]. Bhattacharyya et al. navrhli, že pacienti, ktorí dostávali NSAID do 90 dní po zlomenine, mali 3,7-násobné riziko nezrastu, zatiaľ čo riziko pre užívateľov opioidov bolo 1,6-násobné [144].

Štúdium/rokDizajnPoužitý NSAIDZávery a odporúčania
Davis a Ackroyd, 1988 [136]Prospektívna dvojito zaslepená štúdia so 100 pacientmi s Collesovou zlomeninouFluriprophen
(50 mg TDS)
i) Žiadny vplyv na Collesovu zlomeninu.
Adolphson a kol., 1993 [137]Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia na 42 postmenopauzálnych ženách so zlomeninou kolískyPiroxikami) Žiadny pokles rýchlosti hojenia zlomeniny
ii) Pacienti užívajúci piroxikam mali výrazne menšiu bolesť
(iii) Žiadny rozdiel v rýchlosti funkčnej obnovy
Butcher and Marsh, 1996 [138]Retrospektívny prehľad 94 pacientov so zlomeninou holennej kostiNešpecifikované(i) Zvýšenie dĺžky času do zjednotenia o 7,6 týždňa (

Niektorí autori uvádzajú škodlivé účinky pri spinálnej fúzii, zatiaľ čo iní dospeli k záveru, že NSAID neovplyvňujú spojenie. Park a kol. zistil, že výskyt neúplného spojenia alebo nespájania bol oveľa vyšší u pacientov užívajúcich ketorolac a relatívne riziko bolo približne 6 -krát vyššie v porovnaní s kontrolnou skupinou [131]. Novšia štúdia Lumawiga a kol. naznačili, že diklofenak sodný vykazuje na dávke závislý inhibičný účinok na spinálnu fúziu, najmä ak sa používa v bezprostrednom pooperačnom období [134]. Okrem toho bolo poukázané na to, že pacienti, ktorí pokračovali v užívaní NSAID viac ako 3 mesiace po operácii, vykazovali výrazne nižšiu mieru fúzie a úspešnosti [128]. Naopak, iné štúdie nedokázali podporiť tieto zistenia, ktoré naznačujú, že NSAID neovplyvňujú spojenie po spinálnej fúzii [130, 133, 135].

4. Diskusia

Po mnoho rokov hrajú NSAID zásadnú úlohu v našom prístupe ku kontrole bolesti v posttraumatickom prostredí. Niekoľko autorov však zdôraznilo, že NSAID môžu inhibovať proces hojenia kostí. Dostupné údaje zo štúdií na zvieratách hodnotili vlastnosti novovytvorenej kosti u zvierat, ktorým boli NSAID podávané v rôznych dávkach a trvaniach. Dalo by sa očakávať určitú jednotnosť týchto výsledkov, ale naopak existuje veľká rozmanitosť a protichodné výsledky. Je otázne, prečo toľko štúdií nedokázalo poskytnúť jasné posolstvo, pokiaľ ide o účinok a spôsob účinku NSAID na hojenie kostí u zvierat. Hlásené rozdiely neboli len medzi druhmi, dávkou a trvaním podávania, ale aj medzi rovnakými parametrami. Napríklad 30 mg/kg/deň ibuprofenu podávaného orálne potkanom nemalo žiadny vplyv na zlomeninu stehennej kosti podľa Huo et al. [122], ale spomalenie hojenia zlomeniny s výraznými rozdielmi mechanických a histologických vlastností uviedli Altman et al. [127]. Mnoho výskumníkov si tiež zvolilo dlhodobé podávanie NSAID alebo vysoké dávky, čo je proti zamýšľaným ľudským terapiám. Napríklad Leonelli a kol. porovnávali účinok 30 mg/kg/deň ibuprofénu a 8 mg/kg/deň rofekoxibu na spájací potenciál uzavretej zlomeniny stehennej kosti na modeli potkanov [94]. Ich výsledky ukázali, že nezlúčenia boli u 64,7% potkanov liečených rofecoxibom a 17,6% potkanov liečených ibuprofenom, ale použitá dávka rofecoxibu bola viac ako desaťnásobkom dávky podanej u ľudí pri akútnej bolesti. Nie je tiež jasné, či je táto rôznorodosť výsledkov spôsobená medzidruhovými alebo vnútrodruhovými rozdielmi, kompenzačnými lokálnymi a systémovými faktormi alebo dokonca odlišnou farmakokinetikou liekov v laboratórnych modeloch v porovnaní s ľuďmi. Je možné, že sekundárne faktory ovplyvňujú konečný výsledok, ako je úroveň analgézie dosiahnutá špecifickou dávkou a triedou NSAID, ktorá ovplyvňuje stav znášania hmotnosti niektorých zvierat, a tým aj vývoj hojenia.

Veríme, že rozsah traumy a rozdrvenie zlomenín vytvorených v týchto experimentálnych modeloch je ďalším hlavným faktorom, ktorý by mohol vysvetliť rozdiely medzi výskumníkmi. Rozdiely v drvení zlomeniny, použitá sila, poškodenie mäkkých tkanív a dosiahnutá stabilita zlomeniny môžu ovplyvniť konečný výsledok. Tento argument možno ďalej posilniť pozorovaniami Engebretsena et al., ktorí uviedli, že indometacín mal negatívny účinok na nestabilné zlomeniny, zatiaľ čo na stabilné nemal žiadny významný účinok v porovnaní s kontrolami [78]. To by mohlo tiež vysvetliť vysokú mieru komplikácií prezentovanú dokonca aj pre kontrolné skupiny zvierat. Long a kol., Napríklad, skúmali účinok celecoxibu a indometacínu na králičí model spinálnej fúzie [119]. Ich výsledky ukázali mieru fúzie 64% v kontrolnej skupine, 45% v skupine s celecoxibom a 18% v skupine s indometacínom. Napriek tomu, že pri týchto dvoch NSAID je prítomný významný negatívny účinok, ako východisková hodnota je vysoká miera spojenia 36%. Je napríklad možné, že NSAID zasahujú iba do endochondrálnej osifikácie, preto ak je zlomenina rozdrvená a veľmi nestabilná, NSAID môžu mať škodlivý účinok na konsolidačný proces, zatiaľ čo v stabilnejšej zlomenine môžu byť NSAID úplne neúčinné.

Jednou pozitívnou asociáciou by mohla byť skutočnosť, že väčšina štúdií na zvieratách zahŕňala malé zvieratá, to znamená hlodavce a králiky, zatiaľ čo dostupné štúdie zahŕňajúce kozy a psy nepreukázali žiadny vplyv na vrastanie kostí alebo hojenie [113, 117]. Toto môže byť dôležité zistenie, pretože existujú výrazné medzidruhové rozdiely v zložení kostí, hustote kostí, mechanickej kompetencii kostí a kostných bunkách, ktoré sú výraznejšie u malých hlodavcov, zatiaľ čo psy najlepšie približujú vlastnosti ľudskej kosti [146]. Na druhej strane, farmakokinetika NSAID sa môže medzi druhmi a ľuďmi výrazne líšiť a v skutočnosti štúdie analyzujúce kinetické parametre NSAID ukazujú významné rozdiely [147, 148]. Napriek vyššie uvedeným obmedzeniam zvieracích modelov budú potrebné ďalšie štúdie na posilnenie týchto predpokladov.

The in vitro štúdie idú úplne rovnakou cestou, sú nepresvedčivé a ťažko sa interpretujú. Niektoré štúdie prezentujú silný účinok NSAID na potenciál osteoprogenitorových buniek proliferovať a diferencovať sa smerom k osteogénnej línii, zatiaľ čo iné to vyvracajú (tabuľka 1). Rozhodujúcim faktorom môže byť použitie buniek rôznych druhov, ktoré zahŕňajú bunky hlodavcov, kurčiat, koní, psov a ošípaných, ako aj ľudské bunky [56, 73]. Táto rozmanitosť bunkových zdrojov by mohla byť rozhodujúca, pretože bunky zo zvierat môžu reagovať na ľudské bunky odlišným spôsobom a v skutočnosti podľa našich skúseností zvieracie MSC vykazujú v porovnaní s ľudskými bunkami rôzne rýchlosti proliferácie a diferenciácie. Pokiaľ ide o ľudské bunky, niektorí autori použili bunky osteosarkómu, ktoré sú patologickým bunkovým typom charakterizovaným agresívnymi početnými atypickými mitózami a ich vlastnosti sa výrazne líšia od vlastností MSC [59, 62, 69, 71]. Rozdiely môžu dokonca existovať medzi rovnakými osteoprogenitorovými bunkami izolovanými od ľudí, ktorí trpia zlomeninou, v porovnaní s tými, ktorí ju nemajú, pretože sú spustené systémové signály, ktoré nútia bunky proliferovať alebo diferencovať sa špecifickým spôsobom v dôsledku pretrvávajúceho traumatického stimulu [149] , 150].

Stojí za zmienku, že NSAID môžu ovplyvniť osteoprogenitorové bunky cestou, ktorá je veľmi odlišná od cesty inhibície enzýmov COX-1 a COX-2, preto rozdiely v parametroch tkanivových kultúr môžu ovplyvniť konečný výsledok. Tento takzvaný „non-Coxov efekt“ je bohužiaľ zle pochopený. Podľa tejto teórie vlastnosti NSAID súvisiace s ochranným účinkom proti nádorom, inhibíciou rakoviny a prevenciou metastáz, ako aj s prevenciou iných patológií, ako je Alzheimerova choroba alebo katarakta, nemožno vysvetliť iba inhibíciou prostaglandínov. Na vysvetlenie týchto výsledkov by mala existovať alternatíva, ktorá nesúvisí s cestou inhibície enzýmov COX [17]. Túto teóriu môžu posilniť štúdie Changa a kol., Ktoré prezentovali, že doplnenie PGE-1, PGE-2 a PGF2a nezvrátilo tento negatívny vplyv na kostné bunky produkované študovanými NSAID [64, 68].

Tento komplexný prehľad zahŕňa údaje z 18, najmä retrospektívnych, klinických štúdií, ktoré sa snažia objasniť túto oblasť veľkého záujmu [128–145].Dve skoré štúdie zahŕňajúce pacientov trpiacich Collesovou zlomeninou neuvádzali žiadny účinok NSAID na mieru zrastov [136, 137]. Je však potrebné poznamenať, že zjednotenie po Collesovej zlomenine je zriedkavé a existuje len niekoľko kazuistík [148]. Existuje niekoľko prípadových štúdií, ktoré sa pokúsili definovať asociáciu medzi expozíciou NSAID a nonunion [140–142, 144]. Väčšina z nich uvádza zvýšený výskyt spojenia medzi pacientmi, ktorí dostávali NSAID. Aj keď to môže byť pravda, mnoho kovariátov, ktoré by mohli ovplyvniť tento výsledok, ako je fajčenie, rozsah traumy, rozdrobenie, demografia pacientov a diabetes, neboli izolované. Vo veľkom počte týchto štúdií môže existovať nedostupná odchýlka variabilných foriem. V retrospektívnom prehľade približne 10 000 zlomenín humerálnej drieku liečených neoperačne autori uviedli zvýšený výskyt spojenia medzi pacientmi, ktorí dostávali NSAID [144]. Zvýšené riziko však mali aj užívatelia opiátov. Pokiaľ je nám známe, nie sú nám známe žiadne štúdie poukazujúce na podobný účinok. Znamená to teda, že NSAID zvyšujú riziko spojenia alebo že pacienti s nezahojenými zlomeninami vyžadujú značné množstvo analgézie na dlhší čas? Iná štúdia ukázala, že užívatelia NSAID majú relatívne riziko 2,02 (

) na reoperáciu v porovnaní s používateľmi, ktorí nepoužívajú [141]. Podobne ako v predchádzajúcom prípade, pacienti s komplikáciami vyžadujúcimi druhú operáciu by mali zvýšené potreby analgetík. V tej istej štúdii bolo riziko pre pacientov užívajúcich antibiotiká 3,01 (

). Hoci niektoré antibiotiká môžu interferovať s procesom hojenia kosti [16], zdá sa pravdepodobnejšie, že príčinou tohto pozorovania je rozsah poranenia a/alebo kontaminovaná otvorená zlomenina. Tieto dva príklady poukazujú na problémy, s ktorými sa vedci stretávajú pri týchto pozorovacích štúdiách, a na potenciálnu prítomnosť zaujatosti.

Pri spinálnej fúzii sú uvedené výsledky jednotnejšie. Niektoré štúdie uvádzajú, že NSAID nemajú žiadny vplyv na odborové pomery [130, 132–135], zatiaľ čo niektoré ďalšie vykazovali na dávke závislý inhibičný účinok a zdôraznili, že pacienti, ktorí pokračovali v užívaní NSAID viac ako 3 mesiace po operácii, vykazovali výrazne nižšiu úspešnosť [128 ]. V týchto štúdiách môže tiež existovať potenciálna prítomnosť skreslenia a nie je jasné, či selektívne NSAID COX-2 majú účinok, pretože veľká väčšina týchto štúdií využíva ketorolac, ktorý je vysokým inhibítorom COX-1. Stojí za zmienku, že existujú značné rozdiely v miere ununion medzi dlhými kosťami a chrbticou. Nezjednotenie pri spinálnej fúzii môže byť až 15 % [151]. Existujú tiež rozdiely v štruktúre, mechanickom zaťažení a funkcii stavcov. To môže viesť k rôznym stupňom náklonnosti, ak nejaké, k NSAID.

Účinok NSAID na heterotopickú osifikáciu (HO) sa používa ako argument proti podávaniu NSAID počas hojenia zlomenín. HO je definovaný ako proces, pri ktorom sa kostná hmota obsahujúca dreň vytvára v mäkkých tkanivách mimo kostry [152, 153]. Ukázalo sa, že NSAID majú na tento proces silný účinok, aj keď patofyziológia nie je úplne objasnená [15]. Metaanalýza Cochraine zo 17 štúdií zahŕňajúcich viac ako 1900 pacientov s náhradou bedrového kĺbu naznačila, že podávanie NSAID znižuje H2O o 59 % [152]. Aj keď je to pravda, HO by sa nemala zamieňať s hojením kostí, pretože ide o patologický stav, pri ktorom sa úplne diferencovaná a viazaná bunka zmení na kosť. Faktory prispievajúce k rozvoju HO boli navrhnuté ako lokálne uvoľňované BMP, zápal a produkcia PGE-2, hyperkalcémia, hypoxia, abnormálne nervové aktivity, imobilizácia a nerovnováha hormónov [153, 154]. HO nesleduje kaskádu hojenia zlomenín a existujú významné rozdiely v charakteristikách lokálneho mikroprostredia, pretože napríklad mechanické zaťaženie, ktoré je aplikované na tieto tkanivá, je minimálne v porovnaní so záťažami medzi fragmentmi zlomenej kosti. Je tiež možné, že plne nasadené bunky prechádzajú z jedného typu na druhý podobne, ako sa to deje pri transdiferenciácii MSC [155].

NSAIDs, vzhľadom na svoju schopnosť inhibovať produkciu prostaglandínov, zmierňujú vnútornú lokálnu zápalovú odpoveď a znecitlivujú receptory periférnej bolesti. Hoci sú to silné analgetiká, niektoré štúdie ukázali, že môžu inhibovať hojenie kostí, zatiaľ čo iné s týmito zisteniami nesúhlasili. To vyvolalo široký rozsah reakcií lekárskej komunity, od odporúčania opatrného používania po vyhlásenia ako „keď je potrebné hojenie zlomeniny alebo fúzia chrbtice, treba sa vyhnúť nesteroidným protizápalovým liekom“ [156]. Výsledkom je rozsiahly zmätok, v ktorom niektoré centrá ignorovali tieto odporúčania, zatiaľ čo iné sa spoliehajú na narkotickú analgéziu na kontrolu bolesti aj pri nedislokovaných zlomeninách.

Pretože neexistujú spoľahlivé vedecké dôkazy o použití NSAID po zlomenine, nemožno urobiť jednoznačné vyhlásenie o ich použití. Na základe dostupnej literatúry je však možné vydať niekoľko jednoduchých starostlivo odvodených odporúčaní. Podľa názoru autorov existujú pomerne slabé dôkazy o absolútnej kontraindikácii použitia NSAID u pacientov so zlomeninou. Podávanie NSAID by sa malo považovať za rizikový faktor oneskoreného hojenia zlomenín, v extrémnom prípade sa rovná fajčeniu, kortikosteroidom alebo cukrovke. Lekári ich mohli považovať za pacientov s nízkym rizikom a počas krátkeho obdobia, pravdepodobne nepresahujúcich týždeň po zlomenine. Je potrebná prospektívna dobre kontrolovaná klinická štúdia. Kľúčový je výber a nábor pacientov, randomizácia pacientov a spôsoby, ako prekonať etické problémy. Okrem toho by bolo mimoriadne dôležité definovať cestu, ktorou by NSAID mohli ovplyvniť kostné bunky.

5. Záver

Neexistuje žiadny spoľahlivý klinický a/alebo vedecký dôkaz, ktorý by vylučoval používanie NSAID u pacientov trpiacich zlomeninou, ale rovnaký nedostatok dôkazov neznamená dôkaz o absencii účinku. Väčšina dostupných dôkazov je založená na nálezoch na zvieratách a tieto výsledky by sa mali interpretovať opatrne kvôli rozdielom vo fyziologických mechanizmoch medzi ľuďmi a zvieratami. Potreba základného vedeckého výskumu definujúceho presný mechanizmus, ktorým by NSAID mohli interferovať s kostnými bunkami, a vedenie dobre randomizovanej prospektívnej klinickej štúdie sú zaručené. Do tej doby by mal lekár liečiť NSAID ako rizikový faktor zhoršenia hojenia kostí a malo by sa mu vyhnúť u rizikových pacientov.

Konflikt záujmov

Autori vyhlasujú, že nedochádza ku konfliktu záujmov.

Poďakovanie

PRÁCA PRIDEĽOVANÁ: Akademickej jednotke úrazovej a ortopedickej chirurgie, Clarendon Wing, Leeds General Infirmary, Great George Street, Leeds, LS1 3EX, UK.

Referencie

  1. B. McKibbin, „Biológia hojenia zlomenín v dlhých kostiach“, Journal of Bone and Joint Surgery B, zv. 60, č. 2, s. 150–162, 1978. Zobraziť na: Google Scholar
  2. B. A. Rahn, "Priame a nepriame hojenie kostí po operatívnej liečbe zlomenín," Otolaryngologické kliniky Severnej Ameriky, zv. 20, č. 3, s. 425–440, 1987. Zobraziť na: Google Scholar
  3. R. Dimitriou, E. Tsiridis a P. V. Giannoudis, „Súčasné koncepty molekulárnych aspektov hojenia kostí“, Zranenie, zv. 36, č. 12, s. 1392–1404, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  4. T. A. Einhorn, „Bunková a molekulárna biológia hojenia zlomenín“ Klinická ortopédia a príbuzný výskum, č. 355, s. S7 – S21, 1998. Zobraziť na: Google Scholar
  5. J. E. Puzas, R. J. O'Keefe, E. M. Schwarz a X. Zhang, „Farmakologické modulátory hojenia zlomenín: úloha inhibície cyklooxygenázy“ Časopis muskuloskeletálnych neuronálnych interakcií, zv. 3, č. 4, s. 308–312, 2003. Zobraziť na: Google Scholar
  6. Z. A. Radi a N. K. Khan, „Účinky inhibície cyklooxygenázy na hojenie kostí, šliach a väzov“, Výskum zápalu, zv. 54, č. 9, s. 358–366, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  7. N. M. Gajraj, „Účinok inhibítorov cyklooxygenázy-2 na hojenie kostí“, Regionálna anestézia a medicína bolesti, zv. 28, č. 5, s. 456–465, 2003. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  8. R. L. Cruess a J. Dumont, „Hojenie zlomenín“ Canadian Journal of Surgery, zv. 18, č. 5, s. 403–413, 1975. Zobraziť na: Google Scholar
  9. P. Augat, K. Margevicius, J. Simon, S. Wolf, G. Suger a L. Claes, "Vlastnosti lokálneho tkaniva pri hojení kostí: vplyv veľkosti a stability osteotomickej medzery." Journal of Ortopedic Research, zv. 16, č. 4, s. 475–481, 1998. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  10. J. V. Vigorita, Ortopedická patológia, Lippincott & Wilkins, 1. vydanie, 1999.
  11. F. B. Castellá, F. B. Garcia, E. M. Berry, E. B. Perello, E. Sanchez-Alepuz a R. Gabarda, „Nezjednotenie diafýzy humeru: zlomenina dlhého laterálneho motýľa𠅊 prediktívny vzor nezrastu?“ Klinická ortopédia a príbuzný výskum, č. 424, s. 227–230, 2004. Zobraziť na: Google Scholar
  12. L. E. Claes, H. J. Wilke, P. Augat, S. Rubenacker a K. J. Margevicius, „Účinok dynamizácie na hojenie medzier diafyzálnych zlomenín pri vonkajšej fixácii“ Klinická biomechanika, zv. 10, č. 5, s. 227–234, 1995. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  13. T. Yamaji, K. Ando, ​​S. Wolf, P. Augat a L. Claes, „Vplyv mikromovementu na tvorbu kalusu“ Journal of Ortopedic Science, zv. 6, č. 6, s. 571–575, 2001. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  14. S. M. Day a D. H. DeHeer, „Zvrátenie škodlivých účinkov chronickej podvýživy bielkovín na hojenie zlomenín dlhých kostí“, Časopis ortopedickej traumy, zv. 15, č. 1, s. 47–53, 2001. Zobraziť na: Google Scholar
  15. I. Pountos, T. Georgouli, T. J. Blokhuis, H. C. Pape a P. V. Giannoudis, „Farmakologické činidlá a zhoršenie hojenia zlomenín: aké sú dôkazy?“ Zranenie, zv. 39, č. 4, s. 384–394, 2008. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  16. I. Pountos, T. Georgouli, H. Bird, G. Kontakis a P. V. Giannoudis, „Účinok antibiotík na hojenie kostí: súčasné dôkazy“ Odborný názor na bezpečnosť liekov, zv. 10, č. 6, s. 935–945, 2011. Zobraziť na: Google Scholar
  17. I. Pountos, T. Georgouli, H. Bird a P. V. Giannoudis, "Nesteroidné protizápalové lieky: prostaglandíny, indikácie a vedľajšie účinky," International Journal of Interferon, Cytokine and Mediator Research, zv. 3, č. 1, s. 19–27, 2011. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  18. B. F. Mcadam, F. Catella-Lawson, I. A. Mardini, S. Kapoor, J. A. Lawson a G. A. Fitzgerald, „Systémová biosyntéza prostacyklínu cyklooxygenázou (COX)-2: ľudská farmakológia selektívneho inhibítora COX-2“, Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických, zv. 96, č. 1, s. 272–277, 1999. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  19. T. D. Warner a J. A. Mitchell, „Cyklooxygenázy: nové formy, nové inhibítory a lekcie z kliniky,“ FASEB Journal, zv. 18, č. 7, s. 790–804, 2004. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  20. A. Whelton, „Nefrotoxicita nesteroidných protizápalových liekov: fyziologické základy a klinické dôsledky“, American Journal of Medicine, zv. 106, doplnok 2, č. 5, s. 13S – 24S, 1999. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  21. M. S. Trautman, S. S. Edwin, D. Collmer, D. J. Dudley, D. Simmons a M. D. Mitchell, „Prostaglandin H syntáza-2 v ľudských gestačných tkanivách: regulácia v amnione“ Placenta, zv. 17, č. 4, s. 239–245, 1996. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  22. J. R. Vane a R. M. Botting, „Mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liekov“ American Journal of Medicine, zv. 104, dodatok 1, č. 3, s. 2S–8S, 1998. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  23. J. van Ryn a M. Pairet, „Klinické skúsenosti s inhibítormi cyklooxygenázy-2“ Výskum zápalu, zv. 48, č. 5, s. 247–254, 1999. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  24. G. A. Green, „Pochopenie NSAID: od aspirínu po COX-2“ Klinický základný kameň, zv. 3, č. 5, s. 50–58, 2001. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  25. TD Warner, F. Giuliano, I. Vojnovic, A. Bukasa, JA Mitchell a JR Vane, „Selektívne nesteroidné liečivá pre cyklooxygenázu-1 a nie pre cyklooxygenázu-2 sú spojené s ľudskou gastrointestinálnou toxicitou: úplná in vitro analýza,“ Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických, zv. 96, č. 13, s. 7563–7568, 1999. Zobraziť na: Google Scholar
  26. P. Brooks, P. Emery, J. F. Evans a kol., „Interpretácia klinického významu diferenciálnej inhibície cyklooxygenázy-1 a cyklooxygenázy-2“ Reumatológia, zv. 38, č. 8, s. 779–788, 1999. Zobraziť na: Google Scholar
  27. R. N. Fracon, J. M. Te ༿ilo, R. B. Satin a T. Lamano, „Prostaglandíny a kosť: potenciálne riziká a prínosy súvisiace s používaním nesteroidných protizápalových liekov v klinickej stomatológii“. Journal of Oral Science, zv. 50, č. 3, s. 247–252, 2008. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  28. R. E. Ringel, J. I. Brenner, P. J. Haney, J. E. Burns, A. L. Moulton a M. A. Berman, „Prostaglandínom indukovaná periostitis: komplikácia dlhodobej infúzie PGE1 u dieťaťa s vrodenou srdcovou chorobou“, Rádiológia, zv. 142, č. 3, s. 657–658, 1982. Zobraziť na: Google Scholar
  29. I. Suponitzky a M. Weinreb, "Diferenciálne účinky systémového prostaglandínu E2 na kostnú hmotu v dlhých kostiach potkanov a calvariae," Journal of Endocrinology, zv. 156, č. 1, s. 51–57, 1998. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  30. W. S. Jee, K. Ueno, Y. P. Deng a D. M. Woodbury, "Účinky prostaglandínu E2 u rastúcich potkanov: zvýšená tvorba metafýzových tvrdých tkanív a kortiko-endosteálnej kosti." Calcified Tissue International, zv. 37, č. 2, s. 148–157, 1985. Zobraziť na: Google Scholar
  31. C. H. Lin, W. S. Jee, Y. F. Ma a R. B. Setterberg, „Včasné účinky prostaglandínu E2 na tvorbu kostí a resorpciu v rôznych kostných miestach potkanov“ Kosť, zv. 17, dodatok 4, s. 255S – 259S, 1995. Zobraziť na: Google Scholar
  32. J. R. Nefussi a R. Baron, "PGE2 stimuluje resorpciu aj tvorbu kosti in vitro: rozdielne reakcie periostu a endostu v kultúrach dlhých kostí plodov potkanov." Anatomický záznam, zv. 211, č. 1, s. 9–16, 1985. Zobraziť na: Google Scholar
  33. H. Kawaguchi, C. C. Pilbeam, J. R. Harrison a L. G. Raisz, „Úloha prostaglandínov v regulácii metabolizmu kostí“ Klinická ortopédia a príbuzný výskum, č. 313, s. 36–46, 1995. Zobraziť na: Google Scholar
  34. S. Dekel, G. Lenthall a M. J. Francis, „Uvoľňovanie prostaglandínov z kostí a svalov po zlomenine holennej kosti. Experimentálna štúdia na králikoch, “ Časopis chirurgie kostí a kĺbov B, zv. 63, č. 2, s. 185–189, 1981. Zobraziť na: Google Scholar
  35. C. C. Pilbeam, P. M. Fall, C. B. Alander a L. G. Raisz, „Diferenciálne účinky nesteroidných protizápalových liekov na konštitučnú a indukovateľnú syntézu prostaglandínovej G/H syntázy v kultivovaných kostných bunkách,“ Journal of Bone and Mineral Research, zv. 12, č. 8, s. 1198–1203, 1997. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  36. X. Zhang, E. M. Schwarz, D. A. Young, J. E. Puzas, R. N. Rosier a R. J. O'Keefe, „Cyklooxygenáza-2 reguluje diferenciáciu mezenchymálnych buniek do radu osteoblastov a je kriticky zapojená do opravy kostí,“ Journal of Clinical Investigation, zv. 109, č. 11, s. 1405–1415, 2002. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  37. L. C. Gerstenfeld a T. A. Einhorn, „Inhibítory COX a ich účinky na hojenie kostí“, Odborný názor na bezpečnosť liekov, zv. 3, č. 2, s. 131–136, 2004. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  38. T. Arikawa, K. Omura a I. Morita, „Regulácia expresie kostného morfogenetického proteínu-2 endogénnym prostaglandínom E2 v ľudských mezenchymálnych kmeňových bunkách,“ Časopis bunkovej fyziológie, zv. 200, č. 3, s. 400–406, 2004. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  39. S. Jurado, N. Garcia-Giralt, A. Dໞz-Pérez a kol., „Účinok IL-1β, PGE2 a TGF-β1 o expresii OPG a RANKL v normálnych a osteoporotických primárnych ľudských osteoblastoch, ” Časopis bunkovej biochémie, zv. 110, č. 2, s. 304–310, 2010. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  40. V. M. Paralkar, W. A. ​​Grasser, A. L. Mansolf a kol., "Regulácia expresie BMP-7 kyselinou retinovou a prostaglandínom E(2)," Journal of Cellular Physiology, zv. 190, č. 2, s. 207–217, 2002. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  41. M. Coetzee, M. Haag, A. M. Joubert a M. C. Kruger, "Účinky kyseliny arachidónovej, kyseliny dokosahexaénovej a prostaglandínu E(2) na bunkovú proliferáciu a morfológiu buniek podobných osteoblastom MG-63 a MC3T3-E1." Prostaglandíny, leukotriény a esenciálne mastné kyseliny, zv. 76, č. 1, s. 35–45, 2007. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  42. M. Machwate, S. B. Rodan, G. A. Rodan a S. I. Harada, „Sfingozínkináza sprostredkuje cyklické potlačenie apoptózy AMP v periostálnych bunkách potkanov,“ Molekulárna farmakológia, zv. 54, č. 1, s. 70–77, 1998. Zobraziť na: Google Scholar
  43. M. Machwate, S. Harada, C. T. Leu a kol., „Prostaglandínový receptor EP (4) sprostredkuje kostné anabolické účinky PGE (2)“ Molekulárna farmakológia, zv. 60, č. 1, s. 36–41, 2001. Zobraziť na: Google Scholar
  44. M. Zhang, H. C. Ho, T. J. Sheu a kol., „Myši EP1(-/-) majú zvýšenú diferenciáciu osteoblastov a zrýchlenú opravu zlomenín,“ Journal of Bone and Mineral Research, zv. 26, č. 4, s. 792–802, 2011. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  45. A. Beck, K. Salem, G. Krischak, L. Kinzl, M. Bischoff a A.Schmelz, „Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) v perioperačnej fáze v traumatológii a ortopédii. Účinky na hojenie kostí, “ Operatívna ortopédia a traumatológia, zv. 17, č. 6, s. 569–578, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  46. A. Holdgate a T. Pollock, „Systematický prehľad relatívnej účinnosti nesteroidných protizápalových liekov a opioidov pri liečbe akútnej obličkovej koliky“, British Medical Journal, zv. 328, č. 7453, s. 1401 – 1404, 2004. Zobraziť na: Google Scholar
  47. D. G. Monz ón, J. Vazquez, J. R. Jauregui a K. V. Iserson, „Liečba bolesti pri posttraumatickej zlomenine bedra u starších ľudí: regionálny blok vs. systémové nesteroidné analgetiká,“ International Journal of Emergency Medicine, zv. 3, č. 4, s. 321–325, 2010. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  48. G. Stacher, H. Steinringer a S. Schneider, „Experimentálna bolesť vyvolaná elektrickou a tepelnou stimuláciou pokožky u zdravého muža: citlivosť na 75 a 150 mg sodnej soli diklofenaku v porovnaní so 60 a#200 000 mg kodeínu a placeba,“ British Journal of Clinical Pharmacology, zv. 21, č. 1, s. 35–43, 1986. Zobraziť na: Google Scholar
  49. T. Kantor, M. B. Cavaliere, M. Hopper a S. Roepke, „Dvojito zaslepené paralelné porovnanie ketoprofénu, kodeínu a placeba u pacientov so stredne ťažkou až silnou popôrodnou bolesťou,“ Journal of Clinical Pharmacology, zv. 24, č. 5-6, s. 228-234, 1984. Zobraziť na: Google Scholar
  50. M. H. Ebell, „NSAID vs. opiáty proti bolesti pri akútnej obličkovej kolike“, Americký rodinný lekár, zv. 70, č. 9, s. 1682, 2004. Zobraziť na: Google Scholar
  51. F. Camu, T. Beecher, D. P. Recker a K. M. Verburg, „Valdecoxib, špecifický inhibítor COX-2, je účinné analgetikum šetriace opioidy u pacientov podstupujúcich endoprotézu bedrového kĺbu,“ American Journal of Therapeutics, zv. 9, č. 1, s. 43–51, 2002. Zobraziť na: Google Scholar
  52. D. M. Turner, J. S. Warson, T. C. Wirt, R. D. Scalley, R. S. Cochran a K. J. Miller, "Použitie ketorolaku pri chirurgii bedrovej chrbtice: analýza nákladov a prínosov." Journal of Spinal Disorders, zv. 8, č. 3, s. 206–212, 1995. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  53. WM O'Neill, GW Hanks, P. Simpson, MT Fallon, E. Jenkins a K. Wesnes, „Kognitívne a psychomotorické účinky morfínu u zdravých jedincov: randomizovaná kontrolovaná štúdia opakovaných (štyroch) perorálnych dávok dextropropoxyfénu, morfín, lorazepam a placebo, “ Bolesť, zv. 85, č. 1-2, s. 209–215, 2000. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  54. E. Marret, N. Elia, J. B. Dahl a kol., „Náchylnosť k podvodom pri systematických kontrolách: poučenie z prípadu opätovného použitia“. Anestéziológia, zv. 111, č. 6, s. 1279–1289, 2009. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  55. H. L. Rittner, P. Kranke, M. Sch r, N. Roewer a A. Brack: „Čo sa môžeme naučiť z prípadu Scotta Reubena? vedecké pochybenie v anestéziológii,“ Anestéziológ, zv. 58, č. 12, s. 1199–1209, 2009. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  56. H. T örnkvist, B. R. Danielsson, L. Dencker a O. S. Nilsson, „Nedostatok účinku indometacínu na mezenchymálne bunky púčikov končatín in vitro“, Acta Orthopaedica Scandinavica, zv. 55, č. 3, s. 378–380, 1984. Zobraziť na: Google Scholar
  57. M. L. Ho, J. K. Chang, L. Y. Chuang, H. K. Hsu a G. J. Wang, „Účinky nesteroidných protizápalových liekov a prostaglandínov na osteoblastické funkcie“ Biochemická farmakológia, zv. 58, č. 6, s. 983–990, 1999. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  58. C. E. Evans a C. Butcher, „Vplyv na ľudské osteoblasty in vitro na nesteroidné protizápalové lieky, ktoré pôsobia na rôzne enzýmy cyklooxygenázy“, Časopis chirurgie kostí a kĺbov B, zv. 86, č. 3, s. 444–449, 2004. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  59. J. L. Wang, K. L. Lin, J. S. Chen a kol., „Účinok celekoxibu na pohyb Ca2+ a bunkovú proliferáciu v ľudských osteoblastoch“, Biochemická farmakológia, zv. 67, č. 6, s. 1123–1130, 2004. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  60. J. K. Chang, G. J. Wang, S. T. Tsai a M. L. Ho, "Účinky nesteroidných protizápalových liekov na osteoblastický bunkový cyklus, cytotoxicitu a bunkovú smrť." Výskum spojivového tkaniva, zv. 46, č. 4-5, s. 200–210, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  61. Y. Wang, X. Chen, W. Zhu, H. Zhang, S. Hu a X. Cong, „Inhibícia rastu mezenchymálnych kmeňových buniek aspirínom: zapojenie wnt/β-katenínová signálna dráha, Klinická a experimentálna farmakológia a fyziológia, zv. 33, č. 8, s. 696–701, 2006. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  62. M. Wiontzek, G. Matziolis, S. Schuchmann a kol., "Účinky dexametazónu a celekoxibu na homeostázu vápnika a expresiu mRNA cyklooxygenázy-2 v bunkách ľudského osteosarkómu MG-63," Klinická a experimentálna reumatológia, zv. 24, č. 4, s. 366–372, 2006. Zobraziť na: Google Scholar
  63. B. Wolfesberger, C. Hoelzl, I. Walter a kol., "Účinky meloxikamu in vitro s doxorubicínom alebo bez neho na bunky osteosarkómu psov," Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, zv. 29, č. 1, s. 15–23, 2006. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  64. J. K. Chang, C. J. Li, S. C. Wu a kol., "Účinky protizápalových liekov na proliferáciu, cytotoxicitu a osteogenézu v mezenchymálnych kmeňových bunkách kostnej drene," Biochemická farmakológia, zv. 74, č. 9, s. 1371–1382, 2007. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  65. M. Kellinsalmi, V. Parikka, J. Risteli a kol., „Inhibícia cyklooxygenázy-2 down-reguluje diferenciáciu osteoklastov a osteoblastov a podporuje tvorbu adipocytov in vitro,“ European Journal of Pharmacology, zv. 572, č. 2-3, s. 102–110, 2007. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  66. P. Arpornmaeklong, B. Akarawatcharangura, P. Pripatnanont, S. H. Lee a C. Ohkubo, "Faktory ovplyvňujúce účinky špecifických inhibítorov COX-2 NSAID na rast a diferenciáciu myších osteoblastov na titánových povrchoch." International Journal of Oral and Maxilofacial Implants, zv. 23, č. 6, s. 1071–1081, 2008. Zobraziť na: Google Scholar
  67. H. Abukawa, M. Phelps, P. Jackson a kol., „Účinok ibuprofénu na diferenciáciu osteoblastov progenitorových buniek odvodených z prasacej kostnej drene,“ Časopis orálnej a maxilofaciálnej chirurgie, zv. 67, č. 11, s. 2412–2417, 2009. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  68. J. K. Chang, C. J. Li, H. J. Liao, C. K. Wang, G. J. Wang a M. L. Ho, „Protizápalové lieky potláčajú proliferáciu a indukujú apoptózu prostredníctvom zmeny expresie regulátorov bunkového cyklu a proapoptotických faktorov v kultivovaných ľudských osteoblastoch,“ Toxikológia, zv. 258, č. 2-3, s. 148–156, 2009. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  69. P. Kolar, S. Lach, T. Gaber a kol., „Účinky celecoxibu na expresiu osteoprotegerínu, energetický metabolizmus a životaschopnosť buniek v kultivovaných ľudských osteoblastických bunkách,“ Klinická a experimentálna reumatológia, zv. 27, č. 1, s. 99–107, 2009. Zobraziť na: Google Scholar
  70. D. S. Yoon, J. H. Yoo, Y. H. Kim, S. Paik, C. D. Han a J. W. Lee, „Účinky inhibítora COX-2 počas osteogénnej diferenciácie mezenchymálnych kmeňových buniek odvodených z kostnej drene,“ Kmeňové bunky a vývoj, zv. 19, č. 10, s. 1523–1533, 2010. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  71. L. D. A. R. Guez, O. G. A. M. Nez, M. Arroyo-Morales, L. R. Guez-Pérez, B. Rubio-Ruiz a C. Ruiz, „Účinky indometacínu, nimesulidu a diklofenaku na bunkovú líniu ľudského MG-63“, osteosarkóm Biologický výskum pre ošetrovateľstvo. V tlači. Zobraziť na: Študovňa Google
  72. M. Müller, O. Raabe, K. Addicks, S. Wenisch a S. Arnhold, „Účinky nesteroidných protizápalových liekov na proliferáciu, diferenciáciu a migráciu v mezenchymálnych kmeňových bunkách koní,“ Cell Biology International, zv. 35, č. 3, s. 235–248, 2011. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  73. I. Pountos, P. V. Giannoudis, E. Jones a kol., „NSAIDS inhibujú in vitro chondrogenézu MSC, ale nie osteogenézu: dôsledky pre mechanizmus inhibície tvorby kostí u človeka,“ Časopis bunkovej a molekulárnej medicíny, zv. 15, č. 3, s. 525–534, 2011. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  74. L. C. Gerstenfeld, M. Thiede, K. Siebert a kol., „Diferenciálna inhibícia hojenia zlomenín neselektívnymi a cyklooxygenázou-2 selektívnymi nesteroidnými protizápalovými liekmi,“ Journal of Ortopedic Research, zv. 21, č. 4, s. 670–675, 2003. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  75. G. J. Martin Jr., S. D. Boden a L. Titus, „Rekombinantný ľudský kostný morfogenetický proteín-2 prekonáva inhibičný účinok ketorolaku, nesteroidného protizápalového liečiva (NSAID), na posterolaterálnu fúziu bedrového intertransverzálneho výbežku,“ Chrbtica, zv. 24, č. 21, s. 2188–2193, 1999. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  76. M. L. Ho, J. K. Chang a G. J. Wang, „Účinky ketorolaku na opravu kosti: rádiografická štúdia na modelovaných králikoch s vrúbľovanými očkami demineralizovanej kostnej matrice“ Farmakológia, zv. 57, č. 3, s. 148–159, 1998. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  77. M. V. Martins, M. A. da Silva, E. Medici Filho, L. C. de Moraes, J. C. D. M. Castilho a R. F. da Rocha, „Hodnotenie digitálnej optickej hustoty opravy kosti u potkanov liečených ketoprofénom“ Brazílsky zubný vestník, zv. 16, č. 3, s. 207–212, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  78. O. Reikeraas a L. Engebretsen, „Účinky ketoralac trometamínu a indometacínu na primárne a sekundárne hojenie kostí. Experimentálna štúdia na potkanoch, “ Archív ortopedickej a úrazovej chirurgie, zv. 118, č. 1-2, s. 50–52, 1998. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  79. K. D. Riew, J. Long, J. Rhee a kol., „Časovo závislé inhibičné účinky indometacínu na spinálnu fúziu,” Časopis chirurgie kostí a kĺbov A, zv. 85, č. 4, s. 632–634, 2003. Zobraziť na: Google Scholar
  80. K. M. Brown, M. M. Saunders, T. Kirsch, H. J. Donahue a J. S. Reid, „Účinok inhibície špecifickej pre COX-2 na hojenie zlomenín v stehennej kosti potkana“ Časopis chirurgie kostí a kĺbov A, zv. 86, č. 1, s. 116–123, 2004. Zobraziť na: Google Scholar
  81. P. E. Persson, G. Sisask a O. Nilsson, „Indometacin inhibuje tvorbu kostí v induktívnych aloimplantátoch, ale nie v autograftoch: štúdie na potkanoch,“ Acta Orthopaedica, zv. 76, č. 4, s. 465–469, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  82. E. Sudmann a G. Bang, „Indometacínom indukovaná inhibícia haversiánskej prestavby u králikov“, Acta Orthopaedica Scandinavica, zv. 50, č. 6, s. 621–627, 1979. Zobraziť na: Google Scholar
  83. J. R. Dimar II, W. A. ​​Ante, Y. P. Zhang a S. D. Glassman, „Účinky nesteroidných protizápalových liekov na zadné spinálne fúzie u potkanov“ Chrbtica, zv. 21, č. 16, s. 1870–1876, 1996. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  84. H. L. Allen, A. Wase a W. T. Bear, "Indometacín a aspirín: účinok nesteroidných protizápalových látok na rýchlosť hojenia zlomenín u potkanov," Acta Orthopaedica Scandinavica, zv. 51, č. 4, s. 595–600, 1980. Zobraziť na: Google Scholar
  85. T. Karachalios, L. Boursinos, L. Poultsides, L. Khaldi a KN Malizos, „Účinky krátkodobého podávania nízkych terapeutických dávok činidiel anti-COX-2 na hojenie zlomenín: experimentálna štúdia v králiky,“ Časopis chirurgie kostí a kĺbov B, zv. 89, č. 9, s. 1253–1260, 2007. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  86. J. Keller, C. B ünger, T. T. Andreassen, B. Bak a U. Lucht, „Oprava kosti inhibovaná indometacínom. Účinky na metabolizmus kostí a silu králičích osteotómií, “ Acta Orthopaedica Scandinavica, zv. 58, č. 4, s. 379–383, 1987. Zobraziť na: Google Scholar
  87. J. Keller, I. Bayer-Kristensen, B. Bak a kol., „Indometacin a prestavba kostí. Účinok na kortikálnu kosť po osteotómii u králikov,“ Acta Orthopaedica Scandinavica, zv. 60, č. 1, s. 119–121, 1989. Zobraziť na: Google Scholar
  88. H. Törnkvist, T. S. Lindholm, P. Netz, L. Strömberg a T. C. Lindholm, „Účinok ibuprofénu a indometacínu na metabolizmus kostí odrážajúci sa v sile kostí“, Klinická ortopédia a príbuzný výskum, zv. 187, s. 255–259, 1984. Zobraziť na: Google Scholar
  89. H. E. H øgevold, B. Gr øgaard a O. Reiker ås, „Účinky krátkodobej liečby kortikosteroidmi a indometacínom na hojenie kostí. Mechanická štúdia osteotómií u potkanov, “ Acta Orthopaedica Scandinavica, zv. 63, č. 6, s. 607–611, 1992. Zobraziť na: Google Scholar
  90. L. B. Engesaeter, B. Sudmann a E. Sudmann, „Hojenie zlomenín u potkanov inhibované lokálne podávaným indometacínom“, Acta Orthopaedica Scandinavica, zv. 63, č. 3, s. 330–333, 1992. Zobraziť na: Google Scholar
  91. S. Sato, T. Kim, T. Arai, S. Maruyama, M. Tajima a N. Utsumi, "Porovnanie medzi účinkami dexametazónu a indometacínu na hojenie kostných rán." Japonský žurnál farmakológie, zv. 42, č. 1, s. 71–78, 1986. Zobraziť na: Google Scholar
  92. S. Goodman, T. Ma, M. Trindade a kol., "COX-2 selektívne NSAID znižuje vrastanie kostí in vivo," Journal of Ortopedic Research, zv. 20, č. 6, s. 1164–1169, 2002. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  93. M. A. Kaygusuz, C. C. Turan, N. E. Aydin a kol., „Účinky G-CSF a sodnej soli naproxénu na sérový TGF-β1 úroveň a hojenie zlomenín u holenných kostí potkana, ” Vedy o živote, zv. 80, č. 1, s. 67–73, 2006. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  94. S. M. Leonelli, B. A. Goldberg, J. Safanda, M. R. Bagwe, S. Sethuratnam a S. J. King, „Účinky inhibítora cyklooxygenázy-2 (rofecoxib) na hojenie kostí“ American Journal of Ortopedics, zv. 35, č. 2, s. 79–84, 2006. Zobraziť na: Google Scholar
  95. J. P. O'Connor, J. T. Capo, V. Tan a kol., „Porovnanie účinkov ibuprofénu a rofecoxibu na hojenie osteotómie králičej fibuly“ Acta Orthopaedica, zv. 80, č. 5, s. 597–605, 2009. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  96. G. Obeid, X. Zhang, X. Wang a M. Jeffcoat, „Účinok ibuprofénu na hojenie a prestavbu kostí a kĺbových chrupaviek v temporomandibulárnom kĺbe králika,“ Journal of Oral and Maxilofacial Surgery, zv. 50, č. 8, s. 843–859, 1992. Zobraziť na: Google Scholar
  97. A. Beck, G. Krischak, T. Sorg a kol., „Vplyv diklofenaku (skupina nesteroidných protizápalových liekov) na hojenie zlomenín“ Archív ortopedickej a úrazovej chirurgie, zv. 123, č. 7, s. 327–332, 2003. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  98. G. D. Krischak, P. Augat, T. Sorg a kol., „Účinky diklofenaku na dozrievanie periostálneho kalusu pri hojení osteotómie na zvieracom modeli,“ Archív ortopedickej a úrazovej chirurgie, zv. 127, č. 1, s. 3–9, 2007. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  99. C. Sen, M. Erdem, T. Gunes, D. Koseoglu a N. O. Filiz, „Účinky diklofenaku a tenoxikamu na distrakčnú osteogenézu“ Archív ortopedickej a úrazovej chirurgie, zv. 127, č. 3, s. 153–159, 2007. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  100. V. Giordano, M. Giordano, I. G. Knackfuss, M. I. Apfel a R. D. Gomes, „Účinok tenoxikamu na hojenie zlomenín v holennej kosti potkana,“ Zranenie, zv. 34, č. 2, s. 85–94, 2003. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  101. A. M. Simon a J. P. O'Connor, „Účinky inhibície cyklooxygenázy-2 na hojenie zlomenín závislé od dávky a času“, Časopis chirurgie kostí a kĺbov A, zv. 89, č. 3, s. 500–511, 2007. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  102. M. Bergenstock, W. Min, A. M. Simon, C. Sabatino a J. P. O'Connor, „Porovnanie účinkov acetaminofénu a celecoxibu na hojenie zlomenín kostí u potkanov“ Časopis ortopedickej traumy, zv. 19, č. 10, s. 717–723, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  103. F. V. Ribeiro, J. B. C ésar-Neto, F. H. Nociti Jr a kol., „Selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 môže zhoršiť hojenie kostí okolo titánových implantátov u potkanov“. Časopis periodontológie, zv. 77, č. 10, s. 1731–1735, 2006. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  104. K. Endo, K. Sairyo, S. Komatsubara a kol., „Inhibítor cyklooxygenázy-2 inhibuje hojenie zlomenín“ Časopis fyziologickej antropológie a aplikovanej vedy o človeku, zv. 21, č. 5, s. 235–238, 2002. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  105. K. Endo, K. Sairyo, S. Komatsubara a kol., „Inhibítor cyklooxygenázy-2 spomaľuje hojenie zlomenín u potkanov“. Acta Orthopaedica, zv. 76, č. 4, s. 470–474, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  106. S. E. Utv åg, O. M. Fuskev åg, H. Shegarfi a O. Reiker ås, „Krátkodobá liečba inhibítormi COX-2 nezhoršuje hojenie zlomenín,“ Journal of Investigative Surgery, zv. 23, č. 5, s. 257–261, 2010. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  107. L. C. Gerstenfeld, M. Al-Ghawas, Y. M. Alkhiary a kol., „Selektívne a neselektívne inhibítory cyklooxygenázy-2 a experimentálne hojenie frakciou: reverzibilita účinkov po krátkodobej liečbe,“ Časopis chirurgie kostí a kĺbov A, zv. 89, č. 1, s. 114–125, 2007. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  108. S. B. Goodman, T. Ma, L. Mitsunaga, K. Miyanishi, M. C. Genovese a R. L. Smith, „Časové účinky COX-2-selektívneho NSAID na rast kostí“, Journal of Biomedical Materials Research A, zv. 72, č. 3, s. 279–287, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  109. M. Murnaghan, G. Li a D. R. Marsh, „Spojenie zlomeniny spôsobenej nesteroidnými protizápalovými liekmi: inhibícia angiogenézy?“ Časopis chirurgie kostí a kĺbov A, zv. 88, dodatok 3, s. S140 – S147, 2006. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  110. R. N. Fracon, J. M. Te ༿ilo, L. C. Moris a T. Lamano, „Liečba paracetamolom, ketorolacom alebo etorikoxibom nebránila hojeniu alveolárnych kostí: histometrická štúdia na potkanoch,“ Journal of Applied Oral Science, zv. 18, č. 6, s. 630–634, 2010. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  111. B. H. Mullis, S. T. Copland, P. S. Weinhold, T. Miclau, G. E. Lester a G. D. Bos, „Účinok inhibítorov COX-2 a nesteroidných protizápalových liekov na model zlomeniny myši“ Zranenie, zv. 37, č. 9, s. 827–837, 2006. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  112. J. Urrutia, R. Mardones a F. Quezada, „Účinok ketopropénu na hojenie lumbálnej spinálnej fúzie v modeli králika. Laboratórne vyšetrenie,“ Journal of Neurosurgery: Spine, zv. 7, č. 6, s. 631–636, 2007. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  113. H. J. van der Heide, G. Hannink, P. Buma a B. W. Schreurs, „Žiadny účinok ketoprofénu a meloxikamu na rast kostného štepu: štúdia kostnej komory u kôz“ Acta Orthopaedica, zv. 79, č. 4, s. 548–554, 2008. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  114. M. W. Elves, I. Bayley a P. J. Roylance, „Účinok indometacínu na experimentálne zlomeniny na potkanoch“ Acta Orthopaedica Scandinavica, zv. 53, č. 1, s. 35–41, 1982. Zobraziť na: Google Scholar
  115. J. Keller, P. Kjaersgaard-Andersen, I. Bayer-Kristensen a F. Melsen, „Indometacin a kostná trauma. Účinky na prestavbu králičej kosti,“ Acta Orthopaedica Scandinavica, zv. 61, č. 1, s. 66–69, 1990. Zobraziť na: Google Scholar
  116. I. Boiskin, S. Epstein, F. Ismail, M. D. Fallon a W. Levy, "Dlhodobé podávanie inhibítorov prostaglandínu in vivo neovplyvňuje metabolizmus chrupaviek a kostí u potkanov." Kosť a minerál, zv. 4, č. 1, s. 27–36, 1988. Zobraziť na: Google Scholar
  117. S. W. Mbugua, L. A. Skoglund a P. L økken, „Účinky fenylbutazónu a indometacínu na pooperačný priebeh po experimentálnej ortopedickej chirurgii u psov,“ Acta veterinaria Scandinavica, zv. 30, č. 1, s. 27–35, 1989. Zobraziť na: Google Scholar
  118. E. Sudmann, T. Tveita a J. Hald Jr. Jr., „Nedostatok účinku indometacínu na riadený rast stehennej kosti u potkanov“ Acta Orthopaedica Scandinavica, zv. 53, č. 1, s. 43–49, 1982. Zobraziť na: Google Scholar
  119. J. Long, S. Lewis, T. Kuklo, Y. Zhu a K. D. Riew, „Účinok inhibítorov cyklooxygenázy-2 na spinálnu fúziu“, Journal of Bone and Joint Surgery, zv. 84, č. 10, s. 1763–1768, 2002. Zobraziť na: Google Scholar
  120. B. Mullis, S. Copeland, P. Weinhold a kol., "Účinok inhibítorov COX-2 a NSAID na hojenie zlomenín na myšom modeli," Transakcie výročného stretnutia a#x2014Orthopaedic Research Society, zv. 27, str. 712, 2002. Zobraziť na: Google Scholar
  121. H. T örnkvist a T. S. Lindholm, „Účinok ibuprofenu na hmotnosť a zloženie zlomeniny kalusu a kosti. Experimentálna štúdia na dospelých potkanoch,“ Škandinávsky denník reumatológie, zv. 9, č. 3, s. 167–171, 1980. Zobraziť na: Google Scholar
  122. M. H. Huo, N. W. Troiano, R. R. Pelker, C. M. Gundberg a G. E. Friedlaender, „Vplyv ibuprofenu na opravu zlomeniny: biomechanické, biochemické, histologické a histomorfometrické parametre u potkanov,“ Journal of Ortopedic Research, zv. 9, č. 3, s. 383–390, 1991. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  123. B. C. Tiseo, G. N. Namur, E. J. de Paula, R. M. Junior a C. R. de Oliveira, „Experimentálna štúdia účinku COX-2 selektívnych nesteroidných protizápalových liekov a tradičných protizápalových liekov pri regenerácii kostí,“ Kliniky, zv. 61, č. 3, s. 223–230, 2006. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  124. J. M. Te༿ilo, G. S. Giovanini, R. N. Fracon a T. Lamano, "Histometrická štúdia hojenia alveolárnej kosti u potkanov liečených nesteroidným protizápalovým liekom nimesulidom." Implantatológia, zv. 20, č. 2, s. e7–e13, 2011. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  125. D. J. Hak, K. S. Schulz, B. Khoie a S. J. Hazelwood, "Účinok špecifickej inhibície Cox-2 na priame hojenie zlomenín v králičej holennej kosti." Journal of Ortopedic Science, zv. 16, č. 1, s. 93–98, 2011. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  126. H. Nyangoga, E. Aguado, E. Goyenvalle, M. F. Basl é a D. Chappard, „Nesteroidné protizápalové liečivo (ketoprofén) neodkladá β-hojenie kostného štepu TCP, “ Acta Biomaterialia, zv. 6, č. 8, s. 3310–3317, 2010. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  127. R. D. Altman, L. L. Latta, R. Keer, K. Renfree, F. J. Hornicek a K. Banovac, „Účinok nesteroidných protizápalových liekov na hojenie zlomenín: laboratórna štúdia na potkanoch“ Časopis ortopedickej traumy, zv. 9, č. 5, s. 392–400, 1995. Zobraziť na: Google Scholar
  128. M. Deguchi, A. J. Rapoff a T. A. Zdeblick, "Posterolaterálna fúzia pre isthmickú spondylolistézu u dospelých: analýza rýchlosti fúzie a klinické výsledky." Journal of Spinal Disorders, zv. 11, č. 6, s. 459–464, 1998. Zobraziť na: Google Scholar
  129. S. D. Glassman, S. M. Rose, J. R. Dimar, R. M. Puno, M. J. Campbell a J. R. Johnson, "Účinok pooperačného podávania nesteroidných protizápalových liekov na fúziu chrbtice." Chrbtica, zv. 23, č. 7, s. 834–838, 1998. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  130. M. G. Vitale, J. C. Choe, M. W. Hwang a kol., „Použitie ketorolac trometamínu u detí podstupujúcich operáciu skoliózy: analýza komplikácií“ Spine Journal, zv. 3, č. 1, s. 55–62, 2003. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  131. S. Y. Park, S. H. Moon, M. S. Park, K. S. Oh a H. M. Lee, "Účinky ketorolaku injikovaného pacientom kontrolovanou analgéziou po operácii na fúziu chrbtice." Yonsei Medical Journal, zv. 46, č. 2, s. 245–251, 2005. Zobraziť na: Google Scholar
  132. B. B. Pradhan, R. L. Tatsumi, J. Gallina, C. A. Kuhns, J. C. Wang a E. G. Dawson, "Ketorolac a spinálna fúzia: skutočne peroperačné použitie ketorolaku inhibuje spinálnu fúziu?" Chrbtica, zv. 33, č. 19, s. 2079–2082, 2008. Zobraziť na: Web vydavateľa | Študovňa Google
  133. D. J. Sucato, J. F. Lovejoy, S. Agrawal, E. Elerson, T. Nelson a A. McClung, „Pooperačný ketorolak nepredisponuje k pseudoartróze po zadnej spinálnej fúzii a inštrumentácii pre adolescentnú idiopatickú skoliózu,“ Chrbtica, zv. 33, č. 10, s. 1119–1124, 2008. Zobraziť na: Web vydavateľa | Študovňa Google
  134. J. M. Lumawig, A. Yamazaki a K. Watanabe, „Inhibícia sodnej soli diklofenaku závislá od dávky na neskorších lumbálnych medzibunkových fúziách“, Spine Journal, zv. 9, č. 5, s. 343–349, 2009. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  135. P. L. Horn, S. Wrona, A. C. Beebe a J. E. Klamar, „Retrospektívna štúdia zlepšenia kvality používania ketorolaku po spinálnej fúzii u pediatrických pacientov“ Ortopedické ošetrovateľstvo, zv. 29, č. 5, s. 342–343, 2010. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  136. T. R. Davis a C. E. Ackroyd, „Nesteroidné protizápalové látky pri liečbe Collesových zlomenín“ British Journal of Clinical Practice, zv. 42, č. 5, s. 184–189, 1988. Zobraziť na: Google Scholar
  137. P. Adolphson, H. Abbaszadegan, U. Jonsson, N. Dalen, H. E. Sjoberg a S. Kalen, „Žiadne účinky piroxikamu na osteopéniu a zotavenie po Collesovej zlomenine. Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná prospektívna štúdia, “ Archív ortopedickej a úrazovej chirurgie, zv. 112, č. 3, s. 127–130, 1993. Zobraziť na: Google Scholar
  138. C. K. Butcher a D. R. Marsh, „Nesteroidné protizápalové lieky spomaľujú spojenie tibiálnej zlomeniny“. Zranenie, zv. 27, č. 5, str. 375, 1996. Zobraziť na: Google Scholar
  139. C. Wurnig, E. Schwameis, P. Bitzan a F. Kainberger, „Šesťročné výsledky necementovaného drieku s profylaxiou proti heterotopickej kosti“, Klinická ortopédia a príbuzný výskum, č. 361, s. 150–158, 1999. Zobraziť na: Google Scholar
  140. P. V. Giannoudis, D. A. MacDonald, S. J. Matthews, R. M. Smith, A. J. Furlong a P. de Boer, „Nonunion of the femoral diaphysis. Vplyv vystružovania a nesteroidných protizápalových liekov, “ Časopis chirurgie kostí a kĺbov, zv. 82, č. 5, s. 655–658, 2000. Zobraziť na: Google Scholar
  141. M. Bhandari, P. Tornetta III, S. Sprague a kol., „Prediktory reoperácie po operatívnom manažmente zlomenín holennej kosti“, Časopis ortopedickej traumy, zv. 17, č. 5, s. 353–361, 2003. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  142. T. A. Burd, M. S. Hughes a J. O. Anglen, „Profylaxia heterotopickej osifikácie indometacínom zvyšuje riziko zrastu dlhých kostí“. Časopis chirurgie kostí a kĺbov, zv. 85, č. 5, s. 700 – 705, 2003. Zobraziť na: Google Scholar
  143. A. Sculean, M. Berakdar, N. Donos, T. M. Auschill a N. B. Arweiler, „Účinok pooperačného podávania selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 na hojenie vnútrobunkových defektov po ošetrení proteínmi sklovinovej matrice,“ Klinické orálne vyšetrenia, zv. 7, č. 2, s. 108 – 112, 2003. Zobraziť na: Google Scholar
  144. T. Bhattacharyya, R. Levin, M. S. Vrahas a D. H. Solomon, „Nesteroidné protizápalové lieky a nespájanie zlomenín pažeráka,“ Starostlivosť a výskum artritídy, zv. 53, č. 3, s. 364–367, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  145. A. Meunier, P. Aspenberg a L. Good, „Zdá sa, že Celecoxib neovplyvňuje fixáciu protézy pri celkovej náhrade kolena: randomizovaná štúdia používajúca rádiostereometriu u 50 pacientov,“ Acta Orthopaedica, zv. 80, č. 1, s. 46–50, 2009. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  146. J. Aerssens, S. Boonen, G. Lowet a J. Dequeker, "Medzidruhové rozdiely v zložení, hustote a kvalite kostí: potenciálne dôsledky pre výskum kostí in vivo." Endokrinológia, zv. 139, č. 2, s. 663–670, 1998. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  147. S. Miyatake, H. Ichiyama, E. Kondo a K. Yasuda, „Randomizované klinické porovnania koncentrácie diklofenaku v mäkkých tkanivách a krvnej plazme medzi lokálnymi a perorálnymi aplikáciami,“ British Journal of Clinical Pharmacology, zv. 67, č. 1, s. 125–129, 2009. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  148. A. Rahal, A. Kumar, A. H. Ahmad a J. K. Malik, „Farmakokinetika diklofenaku a jeho interakcia s enrofloxacínom u oviec“ Výskum vo veterinárnej vede, zv. 84, č. 3, s. 452–456, 2008. Zobraziť na: Web vydavateľa | Študovňa Google
  149. I. Pountos, T. Georgouli a P. V. Giannoudis, „Účinok autológneho séra získaného po zlomenine na proliferáciu a osteogénnu diferenciáciu mezenchymálnych kmeňových buniek,“ Bunková a molekulárna biológia, zv. 54, č. 1, s. 33–39, 2008. Zobraziť na: Web vydavateľa | Študovňa Google
  150. I. Pountos, T. Georgouli, S. Perry, J. Morley a P. Giannoudis, „Systémové signály po zlomenine: ich vplyv na osteogenézu“. Extra zranenie, zv. 38, s. 161–162, 2007. Zobraziť na: Google Scholar
  151. P. M. Arnold a J. A. Klemp, „Hodnotenie malunionu pri spinálnej fúzii“, Neurochirurgický štvrťročník, zv. 15, č. 4, s. 239–247, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  152. M. Fransen a B. Neal, „Nesteroidné protizápalové lieky na prevenciu heterotopickej tvorby kostí po artroplastike bedrového kĺbu,“ Cochrane Database of Systematic Reviews, č. 3, ID článku CD001160, 2004. Zobraziť na: Google Scholar
  153. E. F. McCarthy a M. Sundaram, „Heterotopická osifikácia: prehľad“ Rádiológia kostry, zv. 34, č. 10, s. 609–619, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  154. L. V. Bossche a G. Vanderstraeten, „Heterotopická osifikácia: prehľad“, Journal of Rehabilitation Medicine, zv. 37, č. 3, s. 129–136, 2005. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  155. L. Song a R. S. Tuan, „Transdiferenciačný potenciál ľudských mezenchymálnych kmeňových buniek odvodených z kostnej drene“ FASEB Journal, zv. 18, č. 9, s. 980–982, 2004. Zobraziť na: Stránka vydavateľa | Študovňa Google
  156. L. E. Dahners a B. H. Mullis, „Účinky nesteroidných protizápalových liekov na tvorbu kostí a hojenie mäkkých tkanív,“ Časopis Americkej akadémie ortopedických chirurgov, zv. 12, č. 3, s. 139–143, 2004. Zobraziť na: Google Scholar

Autorské práva

Copyright © 2012 Ippokratis Pountos a kol. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný pod licenciou Creative Commons Attribution License, ktorá umožňuje neobmedzené používanie, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu za predpokladu, že pôvodné dielo je správne citované.


Ako sú lieky distribuované vzhľadom na kostnú dreň? - Biológia

Na chvíľu si predstavte, že sa vaše dieťa narodí s život ohrozujúcou dedičnou chorobou. Tradičné liečebné postupy, ako sú lieky a iné druhy liekov, nie sú dostatočné na nápravu poruchy a na tento stav existuje iba jedna liečba, transplantácia kostnej drene. Stále však existuje problém: tieto postupy sú zriedka úspešné, pokiaľ dreň darcu nepochádza od súrodenca s geneticky identickým tkanivom, ktoré je určené špecifickým typom ľudského leukocytového antigénu (HLA). Rodičia pravdepodobne nebudú zodpovedať tomuto tkanivu. Aká iná možnosť je k dispozícii? Mať ďalšie dieťa, ktoré bude zodpovedať typu HLA pacienta. Použitím oplodnenia in vitro (IVF) a predimplantačnej genetickej diagnostiky (PGD) bolo možné vyprodukovať a testovať niekoľko embryí na zriedkavé ochorenie krvi a typ HLA. Embryo, ktoré je zdravé a obsahuje správny typ HLA, by sa potom mohlo implantovať do maternice matky a nechať sa vyvinúť. Akonáhle sa narodí súrodenec, ich pupočníkovú krv možno použiť ako zdroj zdravej, novej kostnej drene pre choré dieťa. Je to príklad „záchranného súrodenca“, dieťaťa, ktoré sa narodilo, aby poskytlo orgán alebo bunku súrodencovi, ktorý trpí život ohrozujúcou chorobou.

Súrodenci Spasitelia ponúkajú veľmi dôležitú možnosť pre rodičov s deťmi, ktoré trpia dedičnými chorobami, ale to neznamená, že s postupmi nie sú spojené žiadne etické a morálne dilemy.

Feministická bioetika, prekvitajúce spoločnosti a perspektívy ľudských práv sú tri rámce, ktoré nám efektívne umožňujú ponoriť sa hlbšie a ďalej skúmať tieto etické problémy spojené so spasiteľskými súrodencami. Stojí za zmienku, že v posledných rokoch začínajú vznikať nové technológie, ktoré majú potenciál eliminovať potrebu spasiteľských súrodencov, medzi ktoré patria okrem iného aj klonovanie a chiméry (napríklad embryo ošípaných).

II. Etická tabuľka

Stôl 1. Rôzne etické rámce a ich vzťah k etickým témam záchranných súrodencov

Embryo vs. etablovaný človek

Aké základné práva sa vzťahujú na embryá?

Zvážte potenciálne budúce rodinné väzby medzi zachráneným súrodencom a rodinou

Zvážte existujúci vzťah medzi súrodencom darcu a súrodencom príjemcu

III. Súrodenci Spasitelia

Súrodenec záchranca znamená stvorenie geneticky prispôsobenej ľudskej bytosti, ktorá poskytne smrteľne chorému súrodencovi biologické materiály, ako je krv, kostná dreň alebo dokonca orgány. Táto technológia vyžaduje, aby sa vytvorili embryá in vitro z matkinho vajíčka a otcovej spermie. Potom sa použije technológia preimplementačnej genetickej diagnostiky (PGD) na vyšetrenie všetkých embryí, aby sa vybrali tie, ktoré sú bez genetických porúch a zhodujú sa s ľudským leukocytovým antigénom (HLA) pre smrteľne chorého súrodenca. Z testovaných a spárovaných embryí sa jedno z nich implantuje do lona matky, aby embryo rástlo a vyvíjalo sa (PGD, 2. septembra 2016). Ostatné embryá sa uložia alebo zlikvidujú. Pri pôrode sa od záchranného súrodenca odoberie akýkoľvek biologický materiál, ktorý je potrebný, a vloží sa do smrteľne chorého súrodenca.

Video 1: Popisuje proces oplodnenia in vitro. Povolenie používať toto video bolo dané jeho štandardnou licenciou YouTube.

A. Prípadové štúdie

Obrázok 1: Infografika znázorňujúca kroky požadované v PGD. Infografiku vyrobil Aj Atabong pomocou Piktochartu.

1. Adam Nash bol prvým dieťaťom v Spojených štátoch, ktoré sa narodilo pomocou technológie spasiteľského súrodenca, aby zachránil svoju staršiu sestru Molly, ktorá trpela Fanconiho anémiou. Fanconiho anémia je genetická porucha charakterizovaná zlyhaním kostnej drene. Keď sa Adam narodil, okamžite sa vykonala transplantácia kmeňových buniek a infúzia do obehového systému jeho sestry Molly. Molly sa zlepšila za 4 týždne a o tri roky bol jej imunitný systém normálny.

2. Fiktívne: Anna Fitzgerald’s, súrodenec záchranca z Opatrovateľ mojej sestry, sa narodila, aby zachránila svoju sestru Kate pred leukémiou tým, že jej darovala svoju kostnú dreň. Kedysi mierumilovný a jednoducho prebiehajúci proces, ako je ukázaný v príbehu Adama a Molly Nashovej, rýchlo vykysol, keď súrodenec Spasiteľa zažaloval svojich rodičov za lekársku emancipáciu. Verila, že svojej sestre dala priveľa, ako sú krvné transfúzie, kostná dreň a obličky (Opatrovateľ mojej sestry).

B. Právne aspekty

Federálne nariadenie: Existuje veľmi málo federálnych nariadení o PGD. Neexistujú ani žiadne federálne alebo štátne zákony upravujúce neterapeutické použitie PGD, s najväčšou pravdepodobnosťou kvôli prebiehajúcej kontroverznej národnej diskusii o právnom a morálnom postavení embryí. Preto nechávajú reguláciu na štátoch a súkromnom sektore (McClean, 851).

  • Súrodenec PGD/Savior
    • Štát môže zasiahnuť v mene dieťaťa narodeného prostredníctvom PGD, ak sa štát domnieva, že dieťa je v ohrození alebo nedostáva primeranú rodičovskú starostlivosť z dôvodu jeho použitia ako záchranného súrodenca.
    • Pretože mladiství nie sú schopní súhlasiť s lekárskymi zákrokmi, sú za toto rozhodnutie zodpovední rodičia
    • Súhlas rodiča môže byť obmedzený štátom parens patriae moc, ak sa zdá, že ich rozhodnutie ohrozuje blaho dieťaťa „alebo má potenciál významného sociálneho zaťaženia“ (McClean, 853).

    Obrázok 2: Príklad právneho rozhodnutia rôznych štátov o témach preimplementačnej genetickej diagnostiky a oplodnenia in vitro. Infografiku vytvoril Travis Hooven pomocou Canva.

      • Súd rozhoduje, či by umožnenie dieťaťa darovať tkanivo alebo orgány bolo v najlepšom záujme dieťaťa a jeho potrieb
      • Corran vs. Bosze (Najvyšší súd Illinois)
        • Otec biologických dvojčiat sa ich pokúsil prinútiť darovať kostnú dreň mladšiemu bratovi trpiacemu leukémiou.
        • Určili tri „kritické faktory“ pre transplantáciu, aby bola v najlepšom záujme darcovského dieťaťa (McClean, 856-857).
          • (1) Rodičia musia byť informovaní o všetkých rizikách a výhodách spojených s transplantáciou
          • (2) Rodičia, ktorí sa o dieťa starajú, musia byť schopní poskytnúť mu primeranú citovú podporu
          • (3) Medzi darcovským súrodencom a prijímajúcim súrodencom musí existovať blízky, existujúci vzťah

          “V súčasnosti je štátna regulácia PGD a spasiteľských súrodencov dostatočná, pretože táto technológia ešte nebola široko používaná. Potrebujeme však mať federálny právny rámec pripravený na budúcu implementáciu, keď sa technológia nevyhnutne rozšíri. Tento federálny rámec by mal zahŕňať myšlienky a rozhodnutia, ktoré prináša štátna judikatúra ” (Hooven, 2017).

          C. Etika

          Vývoj záchranných súrodencov sa stal jednou z najvplyvnejších technológií v oblasti pôrodníctva, embryológie a genetiky. Stal sa však aj jedným z najkontroverznejších kvôli rôznym etickým obavám, ktoré s ním boli spojené.

          Feministická bioetika

          Bežný scenár, ktorý sa zaoberá rozdielom v sile medzi embryom a človekom, je „koho by ste zachránili, ak by dieťa aj Petriho miska s embryom boli v nebezpečenstve“, čo často vyzýva ľudí, aby zachránili dieťa. Podobné scenáre objasňujú predstavu, že áno, existuje rozdiel v stelesnení „ľudskosti“ medzi dieťaťom a embryom. To, že embryo v menšej miere stelesňuje „ľudskosť“, však neznamená, že si nezaslúži rešpekt.

          Feministická bioetika tiež pomáha analyzovať mocenský rozdiel medzi pacientkou a praktickým lekárom, kde sú pacientky rodičmi súrodenca Spasiteľa (Zierhut, 2013). Hlavný nepomer síl medzi pacientom a odborníkom je spôsobený rozdielmi vo vzdelanostných úrovniach. Viackrát ako často sú pacienti prvýkrát informovaní o vedeckých technológiách, ako je IVF a PGD, prostredníctvom svojich lekárov (Zierhut, 2013). To robí pacientov zraniteľnými voči prístupnosti alebo nedostupnosti týchto technológií.

          Feministická bioetika tiež spochybňuje binárny pohľad na „ľudskosť“ v tom, že tvrdí, že neexistuje žiadny konečný dátum, kedy by bola bytosť považovaná za „ľudskú“ alebo „nie ľudskú“. Feministická bioetika skôr uznáva, že rôzne vývojové štádiá podnecujú rôzne veľkosti „ľudskosti“ a že ako sa embryo ďalej vyvíja, postupne získava viac „ľudskosti“.

          Prekvitajúce spoločnosti

          Použitie týchto technológií umožňuje pokrok v medicíne, ktorý by bol podporený rámcom prekvitajúcich spoločností, pretože hlavné zameranie je na telesné blaho všetkých v spoločnosti.

          Ľudské práva

          Mnoho etikov v oblasti ľudských práv je v tejto otázke rozdelených, pretože niektorí považujú embryá za „ľudské“, zatiaľ čo iní nie. Ak sú tieto embryá považované za ľudské, potom sú porušované ich základné práva. Ak sa tieto embryá nepovažujú za ľudské, aké základné práva sa na embryo vzťahujú?

          Úžitkový

          Pokiaľ ide o utilitárny rámec, použitie súrodencov záchrancov by bolo opodstatnené, pretože technológia umožňuje vedecký a lekársky pokrok a zachraňuje ľudské životy.

          Rovnaké morálne postavenie

          Rámec rovnakého morálneho stavu uvádza, že všetky ľudské bytosti majú rovnaké postavenie bez ohľadu na rasu, vek, veľkosť alebo dokonca vývojové štádium (Harvard Magazine, 2009). Preto zástancovia rámca rovnakého morálneho statusu veria, že zygota, blastocysta, embryo, plod a etablovaná ľudská bytosť si rovnako zaslúžia ľudskú dôstojnosť (Harvard Magazine, 2009). Z tohto dôvodu etici, ktorí sa riadia týmto rámcom, považujú túto technológiu za neetickú.

          Cieľom etického rámca pre spravodlivosť je analyzovať spoločenské zaťaženie a výhody každej zainteresovanej strany a zabezpečiť, aby boli rovnomerne rozdelené medzi všetky zainteresované strany. Pri použití tejto technológie je embryo neúmerne zaťažené ako iné zainteresované strany, a preto sa považuje za neetické.

          Best-Interest Standard

          Vzhľadom na existujúce rodinné väzby a potenciálne budúce rodinné väzby sa analyzujú aj v štandarde najlepšieho záujmu, kde sa zohľadňuje najlepší záujem embrya.

          IV. Klonovanie

          Existujú dva spôsoby reprodukčného klonovania:

          1. Jadrový prenos somatických buniek (SCNT) : tento proces odstráni chromozómy z vajíčka a nahradí ho jadrom zo somatickej bunky, vrátane kože alebo krvi. Takto zmenené vajíčko sa potom implantuje do maternice zvieraťa, ak je implantát úspešný, výsledkom bude zvierací klon prostredníctvom „prirodzeného pôrodu“. Pri tejto metóde je počet klonov „teoreticky obmedzený iba počtom vajíčok, ktoré je možné získať na prijatie jadier somatických buniek, a počtom samíc, ktoré sú k dispozícii na prijatie vyvíjajúcich sa embryí (nap. Ch4, s. 25)“
          2. Štiepenie embryí (ES) : In vitro oplodnením vytvorením zygoty mimo ženského tela sa zygota začne rozdeľovať a bunky sa dajú oddeliť a potom vložiť do maternice, čím potenciálne vznikne niekoľko identických dvojčiat.

          Tieto metódy by sa mohli použiť pre súrodencov záchrancov v štádiu IVF, čím by sa potenciálne znížilo množstvo vyradených embryí, pretože to zvyšuje pravdepodobnosť vytvorenia geneticky identického embrya, hoci to nie je bez rizík.

          „Táto prax (ľudské reprodukčné klonovanie) bola všeobecne odsúdená vo vedeckom svete aj vo verejnej sfére a mnohé krajiny túto prax výslovne zakázali (D. Elsner, 2006).

          Od roku 2004 mal SCNT 1% až 4% šancu na úspech pri živom narodení a len málo primátov bolo úspešne klonovaných. Dobytok a myši boli úspešne klonované, ich životu však bráni niekoľko faktorov vrátane zvýšeného rizika chronických chorôb (cukrovka u myší) a skrátenia dĺžky života. Tieto defekty je takmer nemožné odhaliť kvôli „mozaikovému efektu“ vo vyvíjajúcich sa embryách. Mozaikový efekt spočíva v tom, že epigenetické defekty sú v celom organizme vyjadrené odlišne a nerovnomerne. Snahy o zlepšenie klonovania primátov boli deprimujúce. Sparman a spol. V roku 2010 uskutočnili experiment, ktorý použil opicu makaka rhesus na replikáciu a vylepšenie predchádzajúceho experimentu. Bohužiaľ, výsledkom experimentu bolo päť tehotenstiev zo šesťdesiatich siedmich embryí. Iba jeden plod mal tlkot srdca a bol potratený v deň osemdesiaty jeden.

          Ide o problémy, ktoré vznikli v neľudských experimentoch a s malým pokrokom v klonovaní primátov je ťažké presne predpovedať možnosť ľudského reprodukčného klonovania (HRC) za dvadsať alebo tridsať rokov.

          Čo keby sme však mohli vytvoriť nevedomé klony? Vedci z University of Texas a University of Bath pracujú na tom, aby sa to stalo realitou. Podarilo sa im identifikovať gén u myší a žiab, ktorý kóduje, aby embryo produkovalo hlavu, a odstránili ju, čím účinne vytvorili bezhlavé myši a pulce. Vedci sú si veľmi istí, že by boli schopní vykonať podobný postup na človeku, čím by sa vytvorilo nevedomé ľudské telo bez mozgu, ktoré by sa nedalo považovať za osobu, a preto by malo byť úplne legálne ich uložiť ako budúci zdroj orgánov. (Krauthammer, 2001).

          A. Právna mapa

          Mapa 1: Interaktívna mapa globálnych politík v oblasti ľudského reprodukčného klonovania. Mapu vytvorila Miriam Molini na Esri.

          B. Etika

          Utilitarizmus: „Dosiahnutie najväčšieho šťastia“. V tomto prípade by „najväčším šťastím“ bola možnosť zbaviť sa genetických chorôb u živého dieťaťa.

          • Matka by podľa spoločenských noriem mala povinnosť mať alternatívny klon (AC) bez ohľadu na to, či chce ďalšie dieťa alebo schopnosť starať sa o nový život.
            • AC by sa narodil s výhodou, že genetické ochorenie bude vystrihnuté
              • nezahŕňa potenciálne psychologické poruchy, ktoré sa môžu prejaviť.
              • Rastový proces klonov sa líši od prirodzeného narodenia (domáce prostredie, spomienky), čo znemožňuje, aby klony (laboratórne prostredie, rôzne pamäte, starý genetický materiál) boli úplne rovnaké, aj keď budú geneticky podobné.

              práva: V článku 1 Všeobecnej deklarácie práv sa pripomína, že „všetci ľudia sa rodia slobodní a majú rovnakú dôstojnosť a práva“ a „2) Materstvo a detstvo majú nárok na osobitnú starostlivosť a pomoc. Všetky deti, či už narodené v manželstve alebo mimo neho, budú požívať rovnakú ochranu.“

              • matka musí rozhodovať v mene svojho súčasného chorého dieťaťa a nenarodeného AC a pacient je v tomto prípade (s najväčšou pravdepodobnosťou) príliš mladý na to, aby sa mohol súvisle rozhodnúť sám,
              • Matka má právo zachovať si osobnú starostlivosť, ale má právo odoprieť prirodzené práva svojho prvého dieťaťa (pacienta)?
                • matka ako opatrovníčka a opatrovateľka sa musí rozhodnúť, čo by bolo pre pacienta najlepšou možnosťou, ale odmietnutie by bolo neetické, pretože je v rozpore s článkom 1. Preto je etickou voľbou podľa práv podstúpiť HRC.

                Prekvitajúce spoločnosti:

                Sci -fi často umožňuje súčasnej spoločnosti sledovať verejný obraz o tom, ako by klonovanie ľudí vyzeralo v budúcnosti.

                • príbeh sci-fi blogu Naklonovať súrodenca Spasiteľa opisuje scenár, v ktorom je klonovanie ľudí nielen cenovo dostupné, ale aj podporované, hoci klony nie sú širokou verejnosťou vnímané ako ľudia, ale keďže sú obmedzené, sú vnímané ako extra orgány.
                  • To by sa kvalifikovalo ako prosperujúca spoločnosť, pretože možnosť zlyhania alebo poškodenia orgánov je negovaná okamžitou náhradou.
                  • To znamená, že klonovanie ľudí je drahé alebo prísne kontrolované a hranične nezákonné
                  • nespĺňa kritériá pre prosperujúce spoločnosti, pretože klony neslúžia spoločnosti ako celku, ale sú prispôsobené konkrétnym členom.

                  Mala by a môže matka zabezpečiť dve deti? Najoptimálnejším výsledkom by bolo, keby matka mala AC a ak sa nemôže starať o druhé dieťa, mohol by byť spustený program adopcie ako vo filme z roku 2007. Juno kde stredoškoláčka dobrovoľne ponúkne svoje nenarodené dieťa bezdetnému páru. Táto metóda dáva AC šancu na život, ktorý by matka nebola schopná poskytnúť, a zároveň poskytuje pacientovi lepší zdravý život.

                  V. Embryo človeka a ošípaných

                  Do 26. januára 2017 sa schopnosť produkovať hybrid medzi ľuďmi a zvieratami ešte musela vykonať (Blakemore, 2017). Vedci potrebovali predstaviť ľudské kmeňové bunky, bunky, ktoré majú potenciál stať sa rôznymi druhmi tkaniva, embryu ošípaných, aby vytvorili hybrid embrya človeka a prasaťa (Wade, 2017). Aby však kmeňové bunky prosperovali a diferencovali sa na iné typy buniek, musia byť na to v správnom prostredí. Ošípané boli skvelým kandidátom kvôli ich podobnosti s ľuďmi. Prostredníctvom pokusov a omylov boli vedci schopní vpichnúť embryá ošípaných ľudským kmeňovým bunkám, ktoré po niekoľkých týždňoch gravidity neumreli u dospelých ošípaných (Blakemore, 2017). V ideálnom prípade by sa ošípané narodili s požadovanými ľudskými orgánmi, kým sa orgány neodoberú na použitie u ľudí, ako je transplantácia.

                  Rozkvitajúca spoločnosť:

                  • Chceme žiť v spoločnosti, kde je etické chovať ošípané, aby ich zabíjali?
                    • Už to robíme s prasacími farmami, ktoré chovajú ošípané, aby ich zabili na jedlo
                    • V ideálnom prípade je to cieľ spoločnosti
                    • Keďže máme právo na život, ak existuje technológia na záchranu ľudí, majú ľudia právo ju využívať?
                      • Je ťažké, aby bola táto technológia zdieľaná rovnako a bez diskriminácie z dôvodu dostupnosti technológie (cena, umiestnenie atď.) na začiatku jej vývoja
                      • Zachraňuje životy ľudí, čo je zasa niečo, čo by etik ľudských práv považoval za správne

                      VI. Video so záverom

                      Video 2: Stručný záver zdôrazňujúci hlavné body na vyššie uvedenej stránke. Video vytvorila Jessica Cornell pomocou PowToon.

                      O nás

                      – Infographic vytvorila Jessica Cornell pomocou programu Canva.

                      Obsah tejto webovej stránky môže, ale nemusí odrážať názory každého jednotlivca na dané témy.

                      Referencie

                      Wheat, K., & amp Matthews, K. (n.d.). Svetová politika klonovania ľudí. Citované 17. apríla 2017 z http://www.ruf.rice.edu/

                      Krauthammer, C. (2001, 24. jún). Bezhlavých myší a#8230 A mužov. Citované 6. apríla 2017 z http://content.time.com/time/magazine/article/0,9171,138483,00.html

                      Prečítajte si “Vedecké a lekárske aspekty ľudského reprodukčného klonovania ” na NAP.edu. (n.d.). Citované 1. apríla 2017 z https://www.nap.edu/read/10285/chapter/4#26

                      Elsner, D. (2006, október). Len ďalšia reprodukčná technológia? Etika reprodukčného klonovania človeka ako experimentálny lekársky postup. Získané 13. apríla 2017 z https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2563311/

                      SPARMAN, M. L., Tachibana, M., & MITALIPOV, S. M. (2010). Klonovanie primátov (okrem človeka): cesta „menej prejdená“. Citované 13. apríla 2017 z https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3110695/

                      Blakemore, E. (2017). Hybrid pre ľudské ošípané vytvorený v laboratóriu-tu sú fakty. Citované 5. apríla 2017 z http://news.nationalgeographic.com/2017/01/human-pig-hybrid-embryo-chimera-organs-health-science/

                      Wade, N. (2017). Nové vyhliadky na pestovanie ľudských náhradných orgánov u zvierat – The New York Times. Získané 3. apríla 2017 z https://www.nytimes.com/2017/01/26/science/chimera-stemcells-organs.html?_r=0

                      McClean, M. (2016). Anatómia detí a#8217 s. Autonómia detí a#8217 s: Zákon o neistom vyvažovaní s predimplantačnou genetickou diagnostikou a vytvorením Spasiteľových súrodencov. Revízia zákona o Pepperdine 43(3), 837-880.


                      Ako sú lieky distribuované vzhľadom na kostnú dreň? - Biológia

                      Osteoartróza kolena je chronické, lenivé ochorenie, ktoré postihuje stále väčší počet pacientov, najmä starších a obéznych. Je charakterizovaná degeneráciou chrupavkovej hmoty vo vnútri kolena, ktorá vedie k bolesti, stuhnutosti a citlivosti. Podľa niektorých odhadov v roku 2030 iba v USA tento zdravotný stav zaťaží 67 miliónov ľudí. Zatiaľ čo konvenčné liečebné postupy, ako je fyzioterapia alebo lieky, ponúkajú dočasnú úľavu od klinických symptómov, obnovenie normálnej funkcie chrupavky je ťažké dosiahnuť. Navyše, v závažných prípadoch kolennej osteoartrózy môže byť potrebná úplná náhrada kolena. Kompletné náhrady kolena sa spájajú s veľkým úsilím a nákladmi a nie vždy sú úspešné. Cieľom tohto prehľadu je načrtnúť najnovšie pokroky v terapii kmeňových buniek pri osteoartróze kolena a poukázať na niektoré výhody terapie kmeňovými bunkami oproti tradičným prístupom zameraným na obnovu funkcie chrupavky v kolene. Okrem najnovších pokrokov v tejto oblasti sú načrtnuté a analyzované aj výzvy súvisiace s terapiou kmeňovými bunkami, pokiaľ ide o regeneráciu kolennej chrupavky a chondrogenézu in vitro a in vivo. Okrem toho, na základe ich kritického hodnotenia súčasnej akademickej literatúry autori tohto prehľadu zdieľajú svoju víziu o budúcnosti aplikácií kmeňových buniek pri liečbe osteoartritídy kolena.

                      Kľúčové slová: Multipotentné mezenchymálne kmeňové bunky dospelých, Osteoartritída, Kolenný kĺb, Klinická štúdia
                      Základný tip: Kolenná artróza je bežný zdravotný stav u starších ľudí a obéznych. Napriek rozmanitosti dostupných konvenčných liečebných postupov pre túto chorobu sa terapia kmeňovými bunkami v posledných rokoch používa v stále rastúcom počte klinických prípadov. Preto je cieľom tohto prehľadu načrtnúť najnovšie pokroky v liečbe kmeňovými bunkami ako nefarmakologickej liečbe osteoartrózy kolena. Zdôrazňuje tiež niektoré z výziev spojených s terapiou kmeňovými bunkami, pokiaľ ide o regeneráciu kolennej chrupavky a chondrogenézu in vitro a in vivo.

                      Úvod

                      Osteoartróza (OA) kolena je chronické, indolentné ochorenie, ktoré postihuje všetky pohlavia, vekové kategórie a rasy, ale je známe, že je najčastejšie u starších ľudí a obéznych ľudí. Degeneratívne ochorenie spojivového tkaniva, ktoré postihuje predovšetkým kĺbovú chrupavku (obrázok (obrázok 11) [1]. Definícia OA kolena sa v uvedených štúdiách líši a zahŕňa hlásenú OA kolena (získanú z dotazníka), rádiografické definície kolena osteoartróza a symptomatická OA kolena (hlásená bolesť kĺbov a rádiografický dôkaz OA) [2]. Medzi symptómy môže patriť bolesť kĺbov, stuhnutosť a citlivosť. Okrem toho, pretože látka chrupavky klesá, môže dôjsť aj k ovplyvneniu povrchu kosti. pri vývoji osteofytov (kostné ostrohy) a priamom kontakte kosti s kosťou.Okrem stuhnutosti kĺbu sa pacient snaží vyhnúť bolesti minimalizáciou pohybu kĺbov, čo vedie k svalovej atrofii a laxnosti väzov [1-4] .

                      Obrázok 1 (Pozri vyššie)
                      Patofyziológia kolennej artrózy. Porovnanie normálneho a chorého kĺbu (Ilustrácia vytvorená podľa Felsona [3] a Buja a kol. [4])

                      Patogenéza OA kolena je spojená s biomechanickými a biochemickými zmenami v chrupavke kolenného kĺbu (napr. Neschopnosť odolávať normálnym mechanickým namáhaniam, obmedzený prísun živín a kyslíka, neadekvátna syntéza zložiek extracelulárnej matrice, zvýšená syntéza tkanivovo deštruktívnych proteinázy (matricové metaloproteinázy a agrekanázy) a celková apoptóza chondrocytov) [4-7]. Nedávno bol synoviálny zápal tiež akreditovaný ako faktor obmedzujúci opravu kolennej chrupavky. Okrem toho koreluje s klinickými príznakmi OA kolena, ako je opuch kolena a zápalová bolesť [7,8]. Predpokladá sa, že synoviálny zápal je odpoveďou synoviálnych makrofágov na úlomky chrupavky a katabolické mediátory vstupujúce do synoviálnej dutiny [8,9].

                      Pokiaľ ide o epidemiológiu OA kolena (tabuľka (tabuľka 1), 1), štúdie naznačujú, že osteoartróza kolena u mužov vo veku 60 až 64 rokov sa zvyčajne nachádza v pravom kolene (23%) ako v ľavom kolene (16,3%), pričom distribúcia sa zdá byť rovnomernejšie vyvážená u žien rovnakého veku (pravé koleno, 24,2% ľavé koleno, 24,7%) [6,10]. Tiež bolo načrtnutých množstvo endogénnych (napr. Vek, pohlavie) a exogénnych (obezita, životný štýl pacienta) rizikových faktorov OA [2,6,11-14]. V poslednej dobe množstvo celogenómových asociačných štúdií (GWAS) (napr. Rotterdam GWAS[15], Tokyo GWAS[15], Chingford Study[16]) zdôraznilo význam génových mutácií (napr. v GDF5) pre vývoj OA kolena[15-21]. Štúdie Rossovho rezu navyše naznačujú, že riziko OA kolena je 1,9 až 13,0-krát vyššie u podzemných baníkov pravdepodobne v porovnaní s kontrolnou populáciou v dôsledku častej práce v polohe na kolenách alebo v podrepe [6]. Stavební robotníci, najmä podlahári, majú tiež výrazne zvýšenú prevalenciu OA kolena[6].

                      Tabuľka 1: Celosvetová prevalencia (2005) osteoartrózy kolena

                      Prevalencia OA kolena

                      Ázii
                      Stredný východ 17,6 %
                      Juh 0. 15,6 %
                      Východ 0,16,8%
                      Juhovýchod 0,17,0 %
                      Stred 18,5%
                      Pacifik 17,0%

                      Afrika
                      Sever 17,6%
                      Západný subsaharský 15,7%
                      Východný subsaharský 15,4%
                      Stredný subsaharský 15,3%
                      Juh 18,2%

                      Európa
                      Západné 16,9 %
                      Stred 18,9%
                      Východné 19,1%

                      Južná Amerika
                      andské 17,5 %
                      Tropických 16,9%
                      Južné 16,9%

                      Austrália a Oceánia
                      Austrália 17:36
                      Oceánia 18,1%

                      Severná Amerika
                      Spojené štáty a Kanada 17,9 %

                      Stredná Amerika
                      Karibik 17,6 %

                      Kombinovaná hodnota pre mužov a ženy vo veku 30-100 rokov (údaje upravené z March et al [10]). OA: Osteoartritída.

                      Klinická diagnóza OA kolena je komplexná, pretože pri fyzickom vyšetrení pacienta je potrebné potvrdiť a charakterizovať postihnutie kĺbov, ako aj vylúčiť bolesť a funkčné syndrómy spojené s inými príčinami (napr. zápalová artritída alebo poškodený meniskus ) [3,11,22]. Okrem nechirurgických ošetrení tohto stavu, akými sú fyzioterapia, diéta bohatá na vitamín D a podporný šport (napr. Plávanie) [10,23,24], je na trhu niekoľko liečivých a homeopatických produktov, ktoré sľubujú úľavu od bolesti a zníženie symptómov. Vedci však chcú preskúmať nové spôsoby boja proti OA kolena.

                      Liečba kmeňovými bunkami

                      Samoregenerácia chrupavky, ktorá obsahuje chondrocyty, mletú látku (matricu chrupavky) a elastínové vlákna, je pomalý proces, ktorého výsledkom je nová látka v chrupavke, ktorá nie je stabilná pre intenzívne záťaže. Tekutina vo vnútri kĺbu obsahuje mezenchymálne kmeňové bunky (MSC), ktoré sa môžu diferencovať na chondrocyty, ale nová uložená chrupavka je veľmi krehká a môže sa zničiť pôsobením minimálneho napätia na kĺb. Okrem toho je v kĺbe k dispozícii iba obmedzené množstvo MSC dostupných na diferenciáciu a proces diferenciácie je pomalý [1,25].

                      Manažment kmeňových buniek

                      Cieľom pri použití kmeňových buniek je podporiť samoliečebný proces chrupavky kolenného kĺbu, ktorý vedie k úľave od symptómov OA [26-32]. Táto liečba by sa mala používať v spojení s ďalšou liečbou, aby sa zlepšil funkčný stav pacientov a kvalita života. Osteoartrózu však v súčasnosti nemožno vyliečiť žiadnou radikálnou liečbou.

                      Kandidátmi na kmeňové bunky na použitie v týchto terapiách sú multipotentné dospelé MSC, pretože sú k dispozícii v niekoľkých tkanivách vrátane tekutiny v kĺbe a majú schopnosť diferencovať sa na bunky chondrogénnej línie [33,34]. Pittenger et al [35] opísali, že MSC je možné kultivovať bez straty ich viaclíniového diferenciačného potenciálu a ukázalo sa, že MSC sú schopné podstúpiť chondrogénnu diferenciáciu in vitro aj in vivo. MSC sa môžu odoberať z kostnej drene, periostu, trabekulárnej kosti, tukového tkaniva, synovia, kostrového svalstva a mliečnych zubov [36]. Bez ohľadu na svoj pôvod majú schopnosť diferencovať sa na mnoho typov buniek vrátane buniek línií spojivového tkaniva vrátane kostí, tukov, chrupaviek a svalov [26,37]. MSC boli prvýkrát identifikované v priekopníckych štúdiách Friedensteina a Petrakovej (1966)[33] a sú predmetom veľkého záujmu výskumu v liečbe artritídy, najmä OA.

                      Multipotentné dospelé mezenchymálne kmeňové bunky sú podrobne skúmané, a najmä ich správanie v bunkovej kultúre: ako zostanú multipotentné po niekoľkých pasážach, ako je v MSC spustená chondrogenéza [32]. Zatiaľ nie sú identifikované žiadne definitívne markery pre MSC, ale imunofenotyp je pozitívny na proteíny a enzýmy STRO-1, CD73, CD146, CD105, CD106, CD166 a negatívny na CD11b, CD45, CD34, CD31 a CD117. Tieto sú najspoľahlivejšie na charakterizáciu MSC [34,36].

                      Existuje niekoľko ďalších kritérií, ktoré je potrebné zvážiť pri pestovaní MSC v kultúre. Jedným z najdôležitejších kritérií je dostupnosť charakterizovaných faktorov, ktoré stimulujú anabolickú aktivitu v chrupavke, vrátane transformujúceho rastového faktora (TGF) -β, kostného morfogenetického proteínu (BMP), fibroblastových rastových faktorov (FGF), inzulínového rastového faktora (IGF)- 1, proteíny ježka (hh) a Wingless (Wnt) [26]. Tieto faktory sú signálne proteíny, ktoré patria do rodiny proteínov tyrozínkinázy (transmembránové proteíny), ktoré aktivujú niekoľko následných procesov vedúcich k bunkovej proliferácii, prežitiu, rastu a zníženiu apoptotickej signalizácie.

                      Rastové faktory ako FGF2 alebo transformujúci rastový faktor beta indukujú pozitívnu diferenciáciu MSC[38]. Okrem toho bol potrebný vývoj metód na vývoj fenotypu chrupavky bez hypertrofie, fibrinogenézy alebo osifikácie. Okrem toho bol navrhnutý systém dodávania na zacielenie buniek v lézii, ale bez inhibície ich chondrogénnej diferenciácie alebo integrity opraveného tkaniva [39].

                      Klinické štúdie

                      V posledných rokoch bolo testovaných niekoľko klinických protokolov o MSC [26–32,40]. Terapeutické prístupy súvisiace s MSC majú vo všeobecnosti významnú výhodu v porovnaní s tradičnými chirurgickými prístupmi, ako je autológna transplantácia chondrocytov: nie je potrebná žiadna biopsia chrupavky, takže na kĺbový povrch v mieste darcu nepôsobí žiadny vonkajší stres a poškodenie buniek [31]. Priama intraartikulárna injekcia MSC je navyše vnímaná ako technicky jednoduchý spôsob liečby pokročilého OA kolena [32].

                      Kmeňové bunky od pacientov
                      MSC a plazma bohatá na krvné doštičky sa odoberú od pacienta, ktorý sa má liečiť, čím sa zaistí, že imunitný systém pacienta neodmietne bunky [41]. Tieto bunky sú už špecifické pre telo pacienta, ale musia byť spracované pred intraartikulárnou injekciou do kolenného kĺbu. Tento proces zahŕňa separáciu MSC centrifugáciou a ďalšími purifikačnými krokmi. S cieľom zvýšiť tvorbu chrupavky je potrebné pred reinjekciou vyhodnotiť chondrogénnu aktivitu zozbieraných buniek, ako aj ukladanie glykozaminoglykánu a kolagénu typu II [29]. MSC sa testujú in vitro na ich schopnosť podstúpiť chondrogénnu diferenciáciu za vyššie opísaných podmienok. Glykozaminoglykán a kolagén typu II sú zložkami matrice chrupavky, ktoré indukujú a podporujú diferenciáciu MSC na chondrocyty. Pri tomto zákroku je dôležité, aby bol kĺb namáhaný čo najmenej, pretože novodiferencovaná chrupavka je veľmi náchylná na poškodenie.

                      Pokiaľ ide o nedávny pokrok v tejto oblasti, Neporent [42] spomenul niekoľko pro a contra faktorov pre injekciu kmeňových buniek do kolenného kĺbu. Liečba MSC ponúka významnú výhodu v rýchlom a relatívne bezproblémovom zotavení. Väčšina pacientov sa navyše stala ambulantnou do 24 hodín. Neexistujú žiadne rozumné argumenty proti liečbe kmeňovými bunkami pacienta, ale je potrebné zvážiť niekoľko problémov, ktoré pravdepodobne spôsobia, že bude finančne menej atraktívna. Po prvé, pri približne 4 000 USD za koleno na reinjekciu kmeňových buniek, ktoré nebude hradené zdravotným poistením, nie je táto liečba dostupná pre každého. Za druhé, existuje niekoľko kritérií oprávnenosti na liečbu osteoartrózy prípravkami z kmeňových buniek. Za prvé, index telesnej hmotnosti (BMI) by nemal byť vyšší ako 35. Obezita, ako už bolo spomenuté, je vysokým rizikovým faktorom OA kvôli vysokému namáhaniu kolenného kĺbu. Liečba kmeňovými bunkami je rozumná, ak je možné zaistiť, aby nedošlo k vysokému namáhaniu kĺbu. Okrem toho je táto liečba použiteľná iba vtedy, ak degenerácia chrupavky nie je úplná. Pokiaľ je k dispozícii chrupavka a kĺbová tekutina, kmeňové bunky sa môžu diferencovať, pretože v tekutine a matrici sú prítomné nevyhnutné faktory, ale v závažných prípadoch, pri kontakte kosť-kosť, liečba kmeňovými bunkami pravdepodobne nebude fungovať. Najdôležitejšie pre pacienta je minimalizovať fyzickú aktivitu v bezprostrednom období po terapii, pretože napätie v kĺbe znižuje šancu na úspešné zotavenie. Ďalej je pravdepodobné, že by bolo potrebných viac ako jedno ošetrenie, čo znamená väčšiu investíciu času a peňazí.

                      Okrem intraartikulárnej injekcie MSC, Nöth et al[32] tiež zdôraznili použitie MSC ako progenitorových buniek na vytvorenie chrupavkových implantátov, ktoré možno použiť na opravu chondrálnych a osteochondrálnych lézií, alebo ako trofických producentov bioaktívnych faktorov na spustenie endogénne regeneračné aktivity v OA kĺbe.

                      Kmeňové bunky od darcov
                      Ďalším potenciálnym zdrojom kmeňových buniek, ktoré je možné použiť v terapiách, sú alogénne MSC. Odoberajú sa z darovaného ľudského tkaniva pupočníka (HUCT) po normálnych a zdravých pôrodoch, kde bola matka testovaná na infekčné choroby a má skríningovú anamnézu. Tieto zozbierané MSC sa potom skrínujú podľa medzinárodných štandardov krvnej banky (Stem Cell Institute, 2012).

                      Tkanivo pupočníkovej šnúry poskytuje bohatú zásobu mezenchymálnych kmeňových buniek, čím sa vyhýba požiadavke zberu kmeňových buniek invazívnymi postupmi, ako je liposukcia alebo aspirácia kostnej drene. Existujú dôkazy, ktoré ukazujú, že mezenchymálne kmeňové bunky z pupočníkových šnúr sú robustnejšie než bunky z iných zdrojov, ako napríklad z tuku [43].

                      Rush University Medical Center [44], 2013, popísalo prípravu MSC zozbieraných z darovaného tkaniva pupočníka: Bunky sa zmiešajú s hyaluronanom, prírodným polymérom, ktorý hrá dôležitú úlohu pri hojení rán a ukladaní chrupavky, a následne sa znova vstreknuté do kolenného kĺbu. Okrem toho opísali aj dvojročnú klinickú štúdiu fázy I/IIa, do ktorej bolo zaradených celkom 12 účastníkov vo veku 18 rokov a starších s indexom telesnej hmotnosti menej ako 35. Na začiatku bolo do štúdie prijatých šesť jedincov s léziami s veľkosťou 2 až 5 cm a následne bolo zaradených ďalších šesť dobrovoľníkov s léziami väčšími ako 5 cm. Každý účastník prešiel skríningom spôsobilosti, po ktorom nasledovalo 12-mesačné obdobie pozorovania na stanovenie bezpečnosti a účinnosti terapie s dodatočným dlhodobým následným hodnotením po 24 mesiacoch.

                      V zásade sú oba liečebné protokoly, ako pre MSC od pacienta, tak od darcu, identické. Akékoľvek rozdiely v MSC a v niektorých charakteristikách buniek vznikli v dôsledku rozdielov od samotného pacienta, z tuku alebo kostnej drene, ktoré sú „staršie“ ako MSC z pupočnej šnúry, a preto im môže chýbať potenciál proliferácie a/alebo diferenciácie.

                      Záver

                      V posledných rokoch je úloha kmeňových buniek v zdraví a chorobe témou veľkého záujmu biomedicínskeho výskumu, najmä regeneratívnej medicíny [33,45,46], vrátane nefarmakologickej liečby OA kolena [25,40,47] a objav liekov [48–50]. V súčasnej dobe dochádza k nárastu počtu klinických prípadov využívajúcich terapiu kmeňovými bunkami na OA kolena, avšak mnohé klinické protokoly sú stále vo vývoji [26,30,40].

                      Budúce perspektívy klinických štúdií s kmeňovými bunkami od pacientov
                      Na základe súčasného stavu klinických štúdií týkajúcich sa terapie autológnymi kmeňovými bunkami pre OA kolena niektorí autori vyjadrili obavy v súvislosti s otázkami dávkovania, načasovania intervencie, typu MSC, spôsobu a spôsobu podávania MSC v klinických štúdiách[51- 56]. Preto vzniká potreba zlatého štandardu pre terapiu autológnych kmeňových buniek pre OA kolena, čo (dúfajme) bude cieľom budúcich klinických štúdií. Ďalším zaujímavým trendom je zvýšený výskumný záujem o štepy MSC s pomocou alebo bez skeletu ako metódu na obnovenie štrukturálnych a biomechanických charakteristík kolena postihnutého OA [57-62]. Štepy MSC sa dokonca môžu v blízkej budúcnosti ukázať ako životaschopná alternatíva k úplnej náhrade kolena. Na vývoj 100% účinného a tiež lacného klinického postupu si však musíme počkať.

                      Budúce perspektívy klinických skúšok s kmeňovými bunkami od darcov
                      Použitie mezenchymálnych kmeňových buniek pochádzajúcich z pupočníkovej šnúry (hUC-MSC) v klinických štúdiách na liečbu OA kolena čelí rovnakým výzvam ako klinické štúdie s inými typmi MSC, pokiaľ ide o manipuláciu s kmeňovými bunkami [43]. Existuje tiež potreba relevantnejších klinických údajov, takže by bolo prospešné mať viac klinických štúdií pre OA kolena, ktoré využívajú hUC-MSC.

                      Budúce perspektívy základného výskumu regenerácie a chondrogenézy kolennej chrupavky in vitro a in vivo
                      V dnešnej dobe sa základný výskum chondrogenézy in vitro a in vivo zameriava predovšetkým na zvýšenie účinnosti kmeňových buniek z hľadiska opravy tkaniva [57–62]. Otázky charakterizácie kmeňových buniek a tumorigenézy in vivo sa však trochu prehliadajú.

                      Až do relatívne nedávnej doby sa genómový profil línií kmeňových buniek udržiavaných in vitro hodnotil iba z hľadiska ploidie a karyotypu, keďže bolo známe, že kultivované bunky môžu vykazovať stratu alebo zisk fragmentov chromozómov alebo celých chromozómov a/alebo preskupenia genómu[63]. -65]. Po zavedení konceptu individuálnej kapacity na opravu DNA a udržania genómovej integrity vo výskumnej a diagnostickej praxi sa rozsiahlo diskutuje o jeho použiteľnosti ako komplexnom markere proliferačného potenciálu a/alebo diferenciačnej schopnosti nediferencovaných buniek [66- 69]. Niektorí autori uviedli, že minimálny panel na charakterizáciu in vitro udržiavaných pluripotentných bunkových línií by mal obsahovať markery pre individuálnu kapacitu na opravu genotoxického poškodenia a zachovanie genómovej integrity [69-71]. Ukázalo sa, že niektoré typy kmeňových buniek (mezenchymálne kmeňové bunky, hematopoetické bunky z kostnej drene a iPSC) strácajú kópie génu TP53 počas kultivácie in vitro (detegované ako strata heterozygocity pre markery na lokuse TP53)[72]. Shetzer a kol. [72] tiež uviedli, že bunky so stratou heterozygocity boli častejšie identifikované ako pôvod teratomom podobných nádorov, ktoré sa vyvíjali po transplantácii buniek myšiam.

                      Všetky tieto nálezy v základnej biológii kmeňových buniek budú pravdepodobne ovplyvňovať vývoj pokročilejších (z hľadiska charakterizácie buniek) protokolov kultivácie a diferenciácie kmeňových buniek a povedú k vývoju zlatého štandardu v klinických skúškach s MSC.

                      Záver

                      Na záver možno povedať, že terapia kmeňovými bunkami sa nemusí stať štandardnou liečbou OA kolena do konca desaťročia kvôli rôznym aspektom klinickej bezpečnosti (napr. Riziku komplikácií po chirurgickom zákroku, kompatibilite kmeňových buniek darcu) a dostupnosti tejto liečby. pre širokú verejnosť. Navyše stále neexistuje dostatočné množstvo klinických údajov o účinnosti terapie kmeňovými bunkami v porovnaní s farmakologickou liečbou tejto konkrétnej choroby [47]. Objavuje sa aj aplikácia nutraceutík ako možnej alternatívy liekov na artrózu kolena [73,74]. A tak prichádza otázka: Čo budú budúce klinické skúšky OA a OA kolena hodnotiť: nové liečivá, nové nutraceutiká, vylepšené terapie kmeňovými bunkami?

                      Poznámky pod čiarou

                      P- Recenzent: Chen YK, Fenichel I, Yao YC, Zhai G S- Redaktor: Tian YL L- Redaktor: A E- Redaktor: Lu YJ


                      Opis takrolimu

                      Tacrolimus, predtým známy ako FK506, je aktívnou zložkou kapsúl Tacrolimus. Takrolimus je imunosupresívum inhibujúce kalcineurín produkované Streptomyces tsukubaensis. Chemicky je takrolimus označovaný ako [3S -[3R *[E (1 S *, 3S *, 4S *)], 4S *, 5R *, 8S *, 9 E, 12R *, 14 R *,15 S *,16 R *,18 S *,19 S *,26a R *]]5,6,8,11,12,13,14,15,16, 17,18, 19,24 ,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-metoxycyklohexyl)-1-metyletenyl]-14,16-dimetoxy-4,10,12,18-tetrametyl -8- (2-propenyl) -15,19-epoxy-3H-pyrido [2,1-c] [1,4] oxaazacyklotrikozín-1,7,20,21 (4H, 23H) -etrón, monohydrát.

                      Chemická štruktúra takrolimu je:

                      Takrolimus má empirický vzorec C44H69NO12 ●H20 a hmotnosť vzorca 822,03.Takrolimus sa javí ako biele kryštály alebo kryštalický prášok. Je prakticky nerozpustný vo vode, voľne rozpustný v etanole a veľmi dobre rozpustný v metanole a chloroforme.

                      Tacrolimus je k dispozícii na perorálne podanie vo forme kapsúl (kapsuly Tacrolimus USP) obsahujúcich ekvivalent 0,5 mg, 1 mg alebo 5 mg bezvodého lieku Tacrolimus USP. Medzi neaktívne zložky patrí sodná soľ kroskarmelózy NF, hypromelóza USP, monohydrát laktózy NF a stearát horečnatý NF. 0,5 mg obal kapsuly obsahuje FD & amp C Blue 1, FD & amp C Red 40, želatínu NF a oxid titaničitý USP, 1 mg obal kapsuly obsahuje FD & amp C Blue 1, želatínu NF, žltý oxid železitý a oxid titaničitý USP a 5 mg obal kapsuly obsahuje D & amp C Red 28, D & amp C Yellow 10, FD & amp C Blue 1, želatínu NF a oxid titaničitý USP.


                      Dormancia v metastatickom výklenku

                      Metastázy môžu pochádzať z DTC mnoho rokov po počiatočnej liečbe a/alebo chirurgickom odstránení primárneho nádoru. Dôvodom je, že v čase diagnostiky už došlo k metastatickému šíreniu, ale výsledné DTC sa dostali do stavu pokoja (Sosa et al., 2014). Tieto metastázy môžu byť rezistentné voči súčasným terapiám, ktoré sú zamerané na proliferujúce bunky, a preto môže byť klinický prínos zacielenie spiacich DTC alebo zabránenie ich reaktivácii z vegetačného pokoja. Faktory, ktoré regulujú spánkový spánok, sú zle pochopené, ale pomocou spontánneho modelu metastáz rakoviny prsníka sa zistilo, že DTC sa nachádzajú na mikrovaskulatúre rôznych orgánov a následne in vitro experimenty ukázali, že odlišné endotelové výklenky môžu indukovať pokojný stav prostredníctvom sekrécie trombospondínu-1 (Ghajar et al., 2013). Skríning ziskovosti funkcie v modeli aloštepu myšieho karcinómu prsníka identifikoval inhibítor kostného morfogenetického proteínu (BMP) Coco ako mediátora reaktivácie DTC (Gao et al., 2012). Coco stimuloval proliferáciu DTC v pľúcach prostredníctvom indukcie podpisu diskrétnej génovej expresie, ktorý bol spojený s relapsom do pľúc, ale nie do iných orgánov, kde BMP nie je aktívny. To zdôrazňuje orgánovú špecifickosť signálov, ktoré riadia reaktiváciu DTC v metastatickom výklenku. Bragado a kol. (2013) tomu poskytli ďalšiu podporu sledovaním spontánnych DTC po subkutánnej transplantácii bunkovej línie spinocelulárneho karcinómu hlavy a krku. Ukázali, že signalizácia transformujúceho rastového faktora beta 2 (TGFβ2) v kostnej dreni iniciuje dormanciu nádoru, zatiaľ čo nízke hladiny signalizácie TGFβ2 nachádzajúce sa v pľúcach zabraňujú dlhodobému spánku, čo má za následok rast metastatických lézií (Bragado et al., 2013 ). Tieto štúdie podporujú koncepciu mikroprostredí tolerujúcich a uvoľňujúcich pokoj, ktoré určujú, či sa DTC delia alebo zostávajú v pokoji. Zhromažďovanie a analýza CTC a DTC od pacientov v rôznych fázach metastatickej cesty poskytne dôležité informácie a klinickú validáciu funkčných regulátorov spojených so vznikom zjavného metastatického ochorenia. To by malo poskytnúť iteratívny rámec pre ďalšie zdokonaľovanie modelov myší.


                      Príslušnosti

                      Centrum pre transplantačný a obličkový výskum vo Westmead, Sydney, NSW, Austrália

                      Changqi Wang, Xiao Yu, Qi Cao, Ya Wang, Guoping Zheng, Thian Kui Tan, Hong Zhao, Ye Zhao, Yiping Wang a zosilňovač David CH Harris

                      Urologické oddelenie, nemocnica Tongji, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, PR Čína

                      Katedra biochémie a molekulárnej biológie, Shanxi Medical University, Shanxi, PR Čína

                      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

                      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

                      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

                      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

                      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

                      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

                      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

                      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

                      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

                      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

                      Zodpovedajúci Autor