Informácie

Kde B bunky produkujú protilátky?

Kde B bunky produkujú protilátky?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Nedávno som bol na konferencii Spoločnosti pre leukémiu a lymfóm, kde to tvrdil konkrétny lektor onkológov všetky protilátky sa tvoria v kostnej dreni (nebudem spomínať jeho meno, pretože bol vynikajúcim lektorom a nechcem pošpiniť jeho meno, ak sa v tomto konkrétnom bode náhodou mýlil).

Zdá sa, že Wikipedia naznačuje, že antigény sú produkované v „sekundárnych lymfatických orgánoch“ alebo príležitostne v kostnej dreni, ale už predtým ma Wikipédia vyviedla z omylu. Zdá sa mi, že evolúcia by uprednostňovala vytváranie protilátok v blízkosti infekcie a nie ďaleko v kostnej dreni alebo lymfatických orgánoch (ako by protilátky „vedeli“, ako sa dostať späť k pôvodnej infekcii? Bolo by veľmi neefektívne posielať protilátky po celom tele, ak je infekcia lokalizovaná.)

Moja otázka znie: Mohol by niekto "zmapovať" pohyb typickej B-bunky v tele od chvíle, keď B-bunka deteguje antigén, až po čas, keď produkuje protilátky (a ak neskôr prestane produkovať protilátky, prosím zahrnúť to)?


Zdá sa, že onkológ nemá pravdu.

Protilátky sa vytvárajú po celom tele vo vnútri sekundárnych lymfatických orgánov (lymfatických uzlín) alebo akéhokoľvek iného lymfatického tkaniva spojeného so sliznicou (MALT).

B bunky dozrievajú v kostnej dreni a dokončujú svoju zrelosť na periférii, potom môžu žiť v lymfatických uzlinách, MALT, slezine, omente alebo iných štruktúrach a vo všetkých týchto štruktúrach môžu vytvárať protilátky.

Pokiaľ ide o vašu otázku lokalizovanej infekcie, máte pravdu. Keď patogén vstúpi do tela, B bunky bližšie k nemu sú v lymfatickej uzline, ktorá je bližšie k tomuto miestu, a teda tam, kde bude prebiehať protilátková odpoveď. To je dôvod, prečo keď máte bolesť hrdla (infekcia hrdla), vaše mandle sú opuchnuté (sú to tiež lymfatické orgány).


Bunka pamäte B.

Pamäťové B bunky sú generované počas primárnych odpovedí na T-dependentné vakcíny. Neprodukujú protilátky, t.j. nechránia, pokiaľ opätovná expozícia antigénu nevedie k ich diferenciácii na plazmatické bunky produkujúce protilátky. Táto reaktivácia je rýchly proces, takže posilňovacie reakcie sú charakterizované rýchlym zvýšením vyšších titrov protilátok, ktoré majú vyššiu afinitu k antigénu ako protilátky generované počas primárnych reakcií (Tabuľka 2-6).

S možnou výnimkou reakcií na živé vírusové vakcíny sa protilátkové reakcie na vakcínu považujú za slabnúce a prípadne klesnú pod ochranné prahy, pokiaľ opakovaná expozícia antigénu neaktivuje imunitnú pamäť. Pamäťové B bunky sú generované ako odpoveď na T-dependentné antigény, počas GC reakcie, paralelne s plazmatickými bunkami (obr. 2-5). Pri ich výstupe z GC získavajú pamäťové B bunky migračné vlastnosti smerom k extrafolikulárnym oblastiam sleziny a uzlín. 72 K tejto migrácii dochádza krvou, v ktorej sú postimunizačné pamäťové B bunky prechodne prítomné na ich ceste k lymfoidným orgánom.

Je nevyhnutné pochopiť, že pamäťové B bunky neprodukujú protilátky – t.j. nechránia. Ich účasť na účinnosti vakcíny si vyžaduje antigénom riadený proces proliferácie a diferenciácie. 72 K tejto reaktivácii môže dôjsť v reakcii na endemické alebo časté patogény, na kolonizujúce alebo krížovo reagujúce mikroorganizmy („prírodné boostery“) alebo na posilnenie imunizácie. Antigénom riadená aktivácia pamäťových B buniek vedie k ich rýchlej proliferácii a diferenciácii na plazmatické bunky, ktoré produkujú veľmi veľké množstvá protilátok s vyššou afinitou. Keďže afinita povrchového Ig z pamäťových B lymfocytov je zvýšená, ich požiadavky na reaktiváciu sú nižšie ako v prípade naivných B lymfocytov: pamäťové B lymfocyty tak môžu byť vyvolané nižším množstvom antigénu a bez pomoci CD4 + T lymfocytov. Antigénovo špecifické pamäťové bunky generované primárnou imunizáciou sú oveľa početnejšie (a lepšie prispôsobené) ako naivné B bunky pôvodne schopné rozpoznať antigén. Prvým znakom pamäťových reakcií (tabuľka 2-6) je teda generovanie významne vyšších hladín protilátok ako primárna imunizácia. Ak by to tak nebolo, efektívna tvorba pamäťových B buniek by mala byť spochybnená. 72

K reaktivácii, proliferácii a diferenciácii pamäťových B buniek dochádza bez potreby indukcie a vývoja GC odpovedí. Tento proces je teda oveľa rýchlejšie dokončený ako proces primárnych odpovedí. Okno 4–7 dní potom Haemophilus influenzae b Imunizácia PS bola hlásená ako dostatočná na to, aby sa vysoké hladiny PS-špecifických vakcínových protilátok objavili v krvi dojčiat, ktoré boli predtým očkované. 73 Rýchlosť, s akou sa antigén-špecifické protilátky objavujú v sére, je teda ďalším charakteristickým znakom sekundárnych reakcií (Tabuľka 2-6). Pomalšia kinetika naznačuje, že indukcia, perzistencia a/alebo reaktivácia pamäťových B buniek nemuseli byť optimálne.

Ďalším charakteristickým znakom pamäťových B buniek je zobrazovanie a vylučovanie protilátok s výrazne vyššou afinitou ako tie, ktoré produkujú primárne plazmatické bunky, ako výsledok somatickej hypermutácie a selekcie. 72 Proces afinitného dozrievania, ktorý je iniciovaný v GC, trvá niekoľko mesiacov po ukončení GC reakcie. V dôsledku toho sú očkovacie protilátky s vyššou než základnou aviditou (definovanou ako súčet epitopovo špecifických afinit) pre antigén indukované len vtedy, keď po primárnej imunizácii uplynul dostatočný čas. 62,74,75 „Klasická“ schéma primárnej posilňovacej imunizácie má teda umožniť, aby medzi primárnou a posilňovacou dávkou uplynie 4 – 6 mesiacov, teda generická schéma „0 – 1 – 6 mesiacov“. Expozícia sekundárnemu antigénu (Tabuľka 2-6) teda vedie k produkcii protilátok s vyššou afinitou ako primárne odpovede. 76 Treba poznamenať, že to nemusí byť prípad, keď pred imunizáciou prebehla „prirodzená“ primárna aktivácia, napr. prostredníctvom skrížene reagujúcich baktérií.


Nové pohľady na B bunky a prečo ľudia môžu produkovať bilióny protilátok bojujúcich proti chorobám

Identifikácia a prietoková cytometrická definícia pozitívne vybraných subpopulácií cMyc+ GC B buniek. (A) scRNAseq pracovný tok a stratégia hradlovania na izoláciu slezinových cMyc+ GC B buniek cMycgfp/gfp myší. (B) Tepelná mapa ilustrujúca vysoko reprezentatívne stupne v každom klastri. Tieto stupne prekročili prahové hodnoty: po prvé, medzná hodnota pre P < 0,05 viacskupinovým porovnaním a po druhé, pre P < 0,05 pri porovnaní dvoch skupín (klaster vs. ≠ klaster) a log2-násobná zmena >1. Fcer2a bol ôsmy obohatený gén v klastri cMyc+#1, ale nie je uvedený v klastri, pretože je namiesto toho uvedený ako druhý obohatený gén v klastri cMyc+#3. Gény kódujúce kľúčové markery, ktoré sa používajú na vymedzenie prietokovej cytometrickej subpopulácie cMyc+ GC B bunkových (ako je popísané v D), sú zvýraznené červenou farbou. (C) Tepelná mapa ilustrujúca päť kľúčových markerových génov použitých v D. Markery boli vybrané zo 76° (P < 0,005, porovnaním viacerých skupín). (D) Reprezentatívne grafy prietokovej cytometrie ilustrujúce stratégiu vrátkovania na vymedzenie subpopulácií cMyc+ GC B buniek. Slezinové GC B bunky myší C57BL/6 sú znázornené šedými bodkami ako kontrolné bunky cMyc-GFPneg. Priemerná hodnota ± SEM (15 myší) je znázornená v každej označenej bráne. Reakcia slezinných GC B buniek na SRBC v deň 7 u myší cMycgfp/gfp. Zborník Národnej akadémie vied (2021). DOI: 10,1073/pnas.2016425118

Žiaden príbeh v biológii nie je zaujímavejší ako ten, ktorý zahŕňa B bunky a zložité procesy, ktoré vedú k produkcii protilátok – je to príbeh o matematike, príbeh o genetike a sága o tom, ako obrovské armády malých protilátok dokážu kontrolovať rozmanitú škálu chorôb. -pôvodcovia chorôb.

Téma produkcie B buniek a protilátok bola kedysi tajomnou témou biológov a lekárov. Ale v zovretí globálnej pandémie, ktorá si vyžiadala životy viac ako 2 miliónov ľudí, sa obavy z protilátok a imunitnej odpovede stali predmetom každodenných televíznych správ.

Produkcia protilátok je jadrom obáv o zdravie a prežitie, ako je pravdepodobnosť zotavenia sa z COVID-19 a ako dobre môžu vakcíny zabrániť infekcii SARS-CoV-2. Ľudia sú počas celého života schopní generovať 10 biliónov rôznych molekúl protilátok, čo je číslo také ohromujúce, že si kladie otázku, ako je to vôbec možné.

Protilátky sú proteíny, čo znamená, že ich produkcia je kódovaná génmi. Číslo 10 biliónov však predstavuje kritickú matematickú dilemu. Ako môže ľudský genóm, ktorý sa skladá z 30 000 génov, produkovať 10 biliónov rôznych protilátok? Zdalo by sa nemožné, že by človek mohol vytvoriť viac protilátok ako génov existujúcich v genóme, ktorý by musel byť rádovo väčší, aby sa do neho zmestilo obrovské množstvo protilátok.

Ako sa ukazuje, evolúcia vytvorila mechanizmy na riešenie tohto nesúladu. Ľudia môžu vytvárať zdanlivo nekonečnú zásobu protilátok spojením oddelených segmentov génov pred ich transkripciou. Tento proces sa nazýva somatická hypermutácia, ktorá umožňuje B bunkám mutovať gény, ktoré používajú na produkciu protilátok. Tento úžasný proces umožňuje B bunkám produkovať protilátky, ktoré sa silne viažu na SARS-CoV-2 – alebo akýkoľvek iný vírus alebo bakteriálny druh, ktorý napadne telo.

Tieto mimoriadne biologické udalosti – prispôsobovanie protilátok a B buniek tvoriacich spomienky na útočníkov – sa odohrávajú v zárodočných centrách lymfatických uzlín, vo svete samom pre seba s „geografickými“ vymedzeniami tmavých a svetlých zón. Zárodočné centrum je miesto, kde sa B bunky aktivujú a proliferujú. Je to tiež miesto, kde sa rôzne triedy imunoglobulínov – protilátok – ktoré sú produktmi B buniek, premieňajú na rôzne triedy imunoglobulínov – IgA, IgD, IgE, IgG a IgM. V zárodočných centrách imunoglobulíny tiež zvyšujú svoju afinitu k antigénom, fragmentom z infiltrátorov, ktoré protilátky rozpoznávajú ako nebezpečné a snažia sa ich zničiť.

V Londýne prebieha výskum, ktorý predstavuje prelom v chápaní aktivity zárodočných centier – ako sa aktivujú B bunky a ako imunoglobulíny dosahujú svoju ohromujúcu šírku a rozmanitosť. B bunky nevstupujú do svetlých a tmavých zón lymfatických uzlín chtiac-nechtiac. Ich vstup a výstup z týchto kritických oblastí závisí od rôznych faktorov, z ktorých každý je zameraný na produkciu špecifických typov B buniek a záplavy vysoko špecifických protilátok.

B-bunka môže byť plazmatická bunka, ktorej úlohou je vylučovať veľké množstvo protilátok, alebo B-bunka môže byť pamäťová B-bunka, ktorá sa tvorí vo vnútri zárodočných centier po primárnej infekcii. Bunky pamäte B môžu prežiť desaťročia. Ich úlohou je „zapamätať si“ infekčného agens, antigén.

Záznam o predchádzajúcej príčine ochorenia urýchľuje odpoveď pri ďalšom stretnutí s rovnakým antigénom. V zárodočných centrách sú ďalšie B bunky, niektoré v prechodných fázach vývoja.

Londýnsky tím z Laboratória imunity a rakoviny Inštitútu Francisa Cricka študuje proces známy ako afinitné dozrievanie vo vnútri zárodočných centier lymfatických uzlín.

Afinitné zrenie je proces, v ktorom protilátky rozvíjajú svoju veľkú afinitu k antigénom. Antigénom môže byť napríklad fragment vírusu alebo fragment baktérie, ktoré sú prinesené do zárodočných centier dendritickými bunkami. Dendritici nielen bijú na poplach pred nebezpečenstvom, ale predkladajú aj dôkazy. T bunky sú tiež v zárodočných centrách a sú kľúčovými bodmi v celkovej imunitnej odpovedi, dokonca zohrávajú úlohu v procese dozrievania B buniek. Zárodočné centrá sú úle aktivity.

"Afinitné dozrievanie závisí od toho, ako efektívne germinálne centrá pozitívne vyberajú B bunky vo svetelnej zóne, kde dendritické bunky ukladajú fragmenty infiltrátora," napísal Dr. Rinako Nakagawa a tím Crick Institute. Ich rozsiahla analýza aktivít v zárodočných centrách je publikovaná v Zborník Národnej akadémie vied.

„Pozitívne vybrané B bunky zárodočného centra recirkulujú medzi svetlou a tmavou zónou a nakoniec sa diferencujú na plazmablasty a pamäťové B bunky,“ uvádzajú Nakagawa a tím Crick Institute.

Výskumný tím zdôraznil, že "bunky B svetlých zón sa vyberajú v zárodočných centrách spôsobom závislým od cMyc pred migráciou tmavej zóny." To znamená, že cMyc riadi činnosti v zárodočných centrách.

Onkogén cMyc funguje aj ako regulátor bunkového cyklu. Je to multifunkčný transkripčný faktor, ktorý riadi celý rad činností potrebných na rýchle delenie buniek. Inhibuje tiež expresiu génov s antiproliferatívnymi funkciami. Kvôli svojej schopnosti indukovať apoptózu je expresia cMyc prísne regulovaná.

Ako zistili Nakagawa a kolegovia, cMyc je tiež úzko zapojený do mechanizmov zárodočných centier, pričom hrá úlohu pri tvorbe a udržiavaní centier v lymfatických uzlinách v celom tele. Je to 62-kilodaltonový proteín zložený zo 439 aminokyselín a patrí do triedy zipsových transkripčných faktorov helix-loop-helix.

"Táto štúdia nanovo definuje selekciu B-buniek v zárodočnom centre ako dynamický proces, ktorý zabezpečuje udržiavanie širokého spektra afinity v zárodočných centrách," napísali Nakagawa a kolegovia. "Zistili sme, že bunkové delenie závislé od afinity sa vyskytlo vo svetlej zóne, a preto tento proces nie je obmedzený na tmavú zónu."

Zatiaľ čo výskum Crick Institute redefinuje mechanizmy vo svetlých a tmavých zónach, ich práca stavia aj na štúdiách, ktoré sa datujú desaťročia dozadu, aby objasnili, ako B bunky a protilátky dozrievajú na kľúčové sily imunitnej obrany.

Príbeh ľudskej schopnosti produkovať bilióny protilátok je jedným z najúžasnejších v prírode a zdôrazňuje, prečo je imunitný systém cicavcov jednou z najkomplexnejších sietí dohľadu a reakcie v známom vesmíre.

Imunitný systém ľudí a iných zvierat si skutočne vyvinul genetické mechanizmy, ktoré im umožňujú vytvárať ohromujúco vysoký počet protilátok. Spojením oddelených génových segmentov pred ich transkribovaním je možné produkovať množstvo protilátok. Nie všetky cicavce používajú rovnaké stratégie, ale konečným výsledkom je molekulárna armáda imunoglobulínov bojujúcich proti chorobám, ktoré telo prispôsobuje na boj proti infiltrátorom.


Imunofenotypizácia B buniek

B bunky sú mediátormi humorálnej odpovede alebo protilátkami sprostredkovanej imunity. Štúdiom tejto konkrétnej bunkovej skupiny sa dozvieme viac o vnútornom fungovaní imunitného systému, čo následne zvyšuje naše povedomie o možných príčinách rôznych autoimunitných porúch a rakoviny. Široký imunologický výskum odhaľuje cenný prehľad o tom, aké ďalšie kroky by bolo možné podniknúť na liečbu týchto patológií.

Vývoj od kmeňovej bunky k B bunke

Generácia B bunky začína v kostnej dreni, kde kmeňové bunky vedú k vzniku lymfoidných buniek. Počas každého štádia vývoja lokus protilátky – miesto, kde antigén interaguje s bunkou – podlieha genetickej rekombinácii. Táto rekombinácia je špecifická pre vývojové štádium B bunky. Vývoj začína pro-B bunkou, ktorá exprimuje Iga a Igβ. Bunka ďalej dozrieva na pre-B bunku, ktorá na svojom povrchu exprimuje pre-B bunkový receptor (Igμ). Zrenie v kostnej dreni končí naivnou B bunkou, ktorá exprimuje B bunkový receptor (obsahujúci IgM a IgD) schopný rozpoznať antigén. Tieto bunky potom opúšťajú kostnú dreň a vstupujú na perifériu (Cambier JC, et al. Nat Rev Immunol. 2007).

Podtypy konvenčných B buniek

Konvenčné B bunky, tiež označované ako B-2 bunky, sa po aktivácii terminálne diferencujú na jeden z dvoch spoločných podtypov:

  • Plazmatické B bunky: plazmatická bunka je strážcom imunitného systému. Naivná B bunka cirkuluje po celom tele. Keď sa plazmatická bunka stretne s jedinečným antigénom, prijme antigén prostredníctvom receptorom sprostredkovanej endocytózy. Antigénne častice sa prenesú na povrch bunky, nanesú sa na molekuly MHC II a predložia sa pomocným T bunkám. Väzba pomocnej T bunky na komplex MHC II-antigén aktivuje B bunku. Aktivovaná B bunka prechádza obdobím rýchlej proliferácie a somatickej hypermutácie. K selekcii dochádza pre tie bunky, ktoré produkujú protilátky s vysokou afinitou k danému antigénu. Po konečnej diferenciácii plazmatická B bunka secernuje iba protilátky špecifické pre tento antigén a už nemôže vytvárať protilátky proti iným antigénom.
  • Pamäťové bunky B: pamäťové bunky sú uložené v rezerve v zárodočných centrách lymfatického systému, keď sa imunitný systém znovu stretne so špecifickým antigénom. Pri akejkoľvek opakovanej expozícii folikulárna pomocná T bunka spôsobuje, že sa pamäťová bunka diferencuje na plazmatické B bunky, ktoré majú väčšiu citlivosť na tento špecifický antigén. Toto naštartuje imunitný systém, aby naštartoval rýchlejšiu a silnejšiu reakciu, než bolo možné predtým.

Ďalšie podtypy B buniek zahŕňajú:

  • B-1 bunky: menší podtyp, len asi 5 % u ľudí, samoobnovujúcich sa fetálnych B buniek, ktoré pôsobia podobným spôsobom ako plazmatické bunky. B-1 bunky sú primárne prítomné počas života plodu a novorodenca.
  • Okrajová zóna (MZ) B bunky: zrelé pamäťové B bunky, ktoré sa nachádzajú iba v okrajovej zóne sleziny. Tieto bunky môžu byť aktivované cez toll-like receptor-ligation a nie nevyhnutne cez B bunkový receptor.
  • Folikulárne (FO) B bunky: sú to zrelé, ale neaktívne B bunky. Táto podskupina B buniek sa primárne nachádza vo folikuloch sleziny a lymfatických uzlinách. Aktivácia týchto buniek vyžaduje pomoc T buniek. FO B bunky sa môžu diferencovať buď na plazmatické alebo pamäťové B bunky.
  • Regulačné B (Breg) bunky: Breg bunky negatívne regulujú silu imunitnej odpovede a zápalu vylučovaním chemických správ nazývaných cytokíny, ako je IL-10. Hoci tieto bunky tvoria malú časť populácie B buniek (

Imunofenotypizácia B buniek prostredníctvom prietokovej cytometrie

Nezrelé B bunky exprimujú CD19, CD 20, CD34, CD38 a CD45R, ale nie IgM. Pre väčšinu zrelých B buniek kľúčové markery zahŕňajú IgM a CD19, proteínový receptor pre antigény (Kaminski DA. Front Immunol. 2012). Aktivované B bunky exprimujú CD30, regulátor apoptózy. Plazmatické B bunky strácajú expresiu CD19, ale získavajú CD78, ktorý sa používa na kvantifikáciu týchto buniek. Pamäťové B bunky môžu byť imunofenotypizované pomocou expresie CD20 a CD40. Bunky môžu byť ďalej kategorizované pomocou CD80 a PDL-2 bez ohľadu na typ imunoglobulínu prítomného na bunkovom povrchu (Zuccarino-Catania GV et al. Nat Immunol. 2014.). Celosvetovo zohrávajú cytokíny (ako napríklad interlukein-10) a chemokíny zahrnuté v chemokínovom receptore 3 dôležitú úlohu pri prenose biologických správ na podporu imunitnej odpovede.

Tabuľka bežných podtypov B buniek s niektorými bunkovými markermi, ktoré môžu byť užitočné pre prietokovú cytometriu:


B bunky produkujú protilátky 'keď nebezpečenstvo volá, ale nie keď šepká,' vedci

B bunky imunitného systému nás chránia pred chorobou produkciou protilátok alebo "inteligentných guliek", ktoré sa špecificky zameriavajú na útočníkov, ako sú patogény a vírusy, pričom neškodné molekuly nechávajú na pokoji. Ako však B bunky určia, či je hrozba skutočná a či začať vyrábať tieto zbrane?

Medzinárodný tím vedcov o živote ukazuje vo vydaní časopisu Science zo 16. mája, ako a prečo tieto bunky reagujú iba na skutočné hrozby.

Pre B bunky je rozhodujúce, aby reagovali buď úplne alebo vôbec. Čokoľvek medzi tým spôsobuje ochorenie,“ povedal hlavný autor štúdie Alexander Hoffmann, profesor mikrobiológie, imunológie a molekulárnej genetiky na UCLA College of Letters and Science. "Ak B bunky reagujú slabo, keď existuje skutočný patogén, máte imunitnú nedostatočnosť, a ak reagujú neprimerane na niečo, čo nie je skutočný patogén, potom máte autoimunitné ochorenie."

Protilátky produkované B bunkami útočia na antigény a molekuly spojené s patogénmi, mikróbmi a vírusmi. Senzor na povrchu bunky je určený na rozpoznanie špecifického antigénu, a keď sa senzor stretne s týmto antigénom, vyšle signál, ktorý umožní armáde B buniek rýchlo reagovať. V blízkosti sa však môžu nachádzať podobné molekuly, ktoré sú neškodné. B bunky by mali ignorovať ich signály a urobiť niečo, čo nedokážu urobiť pri autoimunitných ochoreniach.

Ako sa teda B bunky rozhodnú, či začnú produkovať protilátky?

"Tieto imunitné bunky sú trochu nedoslýchavé, čo je vhodné, pretože silné a potenciálne deštruktívne imunitné reakcie by mali začať fungovať iba vtedy, keď nebezpečenstvo volá, nie keď šepká," povedal Hoffmann.

B bunky reagujú iba vtedy, keď sa dosiahne pomerne vysoký prah, uvádza Hoffmann a jeho kolegovia. Malý alebo stredný signál &mdash z neškodnej molekuly, napríklad &mdash, nedostane žiadnu odpoveď, čo znižuje riziko falošných poplachov.

„Je to ako airbag vášho auta, ktorý sa spustí, pokiaľ ho skutočne nepotrebujete,“ povedal Hoffmann. "Viete si predstaviť, že ak by bol airbag zle navrhnutý a ak by ste veľmi prudko zabrzdili alebo mali ľahkú nehodu, mohol by sa nafúknuť pomaly a byť zbytočný. Chcete, aby sa nasadil úplne alebo vôbec. To je to, čo robí B bunka, keď sa rozhoduje, či čelí niečomu, čo je skutočne patogénne alebo neškodné. Žiadna B bunka nereaguje čiastočne."

Máme miliardy B buniek a každý z nich vytvára tento prah prostredníctvom molekulárneho okruhu zahŕňajúceho dve molekuly. Jedna z týchto molekúl, známa ako CARMA1, aktivuje druhú, IKKb, ktorá ďalej aktivuje prvú.

„Pozitívna spätná väzba medzi týmito dvoma spôsobuje nekonečný rast a akonáhle ju spustíte, neexistuje spôsob, ako ju vypnúť, kým sa nevystrelia inteligentné guľky,“ povedal Hoffmann, ktorého výskum sa zameriava na pochopenie a dekódovanie reči buniek. "Ale druhou vlastnosťou pozitívnej spätnej väzby je to, že môže vytvoriť hranicu, pri ktorej prekročení dôjde k tejto nekontrolovanej aktivácii."

On a jeho kolegovia vyvinuli matematické rovnice založené na molekulárnom okruhu a potom boli schopní virtuálne simulovať reakcie B buniek. Predpovede vyplývajúce z tímu a rsquos boli experimentálne testované ich spolupracovníkmi v Laboratóriu integrovaných bunkových systémov v Centre pre integrované lekárske vedy Japan & rsquos RIKEN. V jednej časti štúdie výskumníci urobili špecifické mutácie v IKKb, takže nemohol signalizovať späť do CARMA1. Urobili tiež mutácie v CARMA1, aby zabránili prijatiu signálu z IKKb. V oboch prípadoch bunky B čiastočne reagovali, niekedy ako slabo nafúknutý airbag.

"Stala sa odpoveďou v šedej zóne, a nie čiernobielou odpoveďou," povedal Hoffmann, ktorý vytvára matematické modely biológie.

(Ilustruje to primárny obrázok sprevádzajúci toto vydanie. Prahová hodnota je 0 a za normálnych okolností ju B bunky, zobrazené modrou farbou, buď jasne prekročili, alebo ju nedosiahli. Keď sa však okruh zmenil, mnohé z B buniek, v zelenej farbe, klesol len mierne nad alebo pod prah.)

Výskum by mohol viesť k lepšej diagnostike ochorenia, ak by pacienti s autoimunitnou poruchou, ako je lupus, mali poruchu v tomto molekulárnom okruhu.

Medzi spoluautorov štúdie patrili Mariko Okada-Hatakeyama, profesorka z Japan's RIKEN Center, a Marcelo Behar, postdoktorand v Hoffmann's laboratóriu, ktorý teraz prijal miesto odborného asistenta na University of Texas v Austine.

Zdroje financovania výskumu zahŕňali federálne granty pre Hoffmanna od National Cancer Institute a National Institute of Allergy and Infectious Diseases (granty R01CA141722, R01AI083453), ktoré sú súčasťou National Institutes of Health, a financovanie Okada-Hatakeyama z programu Cell Innovation Program. japonského ministerstva školstva, kultúry, športu, vedy a techniky a Japonskej spoločnosti na podporu vedy.

Hoffmannov výskum: Náprava celulárnej chybnej komunikácie

Mnoho chorôb súvisí s nesprávnou komunikáciou v bunkách, povedal Hoffmann. V inom výskume on a jeho kolegovia prvýkrát ukázali, že je možné napraviť určitý typ bunkovej chybnej komunikácie – tá, ktorá zahŕňa spojenie receptorov s génmi kontrolovanými počas zápalu – bez vážnych vedľajších účinkov. Tento výskum, federálne financovaný NIH, bol publikovaný v časopise Cell dňa 10. októbra 2013.

Hoffmann a jeho kolegovia môžu byť schopní vyvinúť terapeutické stratégie, ktoré nielen inhibujú alebo nevypínajú chybné komunikačné linky v chorých bunkách, ale skutočne napravia nedorozumenie. (Už sa im to podarilo s bunkami v Petriho miske. Ďalším krokom je zistiť, či sa to dá urobiť u zvieraťa a potom u človeka.)


Imunitná odpoveď

Patogény sú organizmy, ktoré spôsobujú choroby. Všetci sme prispôsobení na to, aby sme im zabránili dostať sa do nášho tela. Ak sa patogénu podarí preniknúť dovnútra, náš imunitný systém začne konať a aktivuje rôzne typy bielych krviniek, aby vytvorili protilátky a zabili patogén.

Bariéry zabraňujúce vstupu patogénov

Naše telo ich má niekoľko obranné bariéry aby sme sa vyhli infekcii patogénmi. Napríklad:

Naše telesné dutiny (napr. oči, nos, ústa, pohlavné orgány) sú vystlané a hlienová membrána ktoré obsahujú enzým tzv lyzozým. Lysozým zabíja baktérie poškodzovaním ich bunkových stien, čo spôsobuje ich prasknutie.

náš koža funguje ako fyzická bariéra, ktorá zabraňuje patogénom dostať sa do nášho vnútra. Ak je naša koža porezaná alebo poranená, naša krv sa rýchlo zrazí, aby sa minimalizoval vstup patogénov.

The priedušnice (priedušnica) obsahuje pohárikovité bunky, ktoré vylučujú hlien. Patogény, ktoré vdýchneme, sa zachytia v hliene, ktorý je pôsobením buniek riasinkového epitelu unášaný smerom k žalúdku.

Náš žalúdka obsahuje žalúdočné šťavy, ktoré sú vysoko kyslé - tieto denaturujú proteíny a zabíjajú všetky patogény, ktoré boli požité v našich potravinách a nápojoch.

Vnútro našich čriev a povrch našej pokožky sú pokryté neškodné baktérie ktoré budú konkurovať akýmkoľvek patogénnym organizmom a znížia ich schopnosť rásť.

Bariéry proti vstupu patogénov do tela.

Nešpecifická imunitná odpoveď

The nešpecifická imunitná odpoveď je naša okamžitá reakcia na infekciu a prebieha úplne rovnakým spôsobom bez ohľadu na patogén (t. j. nie je špecifický pre konkrétny patogén). Nešpecifická imunitná odpoveď zahŕňa zápal, výroba interferóny a fagocytóza.

Zápal - proteíny, ktoré sa nachádzajú na povrchu patogénu (antigény), sú detekované naším imunitným systémom. Bunky imunity uvoľňujú molekuly na stimuláciu vazodilatácia (rozšírenie krvných ciev) a zvýšenie počtu krvných ciev priepustný. To znamená, že viac imunitných buniek môže doraziť na miesto infekcie pohybom z krvného obehu do infikovaného tkaniva. Zvýšený prietok krvi je dôvod, prečo zapálená časť vášho tela vyzerá červená a opuchnutá.

Produkcia interferónov - ak je patogénom, ktorý vás infikoval, vírus, bunky vášho tela, ktoré boli napadnuté vírusom, začnú produkovať antivírusové proteíny, tzv. interferóny. Spomaľujú replikáciu vírusu tromi rôznymi spôsobmi:

Stimulovať zápal aby sa do miesta infekcie dostalo viac imunitných buniek

Inhibovať na preklad vírusových proteínov na zníženie vírusovej replikácie

Aktivujte T zabíjačské bunky na zničenie infikovaných buniek

Fagocytóza

Fagocyty sú typom bielych krviniek, ktoré môžu ničiť patogény – medzi typy fagocytov patria makrofágy, monocyty a neutrofily. Najprv zistia prítomnosť patogénu, keď receptory na svojom bunkovom povrchu sa viažu na antigény na patogéne. Fagocyt potom obalí svoju cytoplazmu okolo patogénu a pohltí to. Patogén je obsiahnutý v type vezikúl nazývaných a fagozóm. Iný typ vezikúl, nazývaný a lyzozóm, ktorý obsahuje tráviace enzýmy (lyzozýmy) sa spoja s fagozómom za vzniku a fagolyzozóm. Lysozýmy trávia patogén a ničia ho. Natrávený patogén sa z fagocytov odstráni exocytóza ale ponechajú si niektoré molekuly antigénu, aby ich mohli prezentovať na povrchu svojich buniek – to slúži na to, aby upozornili ostatné bunky imunitného systému na prítomnosť cudzieho antigénu. Fagocyt sa teraz označuje ako an antigén prezentujúca bunka (APC).


Diferenciácia a aktivácia B buniek

B bunky sa diferencujú v kostnej dreni. Počas procesu dozrievania sa vytvorí až 100 biliónov rôznych klonov B buniek, čo je podobné rôznorodosti antigénových receptorov pozorovaných v T bunkách.

Potom, čo sú B bunky aktivované ich väzbou na antigén, diferencujú sa na plazmatické bunky. Plazmatické bunky často opúšťajú sekundárne lymfoidné orgány, kde sa vytvára reakcia, a migrujú späť do kostnej drene, kde sa celý proces diferenciácie začal. Po vylučovaní protilátok počas určitého obdobia umierajú, pretože väčšina ich energie je venovaná tvorbe protilátok a nie ich udržiavaniu. Hovorí sa teda, že plazmatické bunky sú terminálne diferencované.

Pamäťové B bunky fungujú podobne ako pamäťové T bunky. Vedú k silnejšej a rýchlejšej sekundárnej reakcii v porovnaní s primárnou odpoveďou, ako je to znázornené nižšie.


Biológia MCAT: Protilátky a antigény

Reakcie z precitlivenosti sa vyskytujú, keď sú telesné tkanivá ovplyvnené abnormálnou imunitnou reakciou. Výsledkom je poškodenie normálnych tkanív a klinické ochorenie. Alergia na arašidy je príkladom reakcie z precitlivenosti, existujú však tri ďalšie široké triedy.

Jedna trieda zahŕňa abnormálnu produkciu alebo ukladanie protilátok. Protilátky sú molekuly odvodené od B-buniek, ktoré za normálnych okolností adherujú k patogénom, čo im znemožňuje pokračovať v infekcii. Keď sa však vytvárajú protilátky proti normálnym tkanivám, môže dôjsť k ochoreniu. Obrázok 1 zobrazuje schematickú štruktúru protilátky.

Protilátky možno rozdeliť na dva peptidové reťazce: ťažké a ľahké. Ťažké reťazce tvoria kostru protilátky a sú pripojené k ľahkým reťazcom prostredníctvom kovalentnej väzby. Každý ťažký a ľahký reťazec sa potom ďalej delí na konštantné a variabilné oblasti. Variabilné oblasti vykazujú molekulárnu rozmanitosť, ktorá vytvára jedinečnú chemickú identitu pre každú protilátku. Tieto jedinečné vzory pomáhajú zaručiť, že telo môže produkovať protilátky na rozpoznanie mnohých možných molekulárnych vzorov na inváznych patogénoch.

Na rozdiel od B-buniek, T-bunky nevytvárajú protilátky. T-bunky sú dôležité pri vykonávaní cytotoxickej imunity, ako sú neutralizačné bunky infikované vírusom. Vedec študuje reakciu T-buniek na cicavcovi a zistil, že jeho T-bunky CD8 + interagujú s povrchovým proteínom, ktorý sa nachádza na mnohých rôznych typoch buniek v jeho modelovom organizme. Tento proteín je s najväčšou pravdepodobnosťou __________ .


Otázky a odpovede: B bunky a protilátky v COVID-19: ako vyzerá 'dobre'?

Vo štvrtok 13. augusta náš webinár „Connecting on Coronavirus“ predstavil správca BSI Profesorka Deborah Dunn-Waltersová na tému „B bunky a protilátky – ako vyzerá „dobre“?“ Ak ste zmeškali živý webinár, môžete ho dobehnúť a pozrieť si ho znova tu.

Professor Deborah Dunn-Walters is Professor of Immunology, Head of Immunology Section and Lead for Lifelong Health Research Theme at the University of Surrey. We hear a lot about the production of antibodies against SARS-CoV-2, but not all B cells go on to produce antibodies, and of those that do, some produce a different type of antibodies than others. Making good antibodies without making potentially harmful ones is the goal of vaccines, but do we know how to tell the difference easily? In this webinar, Professor Dunn-Walters provided us with a summary of research to date and posed some key questions for areas to research in the future.

Unfortunately, we lost the internet connection during the Q&A at the end of the webinar. However, the audience had sent a substantial number of questions in and Professor Dunn-Walters very kindly took the time answer some of these for this blog.

Given what we currently know about the production of antibodies and COVID-19, what implications does this have for understanding the results of antibody tests against the disease? If I have antibodies, does that mean I’m immune to future infection?

Graphic from BSI resources on COVID-19 testing

Deborah Dunn-Walters: There is a lot of variability in antibody response between people and in the results depending on which method is used to measure the antibody. Antibodies may not be seen early in the disease in SARS-CoV-2 positive patients but are likely to be seen by 20 days after initial infection. IgM and IgA antibodies would not be detected a couple of months after recovery, but IgG would be there for longer. You are more likely to develop antibodies that can be picked up by a standard antibody test if you had a more severe disease than someone who was asymptomatic or only had mild disease.

A positive test using a method that is 100% specific, means that you have had the disease. If a test were, for example, 99.7% specific then a positive result would mean that you are highly likely to have had the disease, but 3 in every thousand results might be a false positive.

A negative test could mean that either you haven’t had the virus at all, or that you did have the virus but it was such a mild/asymptomatic infection you didn’t make antibodies or that any antibodies made are in such low quantity that an antibody test is not sensitive enough to detect them. A recent study of 341 volunteers with a previous positive PCR test showed that even after correcting for the lack of sensitivity of the test there were 4% negative results. 1

Either way, because we do not yet have an answer as to whether the presence of antibodies indicates immune protection against infection we can only use antibody tests to estimate disease prevalence, not to assess our level of immunity.

Do you think that any of the antibodies produced in response to COVID-19 might cross-react with antibodies produced for the other coronaviruses that infect humans (and which cause common colds)?

DDW: Áno. The systems serology paper by Butler a kol. presented in the webinar shows that there are antibodies produced in COVID-19 patients, in both serum and nasal washes, that react with other common coronaviruses. 2

Do you have any further thoughts about the use of convalescent serum containing high levels of antibodies for severe COVID-19 patients. Is there any evidence that it is helping recovery?

DDW: If my hypothesis is correct, that later antibodies are more matured than the antibodies made early in the disease, then it follows that antibodies from convalescent patients will be useful. For example, they may be of higher affinity and have different levels of sugars on them. There has been no evidence of harm from convalescent serum and randomised controlled trials are ongoing. Indications are that transfusion at an early stage with convalescent plasma containing high levels of IgG would be of use. 3

What determines low or high antibody titers in COVID-19? For example, the amount of virus, or how many B-cells recognise the antigen, or both?

DDW: Firstly, I am very keen to stress the distinction between correlation of two factors versus “determination” or “causation” between one and the other. The observations we make about COVID-19 now are correlations. Plus, I don’t yet know of any quantitative studies of antigen-specific B cells during the disease, so this is difficult to answer. In cases with high virus titres and severe disease you will see high levels of antibody.

Some reports suggest that there is T cell depletion in COVID-19. Will this affect T-dependent B cell response in COVID-19 and subsequent antibody formation?

DDW: I certainly think this is an issue. Helper T cells are needed to help both Killer T cells and B cells. A B cell in the germinal centre needs T cell help to survive when it is affinity maturing its antibody. I should also mention that B cells are excellent antigen presenting cells to help activate T cells. You need both for the best responses.

Do you think that the generation of appropriate memory B cells is more important than having long-lived antibodies in building immunity to COVID-19?

DDW: I would like to have both. Having long-lived neutralising antibody circulating in the blood (or present in the nose) is good because the antibody can block infection in the first place. Having memory B cells is also good because the cells can reactivate quickly in response to challenge and replenish the long-lived antibody producing cells. It may be possible to improve the antibody even further if a memory B cell enters a new germinal centre reaction the second time round. This might be an opportunity to slightly adjust the antibody in case the virus had changed a little in the meantime.

What implications does the half-life of COVID-19 antibodies have for vaccine development and for the type of approach that might be successful?

DDW: My personal hope is that the response to vaccines would be different than the response to disease. If in the disease the B and T cells decrease and this hinders the type of response that makes high affinity antibodies, perhaps in a vaccine the response is more controlled – more T-dependent response and less extrafollicular response. So better longer-lived antibodies and memory B cells will be made from the beginning. This is my conjecture and hope not fact.

We’d like to thank Professor Deborah Dunn-Walters for her time and expertise in both presenting and answering these questions. You can watch the full webinar tu.


How are Antibodies Produced?

How are Antibodies Produced?
Although detailed mechanics of the immune response are beyond the scope of this site, it is useful, in the context of developing a custom antibody, to have an overview of how antibodies are produced by the immune system.

When an organism’s immune system encounters a foreign molecule (typically a protein) for the first time, specialized cells such as macrophages and dendritic cells capture the molecule and begin breaking it down so that it can present these antigens to B cell lymphocytes.

Once Antigen Presentation to the B cell lymphocytes has occurred, a process known as Somatic Hypermutation allows the B cell to begin coding for a new antibody that will contain a unique Antigen Binding Site in the variable region that is capable of binding specifically to an epitope from the antigen.

Each B cell lymphocyte produces one unique antibody against one unique epitope.

Once antibodies with sufficient specificity to the epitope can be encoded, the B cell begins to release antibodies into the bloodstream. These antibodies then bind specifically with the foreign molecule and allow the immune system to eliminate the molecule from the system.

In some cases, these antibodies can disable pathogens such as viruses directly due to the binding action. In other cases, such as with bacterial pathogens, these antibodies bind to surface proteins on the bacterium’s surface, thereby signaling to the rest of the immune system that the pathogen should be destroyed.

After the foreign molecule has been eliminated, B cells remain in the bloodstream ready to produce antibodies if the antigen is encountered again.

From the perspective of developing a custom antibody against a protein antigen, the immune system captures the protein, breaks it down into individual epitopes and presents these epitopes to the B cells so that development of antibodies specific to those epitopes can begin. These antibodies can then be collected directly in the serum or by isolating the individual B cells that produce antibody against the epitope of interest. With a full-length protein antigen, there will typically be multiple B cells generating antibodies against multiple epitopes from different regions of the protein.