Informácie

Aký vplyv by mali kanabinoidy na akútnu porfýriu?

Aký vplyv by mali kanabinoidy na akútnu porfýriu?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mal by som jasne povedať, že táto otázka je NIE určené na osobnú lekársku pomoc. Hľadám skôr články v časopisoch a/alebo knihy, ktoré sa týkajú tejto témy, pretože si myslím, že by bolo celkom zaujímavé tému skúmať. Nie som si vedomý žiadnej interakcie medzi endokanabinoidným systémom a tvorbou hemu a porfyrínov vo všeobecnosti.


Áno, môžu vyvolať akútny záchvat.

Lieky metabolizované cytochrómom P450 (CYP), ako sú analgetiká, môžu u pacientov s hepatálnou porfýriou vyvolať akútne záchvaty. V posledných rokoch predklinické a klinické štúdie naznačili, že kanabinoidné farmaceutické prípravky môžu byť potenciálne užitočné pri liečbe bolesti [1].

Existuje dokonca klinický prípad akútnej intermitentnej porfýrie u užívateľa marihuany:

Pán G je 55 -ročný belošský muž s predchádzajúcou anamnézou významnou pre akútnu intermitentnú porfýriu (AIP), chronickú bolesť chrbta, renálnu insuficienciu, hypertenziu a závislosť na nikotíne. Od diagnostikovania jedenásť rokov pred súčasným prípadom pacient predložil do nemocnice viacnásobné exacerbácie AIP. […] Skríning drog z moču bol pozitívny na kanabinoidy, ktoré priznal k častému užívaniu marihuany [2].

Experimentálna štúdia na myšiach však nedokázala, že:

Naše zistenia naznačujú, že CP-55 940 (agonista kanabinoidného receptora CB1) a jeho metabolity sa nesprávajú ako porfyrinogénne lieky a môžu byť potenciálne bezpečné na liečbu bolesti u pacientov s akútnymi porfýriami [1].


Referencie:

  1. Fontanellas A, Manzanares J, García-Bravo M, Buzaleh AM, Méndez M, Oliva JM, Batlle A, Palomo T, Enríquez de Salamanca R. Účinky opakovaného podávania s CP-55 940, agonistom kanabinoidného receptora CB1 na metabolizmus pečeňový hem. Int. J. Biochem. Cell Biol. August 2005; 37 (8): 1620-5. doi: 10.1016/j.biocel.2005.02.010. PubMed PMID: 15896668.
  2. Ware SK. Akútna intermitentná porfýria s psychiatrickými prejavmi: kazuistika. Ment Health Clin. 2013; 3 (5): 100. Dostupné na: http://cpnp.org/resource/mhc/2013/11/acute-intermittent-porphyria-psychiatric-manifestations-case-report. Prístupné 27. júla 2014.

Aký vplyv by mali kanabinoidy na akútnu porfýriu? - Biológia

Abstrakt

Cannabis, tiež známy ako marihuana, a mnohými inými názvami, je prípravok z rastliny konope určený na použitie ako psychoaktívne činidlo alebo ako droga a ako liek. Farmakologicky je hlavnou psychoaktívnou zložkou kanabisu tetrahydrokanabinol (THC) Je to jedna zo 483 známych zlúčenín v rastline, vrátane najmenej 84 ďalších kanabinoidov, ako je kanabidiol (CBD), kanabinol (CBN), tetrahydrokanabivarín (THCV) a kanabigerol. (CBG).

Účinky kanabisu sú spôsobené chemickými zlúčeninami v kanabise vrátane kanabinoidov, ako je tetrahydrokanabinol (THC). Konope má na ľudský organizmus psychologické aj fyziologické účinky. Päť európskych krajín, Kanada a dvadsať štátov USA legalizovalo liečebné konope, ak je predpísané pre nevoľnosť, bolesť alebo zmiernenie symptómov sprevádzajúcich chronické choroby. Užívanie kanabisu je spojené so sociálnymi problémami a problémami so správaním a predstavuje riziko pre fyzické a duševné zdravie.
Tieto účinky spôsobené kanabisom na rôzne časti ľudského tela sa skúmajú v tomto projekte.

Kanabinoidy a kanabinoidné receptory

Najrozšírenejšími psychoaktívnymi látkami v kanabise sú kanabinoidy, predovšetkým THC. Kanabinoidný receptor je typickým členom najväčšej známej rodiny receptorov nazývanej receptor spojený s G proteínom. Podpis tohto typu alebo receptora je odlišným vzorcom toho, ako molekuly receptora sedemkrát preklenujú bunkovú membránu.

Umiestnenie kanabinoidného receptora existuje na bunkovej membráne a mimo (extracelulárne) aj vnútri (intracelulárne) bunkovej membrány. Receptory CB1, väčšie z týchto dvoch, sú v mozgu mimoriadne hojné. Receptory CB2 sú štrukturálne odlišné, nachádzajú sa iba na bunkách imunitného systému a zdá sa, že fungujú podobne ako ich náprotivok CB1. Receptory CB2 sú najčastejšie prevládajúce na B-bunkách, prirodzených zabíjačských bunkách a monocytoch, ale možno ich nájsť aj na polymorfonukleárnych neutrofilných bunkách, bunkách T8 a T4. Zdá sa, že v mandlích sú receptory CB2 obmedzené na oblasti obohatené o B-lymfocyty. THC a endogénny anandamid navyše interagujú s glycínovými receptormi.

Biochemické mechanizmy v mozgu

Kanabinoidy obvykle obsahujú 1,1'-di-metyl-pyránový kruh, ktorý tvorí rodinu asi 60 bicyklických a tricyklických zlúčenín. Ako väčšina iných neurologických procesov, účinky kanabisu na mozog sa riadia štandardným protokolom prenosu signálu, elektrochemického systému vysielania signálov cez neuróny pre biologickú odpoveď. Väzba kanabinoidov na kanabinoidné receptory znižuje aktivitu adenylylcyklázy, inhibuje vápnikové N kanály a dezinhibuje K+A kanály. Existujú najmenej dva typy kanabinoidných receptorov (CB1 a CB2).

Receptor CB1 sa nachádza predovšetkým v mozgu a sprostredkúva psychologické účinky THC. Receptor CB2 sa najhojnejšie nachádza v bunkách imunitného systému. Kanabinoidy pôsobia ako imunomodulátory na receptoroch CB2, čo znamená, že zvyšujú niektoré imunitné reakcie a iné znižujú. Napríklad nepsychotropné kanabinoidy môžu byť použité ako veľmi účinné protizápalové látky. Afinita kanabinoidov k väzbe na ktorýkoľvek z receptorov je približne rovnaká, iba s miernym zvýšením sa pozoruje, keď sa zlúčenina CBD odvodená z rastlín častejšie viaže na receptory CB2. Kanabinoidy pravdepodobne zohrávajú úlohu pri kontrole pohybu a pamäti mozgu, ako aj pri prirodzenej modulácii bolesti. Je jasné, že kanabinoidy môžu ovplyvniť prenos bolesti a konkrétne, že kanabinoidy interagujú s endogénnym opioidným systémom mozgu a môžu ovplyvniť prenos dopamínu. Ide o dôležitý fyziologický spôsob liečby bolesti.

Toxicita

Od roku 2010 nebolo hlásené žiadne smrteľné predávkovanie užívaním kanabisu. THC, hlavná psychoaktívna zložka rastliny konope, má extrémne nízku toxicitu a množstvo, ktoré sa môže dostať do tela konzumáciou rastlín kanabisu, nepredstavuje žiadnu hrozbu smrti. Pomer konopného materiálu potrebného na smrteľné predávkovanie k množstvu potrebnému na nasýtenie kanabinoidných receptorov a vyvolanie intoxikácie je približne 40 000: 1. V roku 2007 sa zistilo, že zatiaľ čo tabakový a konopný dym sú dosť podobné, konopný dym obsahuje vyššie množstvo amoniaku kyanovodík a oxidy dusíka, ale nižšie hladiny karcinogénnych polycyklických aromatických uhľovodíkov (PAH).

Konopný dym obsahuje tisíce organických a anorganických chemických zlúčenín. V konopnom dyme bolo identifikovaných viac ako päťdesiat známych karcinogénov. Patria sem nitrozamíny, reaktívne aldehydy a polycyklické uhľovodíky vrátane benz [a] pyrénu. Marihuanový dym bol zaradený do zoznamu rakovinotvorných činidiel v Kalifornii v roku 2009. Štúdia identifikuje kanabisový dym ako karcinogén a tiež zistila, že informovanosť o nebezpečenstve je nízka v porovnaní s vysokým povedomím o nebezpečenstvách fajčenia tabaku, najmä medzi mladšími užívateľmi. Ďalšie pozorovania zahŕňajú možné zvýšené riziko z každej cigarety nedostatok výskumu o účinku samotného kanabisového dymu nízka miera závislosti v porovnaní s tabakom a epizodický charakter užívania kanabisu v porovnaní so stálym častým fajčením tabaku.

Psychoaktívne účinky

Keď sa THC dostane do krvného obehu a dostane sa do mozgu, naviaže sa na kanabinoidné receptory. Endogénnym ligandom týchto receptorov je anandamid, ktorého účinky napodobňuje THC. Tento antagonizmus kanabinoidných receptorov má za následok zmeny hladín rôznych neurotransmiterov, najmä neurotransmiterov dopamínu a norepinefrínu, ktoré sú úzko spojené s akútnymi účinkami požitia kanabisu, ako je eufória a úzkosť. Niektoré účinky môžu zahŕňať celkové vnímanie, eufóriu, pocity pohody, relaxáciu alebo zníženie stresu, zvýšené uznanie humoru, hudby (obzvlášť rozlišovanie jej rôznych zložiek/nástrojov) alebo umenia, žoviálnosť, metakogníciu a introspekciu, zvýšenú spomienku (epizodické pamäť), zvýšená zmyselnosť, zvýšené povedomie o pocite, zvýšené libido a kreativita. Typické je aj abstraktné alebo filozofické myslenie, narušenie lineárnej pamäte a paranoja alebo úzkosť. Úzkosť je najčastejšie hláseným vedľajším účinkom fajčenia marihuany. 20 až 30 percent rekreačných užívateľov pociťuje po fajčení kanabisu intenzívnu úzkosť a/alebo záchvaty paniky, avšak niektorí uvádzajú úzkosť až po dlhšom nefajčení kanabisu.

Kanabis má tiež mnoho subjektívnych a vysoko hmatateľných účinkov, ako je väčší pôžitok z chuti a vône jedla, zvýšený pôžitok z hudby a komédie a výrazné skreslenie vo vnímaní času a priestoru (pri ktorom zažívate „nával“ myšlienok z banky dlhých -dobá pamäť môže vytvárať subjektívny dojem dlhého uplynutého času, kým hodiny prezrádzajú, že uplynul len krátky čas). Pri vyšších dávkach môžu účinky zahŕňať zmenený obraz tela, sluchové a/alebo zrakové ilúzie, pseudohalucinácie a ataxiu zo selektívneho poškodenia polysynaptických reflexov. V niektorých prípadoch môže kanabis viesť k disociatívnym stavom, ako je depersonalizácia a derealizácia, tieto účinky sa najčastejšie považujú za žiaduce, ale môžu u niektorých nezvyklých užívateľov vyvolať záchvaty paniky a paranoju.

Somatické efekty

Medzi krátkodobé fyzické účinky užívania kanabisu patrí zvýšený srdcový tep, sucho v ústach, sčervenanie očí (prekrvenie spojivkových ciev), zníženie vnútroočného tlaku, svalová relaxácia a pocit studených alebo horúcich rúk a nohy.

Neurologické účinky

Oblasti mozgu, kde sa najčastejšie nachádzajú kanabinoidné receptory, sú v súlade s behaviorálnymi účinkami produkovanými kanabinoidmi. Oblasti mozgu, v ktorých sú kanabinoidné receptory veľmi hojné, sú bazálne gangliá, spojené s pohybom ovládajúcim mozoček, spojené s koordináciou pohybu tela hippocampus, spojené s učením, pamäťou a stresom ovládajú mozgovú kôru, spojené s vyššími kognitívnymi funkciami a jadrom accumbens, považovaný za centrum odmeňovania mozgu. Ďalšie oblasti, kde sú kanabinoidné receptory mierne koncentrované, sú hypotalamus, ktorý reguluje homeostatické funkcie amygdaly, spojené s emocionálnymi reakciami a strachom z miechy, spojenými s periférnymi pocitmi, ako je bolesť mozgového kmeňa, spojená so spánkom, vzrušením a ovládaním motoriky. jadro osamelého traktu, spojené s viscerálnymi pocitmi, ako je nevoľnosť a vracanie.

Experimenty na tkanive zvierat a ľudí preukázali narušenie tvorby krátkodobej pamäte, čo je v súlade s množstvom receptorov CB1 v hippocampuse, oblasti mozgu, ktorá je s pamäťou najužšie spojená. Kanabinoidy inhibujú uvoľňovanie niekoľkých neurotransmiterov v hippocampuse, ako sú acetylcholín, norepinefrín a glutamát, čo má za následok zásadný pokles neuronálnej aktivity v tejto oblasti. Tento pokles aktivity sa podobá „dočasnej hippocampálnej lézii“

V experimentoch in vitro spôsoboval THC v extrémne vysokých koncentráciách, ktoré nebolo možné dosiahnuť bežne konzumovanými dávkami, kompetitívnu inhibíciu enzýmu AChE a inhibíciu agregácie beta-amyloidového peptidu, ktorá sa podieľa na vzniku Alzheimerovej choroby. V porovnaní s v súčasnosti schválenými liekmi predpisovanými na liečbu Alzheimerovej choroby je THC značne vynikajúcim inhibítorom agregácie A a táto štúdia poskytuje predtým nerozpoznaný molekulárny mechanizmus, prostredníctvom ktorého môžu molekuly kanabinoidov ovplyvniť progresiu tejto oslabujúcej choroby.

Dlhodobé účinky kanabisu

Akútna psychóza

Hoci bola zaznamenaná súvislosť medzi prípadmi akútnej psychózy a dlhodobým užívaním kanabisu, presná povaha tohto vzťahu je kontroverzným dôkazom, že užívanie kanabisu môže zhoršiť psychotické symptómy a zvýšiť riziko recidívy.

Chronická psychóza

Podľa jedného prehľadu dlhodobé užívanie kanabisu „zvyšuje riziko psychózy u ľudí s určitými genetickými alebo environmentálnymi slabosťami“, ale nespôsobuje psychózu. Medzi dôležité predisponujúce faktory patrí genetická zodpovednosť, trauma z detstva a výchova v meste.[7] Druhý prehľad dospel k záveru, že užívanie kanabisu môže u niektorých užívateľov spôsobiť trvalé psychologické poruchy, ako sú kognitívne poruchy, úzkosť, paranoja a zvýšené riziko psychózy. Medzi kľúčové predispozičné premenné patrí vek prvej expozície, frekvencia užívania, sila použitého kanabisu a individuálna citlivosť.

Schizofrénia

Medzi ľuďmi so schizofréniou neexistuje dostatok dôkazov na to, aby sa určilo, či užívanie kanabisu vedie k zlepšeniu alebo zhoršeniu stavu, ale u pacientov, ktorí užívajú kanabis, sa preukázalo zvýšenie kognitívnych schopností v porovnaní s neužívateľmi.

Užívanie kanabisu v dospievaní alebo v mladšom veku zvyšuje riziko vzniku schizoafektívnych porúch v dospelosti, hoci podiel týchto prípadov je malý. Citlivosť sa najčastejšie vyskytuje u používateľov s aspoň jednou kópiou polymorfného génu COMT.

Konope s vysokým pomerom THC k CBD produkuje vyšší výskyt psychologických účinkov. CBD môže vykazovať antipsychotické a neuroprotektívne vlastnosti, pretože pôsobí ako antagonista niektorých účinkov THC. Štúdie skúmajúce tento účinok použili vysoký pomer CBD k THC a nie je jasné, do akej miery sa tieto laboratórne štúdie premietajú do typov kanabisu užívaných používateľmi v reálnom živote. Výskum ukázal, že CBD môže vo všeobecnosti bezpečne predchádzať psychóze.

Depresívna porucha

Menej pozornosti sa venovalo spojitosti medzi užívaním kanabisu a depresiou, hoci podľa Austrálskeho národného centra pre výskum drog a alkoholu je to možné preto, že užívatelia kanabisu, ktorí majú depresiu, majú menšiu pravdepodobnosť prístupu k liečbe ako tí, ktorí majú psychózu.

Dospievajúci užívatelia kanabisu nevykazujú žiadny rozdiel od bežnej populácie vo výskyte závažnej depresívnej poruchy (MDD), existuje však súvislosť medzi ranou expozíciou spojenou s pokračujúcim užívaním v dospelosti a zvýšeným výskytom MDD v dospelosti. Medzi užívateľmi kanabisu všetkých vekových kategórií môže byť zvýšené riziko vzniku depresie, pričom u ťažkých užívateľov je zrejme vyššie riziko.

Rakovina

Podľa prehľadu literatúry z roku 2013 by marihuana mohla byť karcinogénna, ale v štúdiách existujú metodologické obmedzenia, ktoré sťažujú stanovenie súvislosti medzi užívaním marihuany a rizikom rakoviny. Autori tvrdia, že rakovina močového mechúra sa zdá byť spojená so zvyčajným užívaním marihuany a že u dlhodobých užívateľov (viac ako 20 rokov) môže existovať riziko rakoviny hlavy a krku. Gordon a kolegovia uviedli: „Zdá sa, že existuje zvýšené riziko rakoviny (najmä rakoviny hlavy a krku, pľúc a močového mechúra) pre tých, ktorí užívajú marihuanu počas určitého časového obdobia, aj keď nie je isté, ako dlho sa toto riziko zvyšuje. "

Respiračné účinky

Prehľad literatúry z roku 2013, ktorý uskutočnili Gordon a kolegovia, dospel k záveru, že vdýchnutá marihuana je spojená s ochorením pľúc. Spomedzi rôznych spôsobov konzumácie kanabisu sa za najškodlivejšie považuje fajčenie, vdychovanie dymu z organických materiálov môže spôsobiť rôzne zdravotné problémy (napr. kašeľ a hlien). Isoprenes pomáha modulovať a spomaľovať reakčné rýchlosti, čo prispieva k výrazne odlišným vlastnostiam produktov čiastočného spaľovania z rôznych zdrojov.

Reprodukčné a endokrinné účinky

Konzumácia kanabisu v tehotenstve je spojená s obmedzeniami rastu plodu, potratom a kognitívnymi deficitmi u potomkov. Aj keď sa väčšina výskumu zameriava na nepriaznivé účinky alkoholu, v súčasnosti existujú dôkazy o tom, že prenatálna expozícia kanabisu má vážne účinky na vyvíjajúci sa mozog a je spojená s „nedostatkami v jazyku, pozornosti, oblastiach kognitívnych výkonov a delikventným správaním v dospievaní“ Správa vypracovaná pre Austrálsku národnú radu o drogách dospela k záveru, že kanabis a iné kanabinoidy sú v tehotenstve kontraindikované, pretože môžu interagovať s endokanabinoidným systémom

ZÁVER:

Lekárske konope má niekoľko potenciálnych priaznivých účinkov. Mierny dôkaz, že pomáha pri chronických bolestiach a svalových kŕčoch. Menšie dôkazy podporujú jeho použitie na pomoc pri nevoľnosti počas chemoterapie, na zlepšenie chuti do jedla u osôb s HIV/AIDS a tiež na pomoc pri spánku.

Národný ústav pre zneužívanie drog (NIDA) uvádza, že je nepravdepodobné, že by konope bolo užitočné ako liek, pretože „(1) je to nevyčistená rastlina obsahujúca množstvo chemikálií s neznámymi účinkami na zdravie (2), ktoré sa zvyčajne konzumuje fajčením, čo ďalej prispieva k potenciálnym nepriaznivým účinkom účinky a (3) jeho kognitívne zhoršujúce účinky môžu obmedziť jeho užitočnosť. & quot


Akútne porfýrie

Akútna intermitentná porfýria (AIP)

Akútna prerušovaná porfýria je jednou z akútnych porfýrií.

Je to dedičný stav. Takže sa prenáša z generácie na generáciu v takzvanom autozomálne dominantnom vzore. To znamená, že sa môže preniesť z rodičov na ich deti. Existuje 50% šanca, že postihnutý rodič odovzdá postihnutý gén každému zo svojich detí. Chlapci aj dievčatá majú rovnakú šancu, že budú postihnutí. 50% pravdepodobnosť, že bude postihnutý, je rovnaká aj vtedy, ak postihnutý nikdy nemal žiadne príznaky porfýrie. Zdá sa teda, že tento stav preskočil generáciu. (Ďalšie informácie nájdete na našej stránke Testovanie a dedičstvo a praktickom testovacom letáku.)

AIP je jednou zo štyroch porfýrií, ktoré sa môžu prejaviť akútnymi záchvatmi. Tieto záchvaty sú nezvyčajné a často je ťažké ich diagnostikovať. V AIP sa vyskytujú iba akútne záchvaty - koža nie je nikdy ovplyvnená.

Tento stav sa nedá vyliečiť, symptómy a ich závažnosť sa však líšia od pacienta k pacientovi. Niektorí ľudia budú počas života asymptomatickí (bez akýchkoľvek príznakov). Väčšina ľudí má len jeden alebo niekoľko akútnych záchvatov, zatiaľ čo menšina trpí opakovanými záchvatmi, niekedy počas niekoľkých rokov. Útoky sa vyskytujú približne u jedného z piatich pacientov, častejšie u žien ako u mužov. Najčastejší vek na útok je od mladistvých do začiatku štyridsiatky a záchvaty sú u detí pred pubertou extrémne zriedkavé.

Hoci akútne záchvaty môžu byť veľmi závažné, v súčasnosti sú zriedkavo smrteľné a väčšina ľudí sa úplne zotaví.Každý s AIP je však ohrozený akútnymi záchvatmi, a preto je dôležité prijať niekoľko jednoduchých preventívnych opatrení na zníženie rizika útokov.

Ďalšie informácie o AIP nájdete v častých otázkach o akútnej porfýrii.

Variegate Porphyria (VP)

Pestrofarebná porfýria je DEDIČNÝ stav. Prenáša sa z generácie na generáciu v takzvanom autozomálne dominantnom vzore. To znamená, že sa môže prenášať z rodičov na deti. Existuje 50% pravdepodobnosť, že postihnutý rodič prenesie postihnutý gén na každé svoje dieťa. Chlapci aj dievčatá majú rovnakú šancu, že budú postihnutí. 50% pravdepodobnosť, že bude postihnutý, je rovnaká aj vtedy, ak postihnutý nikdy nemal žiadne príznaky porfýrie. Zdá sa teda, že choroba často preskočila jednu generáciu. (Ďalšie informácie nájdete na našej stránke Testovanie a dedičstvo a praktickom testovacom letáku.)

Útoky sú neobvyklé a často je ťažké ich diagnostikovať. Okrem akútnych symptómov môže byť pri VP postihnutá aj koža. VP môže spôsobiť, že oblasti pokožky vystavené slnečnému žiareniu sa stanú krehkými, čo vedie k tvorbe pľuzgierov – kožu preto treba chrániť. Pri VP sa kožné zmeny a akútne záchvaty môžu vyskytnúť v rôznych časoch.

Tento stav sa nedá vyliečiť, symptómy a ich závažnosť sa však líšia od pacienta k pacientovi. Väčšina ľudí s VP nikdy nebude mať žiadne problémy. Asi 3 z 5 z tých, ktorí to urobia, budú mať iba citlivosť pokožky, zatiaľ čo 1 z 5 bude mať iba akútne záchvaty a zvyšný 1 z 5 bude mať akútne záchvaty aj kožné problémy. Každý s VP by sa mal vyhnúť spúšťačom akútnych záchvatov (podrobnejšie pozri tretí stĺpec).

VP je v Británii pomerne zriedkavý, ale je obzvlášť bežný u juhoafrických jedincov holandského pôvodu.

Hoci akútne záchvaty môžu byť veľmi závažné, v súčasnosti sú zriedkavo smrteľné a väčšina ľudí sa úplne zotaví. Každý s VP má však riziko akútnych záchvatov, preto je nevyhnutné prijať niekoľko jednoduchých preventívnych opatrení na zníženie rizika útokov.

Aké kožné problémy sa môžu vyskytnúť u VP?

Porfyríny sa môžu v určitom čase hromadiť v koži, čo spôsobuje citlivosť v oblastiach vystavených slnečnému žiareniu, najmä v oblasti chrbta rúk, tváre a nôh, pokožky hlavy a horných končatín (kvôli noseniu sandálov). Môžu sa objaviť malé pľuzgiere. Keď sa zlomia, zanechajú úzke hnedé dutiny (často nazývané „lézie vyberania ľadu“.) Postupne sa zaplnia a zmiznú. Príležitostne môže VP spôsobiť väčšie pľuzgiere, ktoré môžu byť zamenené za porphyria cutanea tarda (kožná porfýria). VP môže tiež spôsobiť malé biele bodky (milia), ktoré nezmiznú.

Krehkosť kože je bežná a škrabance a rezné rany sa zahoja. Rany dôkladne umyte a chráňte ich obväzom, aby ste predišli infekcii. V prípade pravdepodobných škrabancov je možné ruky chrániť rukavicami. Ak máte problémy s pokožkou, mali by ste sa o svoju pokožku starostlivo starať.

Vyhnite sa čo najviac priamemu slnečnému žiareniu, dokonca aj slnečnému žiareniu, ktoré prechádza cez okenné sklá u vás doma alebo v aute.

Oblečenie: Chráňte svoju pokožku nosením husto tkaného oblečenia tmavej farby s dlhým rukávom, ľahkých bavlnených rukavíc a klobúka so širokým okrajom. Nie každému sa bude zdať toto nevyhnutné alebo prijateľné upraviť si oblečenie tak, ako vám to vyhovuje. Mnoho spoločností ponúka odev na ochranu pred slnkom (príklady nájdete na zadnej strane).

Opaľovacie krémy: Bežné krémy na opaľovanie nie sú veľmi účinné. Najviac pomáhajú husté, nepriehľadné prípravky s vysokými ochrannými faktormi (často obsahujúce oxid titaničitý), ktoré blokujú viditeľné svetlo. Krém Dundee je určený na kožné porfýrie. Váš všeobecný lekár vám to musí predpísať. Váš všeobecný lekár/lekárnik bude musieť kontaktovať spoločnosť Dundee Pharmaceuticals (pozri zadnú stranu).

Vo Veľkej Británii vám faktor ochrany pred slnkom SPF (SPF) povie, ako účinný je opaľovací krém na UVB, a hodnotenie hviezdičkami predstavuje mieru ochrany pred UVA. Opaľovacie krémy s vysokým počtom hviezdičiek poskytujú obmedzenú ochranu.

Ďalšie informácie o akútnych príznakoch a spôsoboch zvládania VP nájdete v častých otázkach týkajúcich sa akútnych porfýrií a v častiach o bezpečnosti pokožky.

Hereditárna koproporfýria (HCP)

Dedičná je aj dedičná koproporfýria. Ľudia s HCP sú náchylní k akútnym záchvatom a počas akútneho záchvatu môžu mať kožné problémy.

Podrobnejšie informácie o akútnych príznakoch nájdete v častých otázkach týkajúcich sa akútnej porfýrie, zatiaľ čo podrobnejšie informácie o kožných aspektoch nájdete na našich kožných stránkach.

Porfýria s nedostatkom aminolevulinát dehydratázy (ALAD) (ADP)

Porfýria s nedostatkom ALAD, tiež nazývaná plumboporphyria, je extrémne zriedkavý stav a v niekoľkých opísaných prípadoch je podobná AIP. Pozrite si vyššie uvedené poznámky o AIP a častých otázkach o akútnej porfýrii.


Syntetické kanabinoidy pôsobia na rovnaké receptory mozgových buniek ako THC (delta-9-tetrahydrokanabinol), zložka marihuany, ktorá mení myseľ.

Doteraz bolo vykonaných len málo vedeckých štúdií o účinkoch syntetických kanabinoidov na ľudský mozog, no vedci vedia, že niektoré z nich sa viažu silnejšie ako marihuana na bunkové receptory ovplyvnené THC a môžu vyvolať oveľa silnejšie účinky. Výsledné účinky na zdravie môžu byť nepredvídateľné a nebezpečné.

Pretože chemické zloženie mnohých syntetických kanabinoidných produktov nie je známe a môže sa meniť od šarže k šarži, tieto výrobky pravdepodobne obsahujú látky, ktoré spôsobujú dramaticky odlišné účinky, ako by užívateľ mohol očakávať.

Používatelia syntetických kanabinoidov uvádzajú niektoré účinky podobné účinkom marihuany:

  • zvýšená nálada
  • relaxácia
  • pozmenené vnímanie— uvedomenie si okolitých objektov a podmienok
  • príznaky psychóza—Bludné alebo neusporiadané myslenie odtrhnuté od reality

Psychotické efekty zahŕňajú:

  • extrémna úzkosť
  • zmätok
  • paranoja- extrémna a bezdôvodná nedôvera voči druhým
  • halucinácie- zmysly a obrazy, ktoré sa zdajú byť skutočné, aj keď nie sú

Symptómy Symptómy

Niektorí ľudia, ktorí zdedia gén pre AIP, nikdy nevyvolávajú príznaky a údajne majú „latentnú“ AIP. Tí jedinci, u ktorých sa prejavujú symptómy, sa zvyčajne prejavia až po puberte, pravdepodobne v dôsledku hormonálnych vplyvov, hoci medzi ďalšie aktivačné faktory patria: alkohol, drogy (napr. barbituráty, steroidy, antibiotiká obsahujúce sulfát), chemikálie, fajčenie, znížený kalorický príjem, stres, a cestovanie. Symptómy zvyčajne trvajú niekoľko dní, ale záchvaty, pri ktorých sa liečba nedostáva okamžite, môžu trvať týždne alebo mesiace. [2]

Bolesť brucha, ktorá je spojená s nevoľnosťou a môže byť závažná, je najčastejším príznakom a zvyčajne prvým znakom záchvatu. [1] [2]

Ďalšie príznaky môžu zahŕňať [1] [2] :

• Gastrointestinálne problémy (napr. Nevoľnosť, vracanie, zápcha, hnačka, nadúvanie, ileus)
• Problémy s močovými cestami (napr. Retencia moču, inkontinencia moču alebo dyzúria)
• Neurologické problémy (napr. svalová slabosť v rukách alebo nohách, paralýza)
• Psychiatrické problémy (napr. Nespavosť, hystéria, úzkosť, apatia alebo depresia, fóbie, psychóza, agitácia, delírium, somnolencia alebo kóma)

Jedinci s AIP majú zvýšené riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu, u ktorých sa rozvinie zlyhanie obličiek. [2]

V tejto tabuľke sú uvedené príznaky, ktoré môžu mať ľudia s týmto ochorením. U väčšiny chorôb sa príznaky líšia od človeka k človeku. Ľudia s rovnakou chorobou nemusia mať všetky uvedené príznaky. Tieto informácie pochádzajú z databázy s názvom Ontológia ľudského fenotypu (HPO). HPO zhromažďuje informácie o symptómoch, ktoré boli opísané v lekárskych zdrojoch. HPO sa pravidelne aktualizuje. Pomocou HPO ID získate prístup k podrobnejším informáciám o symptóme.


Prognóza

Aj keď je porfýria zdedená, vývoj symptómov závisí od rôznych faktorov. Vo väčšine prípadov zostáva človek po celý život bez symptómov. Asi 1 percento akútnych záchvatov môže byť smrteľných. Ďalšie príznaky môžu byť spojené s dočasne oslabujúcimi alebo trvalo znetvorujúcimi následkami. Opatrenia na zabránenie týmto následkom nie sú vždy úspešné, bez ohľadu na to, ako sa usilovne vykonávajú. Hoci je známe, že tehotenstvo spúšťa záchvaty porfýrie, nebezpečenstvo spojené s tehotenstvom nie je také veľké, ako sa kedysi myslelo.


Akútne účinky kanabinoidov na endofenotypy závislosti sú moderované génmi kódujúcimi receptor CB1 a enzým FAAH

Chandni Hindocha, Jednotka klinickej psychofarmakológie, University College London, 1-19 Torrington Place, Londýn, WC1E 7HB, UK.

Jednotka klinickej psychofarmakológie, Výskumné oddelenie klinickej, vzdelávacej a zdravotnej psychológie, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

Výskumná skupina translačnej psychiatrie, výskumné oddelenie neurovedy duševného zdravia, odbor psychiatrie, Fakulta mozgových vied, University College London, Londýn, Veľká Británia

Skupina pre závislosť a duševné zdravie (AIM), Katedra psychológie, University of Bath, Bath, Veľká Británia

Národné centrum pre závislosť, Inštitút psychiatrie, psychológie a neurovedy, King's College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

Jednotka klinickej psychofarmakológie, Výskumné oddelenie klinickej, vzdelávacej a zdravotnej psychológie, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

Clinical Psychopharmacology Unit, Research Department of Clinical, Educational and Health Psychology, University College London, London, UK

Clinical Psychopharmacology Unit, Research Department of Clinical, Educational and Health Psychology, University College London, London, UK

Výskumná skupina translačnej psychiatrie, výskumné oddelenie neurovedy duševného zdravia, odbor psychiatrie, Fakulta mozgových vied, University College London, Londýn, Veľká Británia

NIHR University College London Hospitals Biomedical Research Center, University College Hospital, London, UK

Divízia psychiatrie, University College London, Londýn, Veľká Británia

Divízia psychiatrie, University College London, Londýn, Veľká Británia

Ústav psychiatrie, psychológie a neurovedy, King's College London, Londýn, Veľká Británia

Institute of Cognitive Neuroscience, University College London, London, UK

Jednotka klinickej psychofarmakológie, Výskumné oddelenie klinickej, vzdelávacej a zdravotnej psychológie, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

Centrum pre výskum psychofarmakológie a závislosti, University of Exeter, Exeter, Spojené kráľovstvo

Jednotka klinickej psychofarmakológie, Výskumné oddelenie klinickej, vzdelávacej a zdravotnej psychológie, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

NIHR University College London Hospitals Biomedical Research Centre, University College Hospital, Londýn, Spojené kráľovstvo

Clinical Psychopharmacology Unit, Research Department of Clinical, Educational and Health Psychology, University College London, London, UK

Výskumná skupina translačnej psychiatrie, výskumné oddelenie neurovedy duševného zdravia, odbor psychiatrie, Fakulta mozgových vied, University College London, Londýn, Veľká Británia

NIHR University College London Hospitals Biomedical Research Center, University College Hospital, London, UK

Chandni Hindocha, Clinical Psychopharmacology Unit, University College London, 1-19 Torrington Place, London, WC1E 7HB, UK.

Clinical Psychopharmacology Unit, Research Department of Clinical, Educational and Health Psychology, University College London, London, UK

Výskumná skupina translačnej psychiatrie, výskumné oddelenie neurovedy duševného zdravia, odbor psychiatrie, Fakulta mozgových vied, University College London, Londýn, Veľká Británia

Skupina pre závislosť a duševné zdravie (AIM), Katedra psychológie, University of Bath, Bath, Spojené kráľovstvo

National Addiction Center, Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK

Jednotka klinickej psychofarmakológie, Výskumné oddelenie klinickej, vzdelávacej a zdravotnej psychológie, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

Jednotka klinickej psychofarmakológie, Výskumné oddelenie klinickej, vzdelávacej a zdravotnej psychológie, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

Jednotka klinickej psychofarmakológie, Výskumné oddelenie klinickej, vzdelávacej a zdravotnej psychológie, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

Výskumná skupina translačnej psychiatrie, výskumné oddelenie neurovedy duševného zdravia, odbor psychiatrie, Fakulta mozgových vied, University College London, Londýn, Veľká Británia

NIHR University College London Hospitals Biomedical Research Center, University College Hospital, London, UK

Divízia psychiatrie, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

Divízia psychiatrie, University College London, Londýn, Veľká Británia

Ústav psychiatrie, psychológie a neurovedy, King's College London, Londýn, Veľká Británia

Inštitút kognitívnej neurovedy, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

Clinical Psychopharmacology Unit, Research Department of Clinical, Educational and Health Psychology, University College London, London, UK

Centrum výskumu psychofarmakológie a závislosti, University of Exeter, Exeter, Veľká Británia

Jednotka klinickej psychofarmakológie, Výskumné oddelenie klinickej, vzdelávacej a zdravotnej psychológie, University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

NIHR University College London Hospitals Biomedical Research Centre, University College Hospital, Londýn, Spojené kráľovstvo

Inštitucionálne prihlásenie
Prihláste sa do online knižnice Wiley

Ak ste v minulosti získali prístup pomocou svojho osobného účtu, prihláste sa.

Kúpte si okamžitý prístup
  • Pozrite si článok PDF a všetky súvisiace doplnky a obrázky po dobu 48 hodín.
  • Článok môže nie byť vytlačený.
  • Článok môže nie byť stiahnutý.
  • Článok môže nie byť prerozdelené.
  • Neobmedzené prezeranie článku PDF a akýchkoľvek súvisiacich doplnkov a obrázkov.
  • Článok môže nie byť vytlačený.
  • Článok môže nie byť stiahnutý.
  • Článok môže nie byť prerozdelené.
  • Neobmedzené prezeranie článku/kapitoly PDF a akýchkoľvek súvisiacich doplnkov a obrázkov.
  • Článok/kapitolu je možné vytlačiť.
  • Článok/kapitolu je možné stiahnuť.
  • Článok/kapitola môže nie byť prerozdelené.

Abstrakt

Pochopenie genetických faktorov, ktoré prispievajú k poruche užívania kanabisu (CUD), je dôležité, ale doteraz boli zistenia nejednoznačné. Jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) v géne kanabinoidného receptora 1 (CNR1 rs1049353 a rs806378) a géne amidhydrolázy amidu mastnej kyseliny (FAAH) (rs324420) sa podieľajú na CUD. Ich vzťah k závislostným endofenotypom, ako je stav sýtosti súvisiaci s kanabisom, význačnosť chuťových podnetov a túžba po akútnom podaní kanabinoidov, nebol skúmaný. Štyridsaťosem užívateľov kanabisu sa zúčastnilo dvojito zaslepeného, ​​placebom kontrolovaného štvorcestného krížového experimentu, v ktorom im bola podávaná liečba v náhodnom poradí prostredníctvom vaporizácie: placebo, Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) (8 mg), THC + kanabidiol (THC + CBD) (8 + 16 mg) a CBD (16 mg). Každý deň sa hodnotila stav sýtosti súvisiaci s kanabisom, nápadnosť apetít (konope a jedlo) a túžba po kanabise. Účastníci boli genotypizovaní pre rs1049353, rs806378 a rs324420. Výsledky naznačili, že nosiče CNR1 rs1049353 GG vykazovali zvýšenú sýtosť po podaní THC/THC + CBD v porovnaní s placebom a znížili význam chuťových podnetov po THC v porovnaní s podávaním CBD Nosiče A sa nemenili ani pri jednom z týchto opatrení naznačujúcich zraniteľnosť do CUD. Nosiče CNR1 rs806378 CC vykazovali väčší význam pre apetitívne signály v porovnaní s nosičmi T, ale neexistovali žiadne dôkazy o zmenách stavu sýtosti. Nosiči FAAH rs324420 A vykazovali väčšiu zaujatosť voči apetitívnym podnetom po THC v porovnaní s nosičmi CC. Nosiči FAAH CC vykazovali zníženú odchýlku po THC v porovnaní s CBD. Žiadna SNP modulovaná túžba. Tieto zistenia identifikujú kandidátske neurokognitívne mechanizmy, prostredníctvom ktorých môže genetika endokanabinoidného systému ovplyvniť zraniteľnosť voči CUD.

Subjektívne hodnotenie pocitu „ukameňovaného priemeru medzi všetkými účastníkmi za všetky časové body. *** THC vs. placebo (p = 0,001) ♯♯♯THC + CBD oproti placebu (p = 0,001) †itatefy THC vs. CBD (P = 0,001) ●●● THC + CBD vs. CBD (p = 0,001). Chybové stĺpce predstavujú štandardný priemer chyby (± SEM). Podrobnosti o vyššie uvedenej analýze nájdete v predchádzajúcom príspevku.

Upozornenie: Vydavateľ nezodpovedá za obsah ani funkčnosť akýchkoľvek podporných informácií dodaných autormi. Akékoľvek otázky (okrem chýbajúceho obsahu) by mali byť smerované na zodpovedajúceho autora článku.


KANNABINOIDY A GLAUCOM

V roku 1971 hlásili Hepler a Frank u malého počtu subjektov 25 - 30% účinok fajčenia marihuany na zníženie vnútroočného tlaku. 28 Trvanie účinku marihuany po fajčení bolo relatívne krátke, asi 3–4 hodiny, a zdalo sa, že existuje vzťah medzi dávkou a odpoveďou. 28, 29 Boli pozorované ďalšie očné efekty, ako napríklad spojivková hyperémia, znížená tvorba sĺz a zmena veľkosti zrenice. 29 Akútne systémové vedľajšie účinky vyvolané fajčením marihuany zahŕňali zníženie systémového krvného tlaku a tachykardiu. 4 Psychotropné účinky boli veľmi variabilné a zahŕňali eufóriu alebo dysfóriu, narušenie krátkodobej pamäte, kognitívne poruchy, pocit skreslenia v čase, zníženú koordináciu a ospalosť. 4

Skoršia správa o vplyve údenej marihuany naznačovala možnosť tolerancie. Zdá sa teda, že zníženie vnútroočného tlaku nepriamo súvisí s trvaním užívania marihuany. 30 Naopak, Dawson a kol 31 informovalo o svojich oftalmologických nálezoch porovnávajúcich neužívateľov s dlhodobými užívateľmi marihuany (10 rokov a viac). Po aplikácii testu zaťaženia vodou na obe skupiny bolo zníženie vnútroočného tlaku súvisiace s liečbou marihuanou podobné medzi užívateľmi a neužívateľmi.

Od týchto raných pozorovaní bolo vykonaných mnoho štúdií potvrdzujúcich, že rôzne kanabinoidy, vrátane kanabidiolu, kanabigerolu, endogénnych kanabinoidov a niektorých syntetických kanabinoidov, môžu znížiť VOT pri systémovom a lokálnom podávaní (pozri nižšie). Je zrejmé, že fajčenie marihuany sa neodporúča ako dlhodobá liečba. Okrem akútnych vedľajších účinkov je dlhodobé fajčenie marihuany spojené so zmenami pľúc podobnými emfyzému a možným zvýšením frekvencie rakoviny pľúc. 32 Orálne podanie bolo vyhodnotené. Pri tejto ceste je však slabá a variabilná absorpcia, aspoň 33 pre kanabinoidné formulácie, ktoré boli doteraz skúmané.

Mechanizmus zníženia IOP

Mechanizmus účinku kanabinoidov v ľudskom oku nie je úplne objasnený. Donedávna sa predpokladalo, že účinok kanabinoidov na IOP je sprostredkovaný prostredníctvom CNS. Štúdie zahŕňajúce jednostrannú topickú aplikáciu kanabinoidov 34, 35 ukázali veľký rozdiel medzi liečeným a neliečeným okom, čo naznačuje lokalizovaný účinok. Liuove experimenty a kol 36 odhalilo dôkazy ukazujúce rovnakým smerom: bolusové podanie A9 -THC do mozgových komôr, ako aj ventrikulocisternálna perfúzia s A9 -THC u králikov, na rozdiel od vnútrožilového podávania, nezmenilo VOT. Hlavné miesto účinku kanabinoidov na IOP teda nie je v centrálnom nervovom systéme.

Farmakologické a histologické štúdie podporujú priamu úlohu očného CB1 receptory pri znížení IOP indukovanom kanabinoidmi. Straiker a kol 11 zistených CB1 receptory v očných tkanivách ľudského oka, vrátane ciliárneho epitelu, trabekulárnej siete, Schlemmovho kanála, ciliárneho svalu, cievnatých teliesok a sietnice. Porcella a kol 10 našlo vysokú hladinu CB1 mRNA v ciliárnom tele. Anatomická distribúcia kanabinoidných receptorov naznačuje možný vplyv endogénnych kanabinoidov na odtok trabekulárnej a uveosklerálnej komorovej vody a na produkciu komorovej vody. Okrem preukázaného účinku CB na zníženie VOT1 agonisty receptora, Pate a kol 37 by mohol antagonizovať účinok CP-55 940 na zníženie VOT (syntetický CB1 agonista) predbežným ošetrením zvierat SR 141716A (a CB1 antagonista receptora). Podobne Song a kol 38 zistili, že účinok lokálneho WIN-55,212-2 na zníženie vnútroočného tlaku bol významne znížený topicky podávaným SR141716A.

Pomocou syntetického kanabinoidu WIN-55,212-2, Chien a kol 39 by mohlo demonštrovať 18% zníženie produkcie komorovej vody u opíc, ale bez významnej zmeny v zariadení na odtok trabekula. Pretože sa toto percento javilo nedostatočné na to, aby zodpovedalo celkovému účinku znižovania VOT, predpokladalo sa, že sú zapojené ďalšie ďalšie mechanizmy.

Zdá sa, že účinok znižovania vnútroočného tlaku nesúvisí so systémovým znížením arteriálneho krvného tlaku. 40 Bol však navrhnutý priamy účinok na ciliárne procesy a konkrétne zníženie kapilárneho tlaku, čo vedie k zmenám dynamiky komorovej vody. 41 Zelená a kol 42 ukázali, že A9-THC znížil sekréciu ciliárnych procesov a viedol k rozšíreniu očných krvných ciev prostredníctvom možného β adrenergného účinku. Sugrue 43 navyše naznačil, že kanabinoidy môžu inhibovať prítok vápnika presynaptickými kanálmi a týmto spôsobom znižovať uvoľňovanie noradrenalínu v ciliárnom tele, čo vedie k zníženiu produkcie komorovej vody. Porcella a kol 10 navrhlo, že kanabinoidy môžu pôsobiť ako vazodilatátory na cievy prednej uvea, čím sa zlepší odtok uveosklerálu komorovej vody.

zelená a kol 44, 45 predpokladali, že niektoré kanabinoidy môžu ovplyvniť vnútroočný tlak prostredníctvom mechanizmu sprostredkovaného prostaglandínmi. Lokálne aplikovaný AEA sa napríklad hydrolyzuje na kyselinu arachidónovú, ktorá je prekurzorom prostaglandínov v dráhe COX. 46, 47

Aktuálna aplikácia CB2 agonista receptora JWH-133 použitý v experimentoch in vivo od Laine a kol 48 nemal žiadny vplyv na IOP v porovnaní s ošetrením vehikulom, čo naznačuje, že CB2 receptorové agonisty sa nemusia podieľať na regulácii VOT.

Lokálna aplikácia kanabinoidov

Na minimalizáciu možných systémových nepriaznivých vedľajších účinkov a maximalizáciu dávky v mieste účinku je topická aplikácia ideálnou formou podávania. Prírodné kanabinoidné extrakty, ako aj syntetické formy, sú však vysoko lipofilné a majú nízku rozpustnosť vo vode, čo spôsobuje praktické ťažkosti pre tento spôsob podávania.

Po nakvapkaní očnej kvapky akéhokoľvek lieku, strata instilovaného roztoku cez slzný drenážny systém a slabá penetrácia liečiva vedie k tomu, že do vnútroočných tkanív sa dostane len < 5 % aplikovanej dávky. Rohovka je zvyčajne hlavnou cestou vnútroočného prieniku topických liekov. Epitel rohovky je vysoko lipofilný a jeho penetrácia je krokom limitujúcim rýchlosť pre lipofilné liečivá. Rozpustnosť vo vode je ďalšou vlastnosťou liečiva dôležitou pre účinnosť podávania, pretože povrch oka je neustále zvlhčovaný slznou tekutinou. Medzi ďalšie faktory ovplyvňujúce absorpciu rohovky patrí veľkosť molekuly, náboj a stupeň ionizácie. 49

Predchádzajúce experimenty s topickými roztokmi kanabinoidov zahŕňali použitie ľahkého minerálneho oleja ako vehikula, ale ukázali sa ako dráždivé pre ľudské oko. 50, 51 Nedávno sa ukázalo, že rôzne mikroemulzie a cyklodextríny (makrocyklické oligosacharidy) zlepšujú penetráciu kanabinoidov rohovkou. Tieto formulácie úspešne indukovali jednostranný účinok znižujúci VOT. Porcella už efektívne využíva 52–58 cyklodextrínov a kol 56 na topické podávanie syntetického kanabinoidu WIN-55,212-2 pacientom s glaukómom.

Neuroprotektívne a cievne pôsobenie kanabinoidov

Pri glaukóme je konečnou cestou vedúcou k strate zraku selektívna smrť gangliových buniek sietnice prostredníctvom apoptózy. Apoptóza je iniciovaná axonálnym poranením optického disku, buď kompresiou a/alebo ischémiou. Pri ischémii sa uvoľňuje glutamát a aktivuje receptory NMDA. Zdá sa, že aktivácia NMDA receptora je jednou z niekoľkých dráh, ktoré vedú k apoptotickej bunkovej smrti. Po aktivácii NMDA receptorov dochádza k prítoku vápnika do buniek a k tvorbe voľných radikálov. Látky, ktoré zabraňujú tejto kaskáde udalostí a inhibujú smrť gangliových buniek sietnice, sú v súčasnosti predmetom skúmania. 59

Nedávne štúdie zdokumentovali neuroprotektívne vlastnosti kanabinoidov. Existuje dôkaz, že A9-THC môže inhibovať uvoľňovanie kyseliny glutámovej zvýšením K+ a znížením permeability Ca2+ a že syntetický kanabinoid HU-211 môže blokovať glutamátové (NMDA) receptory. 8, 9, 18, 59– 62 Tieto akcie sú sprostredkované presynaptickou CB1 receptory. Yoles a kols použitím kalibrovaného poranenia očného nervu dospelého potkana (axotómia optického nervu) ukázali priaznivý účinok HU-211 na metabolické a elektrofyziologické deficity vyvolané poranením. 63 Model zdrvenia zrakového nervu však nemusí pripomínať mechanizmy zodpovedné za poškodenie glaukómového nervu.

Klasické kanabinoidy ako Δ 9 -THC, HU -211 a CBD majú antioxidačné vlastnosti, ktoré nie sú sprostredkované CB1 receptor. V dôsledku toho môžu zabrániť smrti neurónov vychytávaním toxických reaktívnych foriem kyslíka produkovaných nadmernou stimuláciou receptorov pre excitačný neurotransmiter, kyselinu glutámovú. 7, 16–18, 64

Kanabinoidy majú vazorelaxačné vlastnosti, a tak môžu zvýšiť prietok krvi okom. Mediátor endotelín-1, produkovaný vaskulárnymi endotelovými bunkami, má významnú úlohu v regulácii lokálneho obehu, vyvoláva vazokonstrikciu a je zapojený do patofyziologických procesov ischemickej a hemoragickej cievnej mozgovej príhody, Raynaudovho fenoménu, ischemickej choroby srdca a pľúcnej arteriálnej hypertenzie, medzi iní. 65 Bola navrhnutá možná úloha endotelínu-1 v patogenéze glaukómu. Napríklad pacienti s glaukómom s otvoreným uhlom môžu mať abnormálne zvýšenie plazmatického endotelínu-1 v reakcii na vazospastické podnety. 66, 67 Mechoulam a kol 61 mohol demonštrovať, že 2-arachidonoylglycerol, endogénny kanabinoid, bol schopný znížiť endotelínom indukovanú mobilizáciu Ca 2+, inhibujúcu vazokonstrikciu. Kanabinoidy teda môžu mať prospešné vlastnosti pri ischémiou indukovanom poškodení zrakového nervu.


Farmakológia

Boli identifikované dva samostatné receptory kanabisu (CB1 a CB2), ktoré boli klonované v roku 1990 a 1993 [6]. Oba receptory sú spojené s G proteínmi a ich aktivácia vedie k inhibícii adenylcyklázy, zníženej produkcii cAMP a modulácii aktivity iónového kanála. Na bunkovej úrovni kanabinoidy pôsobia cez CB receptory na hyperpolarizáciu neurónov uzatváraním napäťovo závislých vápnikových kanálov a aktiváciou draslíkových kanálov [3, 6-8]. CB1 Receptory sú široko distribuované v centrálnom nervovom systéme (CNS) a periférnom nervovom systéme (PNS). Vo svojej najväčšej koncentrácii sú prítomné v okolí hipokampu, kôry, čuchových oblastí, bazálnych ganglií, mozočku a miechy. Tento vzorec vysvetľuje účinky kanabinoidov na pamäť, emócie, poznanie a pohyb. Zvýšené hladiny CB1 receptory sa nachádzajú v peri-akvaduktálnej šedej hmote (PAG) a dorzálnom rohu miechy, oblastiach zapojených do modulácie nociceptívneho prenosu. CB1 receptory sú v mozgovom kmeni riedke, čo môže vysvetľovať nedostatok útlmu dýchania spojený s podávaním týchto zlúčenín [9, 10]. CB2 receptory sú umiestnené periférne a sú úzko spojené s bunkami imunitného systému, predovšetkým so slezinou a makrofágmi [6].

Výskum endogénnych ligandov sa zameral hlavne na tri ligandy:

1 anandamid (zo sanskrtského slova ananda, čo znamená blaženosť)

2 2-arachidonoylglycerol

3 palmitoylethanolamid.

Anandamid, prvýkrát opísaný v roku 1992, má podobné účinky ako 8-9THC, ale je menej účinným agonistom s kratším polčasom rozpadu [3, 11]. Je to čiastočný agonista pre obe CB1 a CB2 receptory s menším počtom CB2 než CB1 účinnosť [12]. 2-Arachidonoylglycerol, pôvodne identifikovaný v črevnom tkanive, sa nachádza v mozgu 170-násobne vyššie ako anandamid [13]. Palmitoylethanolamid sa môže viazať na zatiaľ neidentifikovanú „CB“2podobný receptoru [12]. Pokiaľ ide o osud uvoľnených endokanabinoidov, existujú dôkazy o tom, že anandamid a 2-arachidonoylglycerol sú z extracelulárneho priestoru odstránené saturačným procesom absorpcie sprostredkovaným nosičom, ktorý je prítomný v neurónoch a astrocytoch (transportér anandamidu) [14]. Akonáhle sa anandamid dostane do bunky, predpokladá sa, že je hydrolyzovaný na kyselinu arachidónovú a etanolamín mikrozomálnym enzýmom, hydrolázou amidu mastnej kyseliny (FAAH) [14]. Anandamid je vaniloidný receptor (VR1) agonista. Nedávne pokroky zahŕňajú vývoj inhibítorov anandamidového transportéra a FAAH [12] a analógu kapsaicínu Olvanil, ktorý je silným inhibítorom anandamidového transportéra a je tiež CB1 agonista receptora [15]. Endogénny kanabinoidný systém sa podieľa na analgézii, kognícii, pamäti, pohybovej aktivite, chuti do jedla, vracaní a imunitnej kontrole.

Bola vyvinutá séria syntetických zlúčenín, ktoré pôsobia na kanabinergický systém, napr. WIN55212 a CP55940 [6]. Nedávny vývoj zahŕňa syntézu nových ligandov, ktoré majú CB1 a CB2 receptorová selektivita [16]. Ďalším významným pokrokom je vývoj agonistu kanabinoidného receptora (δ8 THC-11-oová kyselina), ktorý je rozpustný vo vode [17]. Odstránenie potreby solubilizačného činidla uľahčí nielen dodávanie kanabinoidov in vitro ale aj klinicky, najmä ak sa má pacientovi podávať injekciou alebo aerosólom. Špecifickí antagonisti oboch CB1 a CB2 boli vyvinuté receptory. SR141716A je selektívna CB1 receptorový antagonista a SR144528 je selektívny CB2 antagonista receptora [3, 6]. Obe tieto zlúčeniny tiež vykazujú vlastnosti inverzného agonistu [18]. Okrem toho, že môže zmierňovať účinky agonistov CB receptora, môže sám osebe vyvolávať reakcie v niektorých tkanivách obsahujúcich CB receptory, ktoré sú opačné k tým, ktoré vyvolávajú agonisty CB receptora. Experimenty na zvieracích modeloch ukázali, že pridanie kanabinoidného antagonistu SR141716A produkuje abnormálne nociceptívne správanie, čo naznačuje, že kanabinergický systém je tonicky aktívny [3, 19].

Mechanizmy analgézie vyvolanej kanabinoidmi

Teraz existuje jednoznačný dôkaz, že kanabinoidy sú na zvieracích modeloch bolesti antinociceptívne. Antinociceptívne účinky boli pozorované na zvieracích modeloch akútnej bolesti, ako je test chvenia švihnutím sálavým teplom, a v modeloch, v ktorých je tonická bolesť vyvolaná poškodením nervov alebo injekciou zápalového činidla [17]. Na zvieracích modeloch kanabinoidy inhibujú behaviorálne reakcie na škodlivé podnety. Tieto účinky kanabinoidov na motorické systémy spochybnili, či znížené behaviorálne reakcie v testoch na zvieratách možno pripísať antinociceptívnym účinkom týchto zlúčenín alebo či boli výsledkom motorického poškodenia. Anatomická špecifickosť nocicepcie vyvolanej kanabinoidmi na spinálnej a supraspinálnej úrovni naznačuje, že analgetické účinky týchto zlúčenín sú odlišné od ich motorických účinkov [20-22]. Napríklad priame injekcie kanabinoidných agonistov do špecifických oblastí mozgu, vrátane PAG a rostrálnej ventromediálnej drene, inhibujú reflex švihnutia chvostom, zatiaľ čo injekcie mimo oblastí modulujúcich bolesť nie [23]. Existuje dobrý dôkaz, že kanabinoidy môžu indukovať antinocicepciu aktiváciou CB1 a CB2 alebo CB2podobné receptory [17]. Aktivácia CB1 receptory vedie k selektívnej inhibícii spracovania nociceptívnych stimulov ako v mieche, tak aj vo ventro-postero-laterálnom (VPL) jadre talamu. Blokovanie CB1 Ukázalo sa, že receptor so svojim antagonistom SR141716A zabraňuje antinociceptívnym účinkom radu rôznych agonistov kanabinoidných receptorov [19]. CB1 receptory boli tiež detegované na centrálnom a periférnom termináli primárnych aferentných senzorických neurónov malého a veľkého priemeru. Keďže primárne aferentné vlákna s veľkým priemerom sú oveľa hustejšie osídlené kanabinoidnými receptormi ako µ opioidnými receptormi, je pravdepodobné, že CB1 Agonisty receptora sa ukážu byť účinnejšie ako opioidy na potlačenie bolesti spôsobenej poškodením nervov (neuropatická bolesť), pretože sa predpokladá, že tento druh bolesti je čiastočne spôsobený abnormálnym spontánnym výbojom myelinizovaných vlákien s veľkým priemerom (vlákna Ap a Aδ). Skutočne už existujú určité dôkazy z experimentov na zvieratách, že agonisti kanabinoidných receptorov sa líšia od morfínu tým, že nie sú menej účinné (alebo dokonca účinnejšie) proti neuropatickej bolesti ako proti akútnej bolesti [17, 24, 25].

Lichtman a Martin [20] ukázali, že schopnosť intravenózneho podávania δ − 9THC zvýšiť latenciu švihnutia chvostom je možné oslabiť injekciou yohimbínu do bedrovej oblasti miechy, čo naznačuje, že antinocicepcia vyvolaná aktiváciou kanabinoidného receptora závisí od , aspoň čiastočne, o uvoľňovaní norepinefrínu z klesajúcich neurónov pôsobiacich na konečné α2 adrenoreceptory. To môže do určitej miery závisieť od uvoľňovania opioidných peptidov na miechové K receptory, pretože antagonisti K receptorov oslabujú antinocicepciu spôsobenú kanabinoidmi.

Experimenty na myšiach ukázali, že kanabinoidy môžu pri produkcii nocicepcie synergicky interagovať s agonistami opioidných receptorov. Zdá sa, že tento synergizmus je sprostredkovaný receptormi, pretože antagonisti kanabinoidných aj opioidných receptorov ho môžu blokovať [26]. Tento synergizmus kanabinoid-opioid má spinálnu aj supraspinálnu zložku.

Nie všetky účinky kanabinoidov sú sprostredkované receptormi a niektoré z týchto účinkov môžu byť aj klinicky zaujímavé. Protizápalové a analgetické vlastnosti kyseliny 1′,1′-dimetylheptyl-δ-8THC-11oovej závisia skôr od jej schopnosti inhibovať cyklooxygenázu-2 (COX-2), než od jej schopnosti interagovať s kanabinoidnými receptormi [27 ]. Je účinnejší ako inhibítor COX-2 ako COX-1, čo zvyšuje možnosť, že môže byť schopný zmierniť zápal bez vyvolania gastrointestinálnej alebo renálnej toxicity.

Kanabinoidy môžu potlačiť reakcie na tepelné alebo mechanické stimuly, keď sa tieto aplikujú na zadné labky potkanov, ktoré sa stali hyperalgéznymi intradermálnou injekciou kapsaicínu. V modeli neuropatickej bolesti WIN55212 zvrátil mechanickú alodýniu, ako aj bodnutie špendlíkom, chlad a tepelnú hyperalgéziu spojenú s chronickou konstrikciou sedacieho nervu. Kanabinoidný agonista normalizuje nociceptívny prah na poranenej strane bez toho, aby zmenil prahy kontralaterálne k poraneniu. Okrem toho správa CB1 antagonista receptora zhoršil hyperalgéziu a mechanickú alodýniu znížením prahov reakcie na poškodenej, ale nie na kontralaterálnej strane [28]. V súhrne môžu kanabinoidy vykazovať antihyperalgéziu a/alebo antiallodyniu v modeloch perzistentnej bolesti vo formíne, kapsaicíne, adjuvans a nerve.

Farmakokinetika

Absorpcia

Tetrahydrokanabinol a ďalšie kanabinoidy sa po vdýchnutí rýchlo vstrebávajú a účinky sa prejavia v priebehu niekoľkých minút. Absorbované množstvo sa pohybuje medzi 20 a 45 % obsahu THC. Je teda možné titrovať hladiny THC v systémovom obehu proti požadovanému účinku. Pri perorálnom podaní sa zdá, že THC podlieha variabilnej absorpcii z gastrointestinálneho traktu a má pomerne úzke terapeutické okno. Dosiahnuté koncentrácie v krvi sú 25 - 30% koncentrácií získaných fajčením rovnakej dávky. Je to spôsobené tým, že časť THC je metabolizovaná v pečeni, než sa dostane do obehu (metabolizmus prvého prechodu), hoci metabolit 11-hydroxy δ-9THC je tiež psychoaktívny. Nástup účinku je oneskorený (0,5–2 h) a trvanie môže byť predĺžené pokračujúcou pomalou absorpciou z čreva [29].

Distribúcia

Po fajčení alebo intravenóznom podaní sa maximálna koncentrácia v mozgu dosiahne do 15 minút, čo sa zhoduje s nástupom maximálnych psychologických a fyziologických účinkov. Psychologické účinky potom dosiahnu plató, ktoré môže trvať 2–4 hodiny, kým sa pomaly zníži. Po perorálnom podaní sa maximálne účinky dostavia po 1 hodine alebo viac a môžu trvať 5–6 hodín kvôli pokračujúcej absorpcii z čreva, ale niektoré psychomotorické a kognitívne efekty pretrvávajú oveľa dlhšie [30, 31]. Kanabinoidy prechádzajú aj placentou, dostávajú sa do fetálneho obehu a prenikajú do materského mlieka. Kanabinoidy sú vysoko rozpustné v tukoch a hromadia sa v tukových tkanivách, odkiaľ sa pomaly uvoľňujú späť do krvného obehu. Vďaka tejto sekvestrácii je eliminácia z tela extrémne pomalá a môže trvať mnoho dní. Pri opakovanom dávkovaní sa kanabinoidy hromadia a dostávajú sa do mozgu počas dlhšieho obdobia.

Kanabinoidy sa metabolizujú v pečeni a hlavným metabolitom je 11-hydroxy-δ9THC, ktorý je účinnejší ako δ-9THC a môže byť zodpovedný za niektoré psychologické a fyziologické účinky kanabisu. Existujú veľké interindividuálne rozdiely v rýchlosti metabolizmu a metabolizmus je pravdepodobne spomalený u starších ľudí a v prítomnosti ochorenia pečene. Účinky kanabinoidov sú zhrnuté v tabuľke 1.

Centrálny nervový systém
Psychologické účinky Eufória, dysfória, úzkosť, depersonalizácia, zhoršenie psychotických stavov
Účinky na vnímanie Zvýšené zmyslové vnímanie, skreslenie vnímania priestoru a času, nesprávne vnímanie, halucinácie
Sedatívne účinky Generalizovaná depresia CNS, ospalosť, spánok, aditívny účinok s inými látkami tlmiacimi CNS
Účinky na kogníciu a psychomotorickú výkonnosť Fragmentácia myšlienok, mentálne zakalenie, zhoršenie pamäti, globálne zhoršenie výkonu
Účinky na funkciu motora Zvýšená motorická aktivita, po ktorej nasleduje zotrvačnosť a nekoordinovanosť, ataxia, dysartria, triaška, slabosť, svalové zášklby
Analgetické účinky Podobná účinnosť ako kodeín
Antiemetické účinky Pri akútnych dávkach sa účinok zvráti pri väčších dávkach alebo pri chronickom užívaní Zvýšená chuť do jedla
Tolerancia K väčšine behaviorálnych a somatických účinkov vrátane „vysokých“ pri chronickom používaní
Závislosť, abstinenčný syndróm Zriedkavo pozorované, ale boli vyrobené experimentálne po dlhšej intoxikácii
Kardiorespiračný systém
Tep srdca Tachykardia s akútnou dávkou bradykardia s chronickým používaním
Periférny obeh Vazodilatácia, sčervenanie spojovky, posturálna hypotenzia
Srdcový výdaj Zvýšený výkon a potreba kyslíka myokardom
Mozgový prietok krvi Akútne sa zvyšuje, s chronickým používaním klesá
Vetranie Malé dávky stimulujú, väčšie znižujú
Bronchodilatácia Kašeľ, ale vyvíja sa tolerancia
Upchatie dýchacích ciest V dôsledku chronického fajčenia
Oko Znížený vnútroočný tlak
Imunitný systém Porušená baktericídna aktivita makrofágov v pľúcach a slezine
Reprodukčný systém Znížený počet spermií a pohyblivosť spermií u mužov Potlačenie ovulácie, komplexné účinky na sekréciu prolaktínu, zvýšené pôrodnícke riziká

Akútne efekty

Konope vyvoláva eufóriu a relaxáciu, zmenu vnímania, skreslenie času a zintenzívnenie bežných zmyslových zážitkov, ako je jedenie. Krátkodobá pamäť a pozornosť, motorika, reakčný čas a kvalifikované činnosti sú narušené, pokiaľ je človek pod vplyvom alkoholu. U príležitostných užívateľov je pocit eufórie nahradený úzkosťou a panickými reakciami a to je častý dôvod prerušenia užívania [2, 32]. Účinky na kardiovaskulárny systém zahŕňajú tachykardiu so zvýšením srdcovej frekvencie o 20–50 % v priebehu niekoľkých minút, pričom tento účinok trvá až 3 hodiny. Krvný tlak klesá v stoji, ale nie v sede [33].

Psychomotorické efekty

Konope spôsobuje poškodenie kognitívnych a behaviorálnych funkcií závislé od dávky, ktoré môže zhoršiť vedenie vozidla alebo obsluhu strojov. Tieto účinky sú potencované súčasným príjmom alkoholu [34].

Účinky chronického užívania kanabisu

Bunkové efekty a imunitný systém

Kanabinoidy poškodzujú bunkami sprostredkovanú a humorálnu imunitu hlodavcov. Znižujú odolnosť voči infekcii a nekannabinoidy v kanabisovom dyme poškodzujú alveolárne makrofágy. Relevancia týchto zistení pre ľudské zdravie je neistá kvôli veľmi vysokej dávke THC používanej v štúdiách na zvieratách [35].

Dýchací systém

Chronické fajčenie kanabisu je spojené so zvýšenými príznakmi chronickej bronchitídy, ako je kašeľ, tvorba spúta a sipot. Dlhodobé fajčenie kanabisu môže tiež zvýšiť riziko rakoviny dýchacích ciest [36, 37]. Existujú správy o rakovine v aerodigestívnom trakte u mladých dospelých s ťažkým užívaním kanabisu v anamnéze [38, 39].

Reprodukčné účinky

Vysoké dávky THC u zvierat majú za následok nižšiu sekréciu testosterónu, zhoršenú produkciu spermií, pohyblivosť a životaschopnosť a narušenie ovulačného cyklu [40]. Niekoľko štúdií ukázalo, že fajčenie kanabisu v tehotenstve môže znížiť pôrodnú hmotnosť. Existujú sugestívne dôkazy o tom, že deti boli vystavené kanabisu v maternici trpia behaviorálnymi a vývojovými účinkami počas prvých mesiacov života [41].

Účinky na správanie v dospievaní

Po prijatí do užívania kanabisu, sociálnych interakciách s rovesníkmi užívajúcimi drogy a lepšom prístupe na trhy s nelegálnymi drogami dospievajúci častejšie užívajú iné nelegálne drogy [42].

Syndróm závislosti

U zvierat sa vyvíja tolerancia voči účinkom opakovaných dávok THC a štúdie naznačujú, že silní fajčiari konope tiež rozvíjajú toleranciu voči jeho subjektívnym a kardiovaskulárnym účinkom. Niektorí uvádzajú abstinenčné príznaky z náhleho ukončenia užívania kanabisu [43, 44].

Kognitívne efekty

Konope spôsobuje jemné poškodenie pamäti, pozornosti a organizácie a integrácie komplexných informácií. Čím dlhšie sa kanabis užíva, tým výraznejšie sú kognitívne poruchy [45].

Psychóza

Veľké dávky THC spôsobujú zmätok, amnéziu, bludy, halucinácie, úzkosť a agitáciu [46]. Užívanie kanabisu môže zhoršiť schizofréniu.


Konope a biológia kanabinoidov pri mŕtvici

Zo sekcie cerebrálnej mikrocirkulácie, Laboratórium funkčného a molekulárneho zobrazovania, Národný inštitút neurologických porúch a mŕtvice, Národný inštitút zdravia, Bethesda, MD (S.-H.C., Y.M., A.C.S.)

Katedra neurobiológie, University of Pittsburgh, PA (S.-H.C., Y.M., A.C.S.).

Zo sekcie cerebrálnej mikrocirkulácie, Laboratórium funkčného a molekulárneho zobrazovania, Národný inštitút neurologických porúch a mŕtvice, Národný inštitút zdravia, Bethesda, MD (S.-H.C., Y.M., A.C.S.)

Katedra neurobiológie, University of Pittsburgh, PA (S.-H.C., Y.M., A.C.S.).

Korešpondencia Afonso C. Silva, PhD, Katedra neurobiológie, University of Pittsburgh, 3501 Fifth Ave, 6065 Biomedical Science Tower 3, Pittsburgh, PA 15261. E -mail

Zo sekcie cerebrálnej mikrocirkulácie, laboratória funkčného a molekulárneho zobrazovania, Národného ústavu neurologických porúch a cievnej mozgovej príhody, Národného ústavu zdravia, MD, Bethesda (S.-H.C., Y.M., A.C.S.)

Katedra neurobiológie, University of Pittsburgh, PA (S.-H.C., Y.M., A.C.S.).

Cievna mozgová príhoda je piatou najčastejšou príčinou smrti a postihuje 0,8 milióna Američanov ročne. 1 Príčiny, trvanie, lokalizácia a závažnosť poranenia, ako aj prítomnosť faktorov komorbidity ovplyvňujú celkový výsledok a pravdepodobnosť prežitia. Súčasný terapeutický prístup k akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode zahŕňa trombolýzu a mechanickú trombektómiu. Reperfúzia s intravenóznou alteplázou (aktivátorom aktivátora a aktilázy rekombinantného tkanivového aktivátora plazminogénu) zostáva hlavnou liečbou ischemickej cievnej mozgovej príhody a nedávna súhrnná analýza 9 klinických štúdií ukázala, že táto terapia je prospešná bez ohľadu na vek pacienta a závažnosť cievnej mozgovej príhody, pokiaľ možno podať do 4,5 hodiny od nástupu. 2 Hoci altepláza zvyšuje riziko skorého krvácania, počet pacientov s dobrým výsledkom prevyšuje pacientov so smrteľným intrakraniálnym krvácaním. 2

Napriek tomu okamžitá reperfúzna terapia priamo nerieši sekundárne neurologické následky, ktoré vedú k pokračujúcemu poraneniu mozgu po mŕtvici. V závislosti od závažnosti poranenia sa aktivujú komplexné kaskády biochemických udalostí, ktoré generujú škodlivé reakcie, ako je excitotoxicita, oxidačný stres a zápal, ktoré postihujú centrálny nervový systém a celkový výsledok mozgovej príhody. Homeostatické bunkové funkcie, ktoré riadia gradienty iónov závislých od ATP, prítok vápnika, endoplazmatické retikulum a mitochondriálne funkcie, stabilita membrán, redoxná rovnováha a permeabilita hematoencefalickej bariéry, sa po ischemickej mozgovej príhode stanú dysfunkčnými. 3 Farmakologické intervencie zamerané na ≥ 1 kroky tejto kaskády viedli za posledné 2 desaťročia k vývoju mnohých neuroprotektívnych liekov. Zatiaľ čo niektoré lieky priniesli povzbudivé výsledky, najmä v kombinácii s liečbou alteplázou, mnohé sa v klinických štúdiách ukázali ako neúčinné. 5 V dôsledku toho v súčasnosti neexistujú žiadne možnosti neuroprotektívnej liečby na zlepšenie neurologického výsledku po ischemickej cievnej mozgovej príhode, preto je nevyhnutné uskutočniť nový výskum nových terapií.

Endokanabinoidný systém

V posledných rokoch sa endokanabinoidný systém (ECS) stal predmetom veľkého záujmu o neurobiológiu a neurofarmakológiu, a to hlavne kvôli jeho prevládajúcej distribúcii v centrálnom nervovom systéme. 6 ECS sa skladá z endokanabinoidov, endogénnych retrográdnych neurotransmiterov na báze lipidov, ktoré sa viažu na kanabinoidné receptory CB1 a CB2, ako aj z kanabinoidných receptorových proteínov exprimovaných v centrálnom nervovom systéme a periférnom nervovom systéme (obrázok). Dôležité je, že sa ukázalo, že modulácia aktivity ECS má terapeutický prísľub v širokom rozsahu patologických stavov a neurologických porúch. 6

Obrázok. Prehľad biosyntézy a degradácie endokanabinoidov a jej viacnásobných bunkových akcií v mozgu. Endokanabinoidný systém sa skladá z kanabinoidných receptorov (CB1 [kanabinoidný receptor typu 1] a CB2 [kanabinoidný receptor typu 2]), endokanabinoidov (2-arachidonoylglycerol [2-AG] a N.-arachidonoyletanolamín [AEA]) a jeho syntéza (DAGL [diacylglycerol lipase] a NAPE-PLD [N.-arachidonoyl fosfatidyletanol preferujúca fosfolipáza D]) a degradujúce enzýmy (MAGL [monoacylglycerol lipáza] a FAAH [hydroláza amidu mastnej kyseliny]). Receptory CB1 sú hojné v centrálnom nervovom systéme, najmä v kôre, bazálnych gangliách, hipokampe, hypotalame a mozočku. Receptory CB2 sú primárne prítomné v mikrogliách a imunitnom systéme a sú vysoko indukovateľné po poranení tkaniva alebo počas neurozápalu. Ako lipidová signálna molekula 2-AG ľahko prechádza membránou a aktivuje receptory CB1 umiestnené v presynaptických neurónoch. Aktivovaný receptor CB1 inhibuje uvoľňovanie neurotransmiterov prostredníctvom potlačenia prílivu vápnika a aktivuje draslíkové (K +) kanály, ako aj indukuje aktiváciu dráhy prežitia AKT (proteínkináza B) a MAPK (mitogénom aktivovaná proteínkináza). Hoci 2-AG sprostredkúva hlavne retrográdnu endokanabinoidnú signalizáciu, AEA tiež aktivuje presynaptické receptory CB1 a intracelulárne receptory CB1. 2-AG funguje ako primárna signálna molekula kanabinoidného receptora. 2-AG je tiež významným prekurzorom kyseliny arachidónovej (AA), a preto hrá podstatnú úlohu v prozápalových cestách. 2-AG sa syntetizuje z diacylglycerolu pomocou DAGL, zatiaľ čo AEA sa syntetizuje z NAPE pomocou NAPE-PLD. MAGL je enzým obmedzujúci rýchlosť degradácie 2-AG. 2-AG tiež moduluje aktivitu mikroglií a astrocytov. Tieto gliové bunky sú tiež zdrojom mozgových endokanabinoidov. Zvýšený počet mikroglií a astrocytov sa zvyčajne nachádza v ischemickom mozgu a má za následok zvýšenú produkciu prozápalových cytokínov. Tento proces vedie k zmene smerom k viac prozápalovému prostrediu v mozgu. GABA označuje kyselinu gama-aminomaslovú NMDAR, N.- metyl-D-aspartátový receptor PG, prostaglandíny PI3K, fosfoinozitid 3-kináza PIP2fosfatidylinozitol 4,5-bisfosfát PLC, fosfolipáza C a VGCC, napäťovo riadený vápnikový kanál.

ECS sa ukázal ako nový terapeutický cieľ pri rôznych neurologických poruchách s robustnou neurozápalovou zložkou, ktorá vedie k poraneniu mozgového tkaniva. 7 Existuje presvedčivý dôkaz, že zložky ECS sa počas ischemickej cievnej mozgovej príhody u zvierat aj u ľudí menia, čo naznačuje, že tento systém môže prispieť k následkom ischemickej cievnej mozgovej príhody. 8 Hoci mnohé štúdie skúmali účinky kanabinoidov a úlohu ECS v experimentálnych modeloch ischemickej cievnej mozgovej príhody, výsledky boli do istej miery protichodné v podpore buď prospešnej alebo škodlivej úlohy. Napriek tomu nedávny systematický prehľad a metaanalýza v súčasnosti dostupných predklinických štúdií uvádzal neuroprotektívne účinky z radu prístupov k používaniu kanabinoidov. 9 Hlavnou výhodou kanabinoidov v neuroprotekcii je ich širokospektrálna aktivita vo viacerých bunkových a molekulárnych mechanizmoch, ktoré zahŕňajú nielen samotný ECS, ale aj imunitný systém. 10 Kanabinoidy môžu obmedziť excitotoxicitu, oxidačný stres a neurozápaly a zvýšiť trofickú a metabolickú podporu neurónov pôsobením buď prostredníctvom špecifických signálnych dráh sprostredkovaných receptorom kanabinoidných receptorov, alebo prostredníctvom priamych interakcií s transkripčnými faktormi. Neexistujú žiadne predchádzajúce ani súčasné klinické štúdie s použitím kanabinoidov pri cievnej mozgovej príhode, ale ich pleiotropné účinky na ischemický penumbra a mozgovú vaskulatúru po cievnej mozgovej príhode v kombinácii s ich vynikajúcou znášanlivosťou z nich robia sľubných kandidátov pre budúci vývoj liečby.

Neurologické výhody užívania kanabisu a kanabinoidov

Konope (Cannabis sativa), tiež známy ako marihuana, sa po stáročia používa ako liečivá a rekreačná droga. Obsahuje viac ako 120 rôznych kanabinoidov, ktoré boli identifikované, ale úloha a dôležitosť väčšiny z nich ešte neboli úplne pochopené. 11 Kanabinoidy sú v zásade definované ako fytocannabinoidy, syntetické kanabinoidy a endogénne kanabinoidy. 2 najpozoruhodnejšími a najdôkladnejšie preskúmanými fytocannabinoidmi sú ∆ 9 -tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD). Štúdie ∆ 9 -THC a CBD viedli k objavu 2 endogénnych kanabinoidných receptorov CB1R (kanabinoidný receptor typu 1) a CB2R (kanabinoidný receptor typu 2). 12,13 THC prostredníctvom CB1R prejavuje svoje dobre známe psychoaktívne efekty, vrátane relaxácie, eufórie, snovosti, pocitov úzkosti a paranoje. Ukázalo sa tiež, že THC zhoršuje kogníciu a psychomotorickú výkonnosť. 14,15 Nedávne štúdie však ukázali, že THC podporuje hipokampálnu neurogenézu a obnovuje pamäť a kognitívne funkcie u starších zvierat. 16,17 Napriek priaznivým účinkom THC, jeho psychoaktívne účinky obmedzili medicínske využitie kanabisu.

Naopak, CBD je známy ako hlavná nepsychoaktívna zložka kanabisu a vykazuje protizápalové, imunosupresívne, analgetické a anxiolytické účinky. CBD má predovšetkým nízku afinitu v mikromolárnom rozsahu ku kanabinoidným receptorom a bolo zistené, že je antikonvulzívom na zvieracích modeloch a u ľudí s epilepsiou. 18 Napriek tomu, že kanabis je stále uvedený americkým úradom pre kontrolu liečiv ako látku podľa plánu I zákona o kontrolovaných látkach, americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv schválil 25. júna 2018 prvý liek na predpis odvodený z kanabisu na liečbu 2 zriedkavých a závažných formy epilepsie. 19 Perorálny roztok Epidiolex obsahuje vysoko purifikovaný CBD rastlinného pôvodu. V septembri 2018 Úrad pre kontrolu liečiv zaradil liek Epidiolex medzi látku podľa harmonogramu V, čím sa odstránila posledná prekážka jeho zákonného predpisu v USA. Hoci je Epidiolex prvým liekom schváleným Úradom pre potraviny a liečivá priamo odvodeným z rastliny kanabisu, nie je prvým liekom na báze kanabinoidov schváleným v Spojených štátoch. Úrad pre potraviny a liečivá schválil 3 syntetické lieky na báze kanabinoidov: Marinol, Syndros a Cesamet. Marinol a Syndros obsahujú aktívnu zložku dronabinol – syntetickú formu THC. Cesamet obsahuje účinnú látku nabilon, ktorá je synteticky odvodená a má chemickú štruktúru podobnú THC. Všetky 3 syntetické zlúčeniny sú predpísané dospelým na liečbu nevoľnosti a vracania spojených s chemoterapiou, zatiaľ čo Marinol a Syndros sú tiež indikované na liečbu anorexie spojenej so stratou hmotnosti u pacientov s AIDS. Hoci je liek Epidiolex v súčasnosti schválený iba pre 2 vzácne formy epilepsie, predstavuje to precedens, ktorý môže byť prínosom pre svet výskumu kanabinoidov.

Akumulačné predklinické štúdie naznačujú, že kanabinoidy majú významnú terapeutickú hodnotu pri mozgovej príhode. Nedávny systémový prehľad a metaanalýza od Englanda et al 9 preukázali, že všetky podtriedy kanabinoidov, kanabisu odvodené, syntetické, špecifické agonisty CB1R a CB2R významne znížili objem infarktu pri prechodnej a trvalej ischémii a zlepšili skorý aj neskorý funkčný výsledok. pri experimentálnej cievnej mozgovej príhode, ak sa podáva po nástupe cievnej mozgovej príhody. CBD vykazovalo tendenciu k redukcii infarktu s oneskoreným podávaním ≤ 6 hodín po nástupe mŕtvice. 9 Opakovaná liečba CBD od 1. dňa alebo od 3. dňa do 14. dňa zlepšila funkčný výsledok a mieru prežitia, čo naznačuje, že CBD môže mať neuroprotektívne účinky nielen v ranej fáze, ale aj v neskorom časovom bode. 20 Bolo navrhnutých viacero cieľov na sprostredkovanie neuroprotektívnych účinkov CBD, ako je kombinácia silného antioxidantu, imunosupresie a protizápalových účinkov. 21 CBD tiež pôsobí proti mozgovej hemodynamickej poruche a má priaznivé účinky na srdce. Sultan a kol. 22 vykonali systémový prehľad a metaanalýzu s 25 štúdiami a dospeli k záveru, že CBD je spojený so zmenami hemodynamiky in vivo. Akútne a chronické podávanie CBD neovplyvnilo krvný tlak alebo srdcovú frekvenciu za kontrolovaných podmienok, ale znížilo krvný tlak a srdcovú frekvenciu v stresových podmienkach. Jadoon a kol. 23 zistili, že akútne podanie CBD znižuje pokojový systolický krvný tlak a oslabuje reakciu krvného tlaku na stres u ľudí. V modeloch mozgovej príhody u myší a prasiatok CBD významne zvýšilo prietok krvi mozgom. 24,25

CBD navyše znižoval edém mozgu a priepustnosť hematoencefalickej bariéry súvisiace s ischemickým stavom. CBD má zanedbateľnú aktivitu na kanabinoidné receptory, ale môže interferovať s ECS a priamo alebo nepriamo stimulovať receptory 5-hydroxytryptamínu 1A, adenozínové receptory, prechodný receptorový potenciál vaniloidného podtypu 1 a nukleárne receptory z rodiny receptorov aktivovanej proliferátorom peroxizómov. 21 THC tiež vykazoval trendy v redukcii infarktu s oneskoreným podaním ≤ 4 hodiny. 9 Neuroprotektívny účinok THC súvisí s inhibíciou napäťovo citlivých vápnikových kanálov sprostredkovanou CB1R, ktorá znižuje prítok vápnika, nadmerné uvoľňovanie glutamátu, hypotermiu a zvyšuje prietok krvi mozgom. 27,28 Tiež THC, keď pôsobí na CB2R nachádzajúci sa v imunitnom systéme, znižoval závažnosť cievnej mozgovej príhody. Perorálna liečba nízkou dávkou THC inhibovala progresiu aterosklerózy v myšom modeli rozvinutej aterosklerózy prostredníctvom pleiotropných imunomodulačných účinkov na lymfoidné a myeloidné bunky. CBD bol účinný aj pri diabetických komplikáciách a súvisiacej ateroskleróze. 29 Podanie agonistu CB1R HU-210 významne znížilo motorické postihnutie a objem infarktu v závislosti od dávky a bolo užitočné 4 hodiny po nástupe cievnej mozgovej príhody. 30 Táto neuroprotekcia je spojená s nepriamymi ochrannými účinkami hypotermie.

Napriek veľkému počtu predklinických štúdií neexistujú žiadne predchádzajúce klinické štúdie s použitím kanabinoidov pri mozgovej príhode, hoci relevantné klinické štúdie s použitím kanabinoidov pri iných neurologických poruchách už existujú. 31 THC/CBD oromukozálny sprej (Sativex) je prvým liekom na báze konope, ktorý bol registrovaný v Spojenom kráľovstve a je v súčasnej dobe dostupný v mnohých krajinách po celom svete na liečbu spasticít spojených s roztrúsenou sklerózou, ktoré nereagovali dostatočne na iné lieky. 32 Spasticita je bežná po cievnej mozgovej príhode a iných neurologických stavoch a spôsobuje značné obmedzenia aktivít každodenného života. 33 Dôležité je, že bola zaregistrovaná klinická štúdia skúmajúca účinnosť a bezpečnosť orálneho spreja THC: CBD a bezpečnosti pre spasticitu po cievnej mozgovej príhode. 34 Ďalšou relevantnou klinickou skúškou bolo vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti jednorazovej intravenóznej dávky dexanabinolu (HU-211)-syntetického a nepsychoaktívneho derivátu kanabinoidov-u pacientov s ťažkým traumatickým poranením mozgu. 35 Táto štúdia fázy III dospela k záveru, že dexanabinol je bezpečný, ale nie je účinný na liečbu traumatického poranenia mozgu.

Neurologické komplikácie užívania kanabisu a kanabinoidov

Kanabis je najčastejšie vyrábaná a konzumovaná nezákonná látka na svete a obsah THC a CBD sa v pouličnom kanabise značne líšil. Pretože THC je primárnou psychoaktívnou zložkou kanabinoidu, užívatelia kanabisu uprednostňujú kmene rastliny s vyšším obsahom THC. Potter a kol. 36 uskutočnili účinnosť THC a CBD zadržaných políciou v Anglicku v roku 2005 a zistili, že stredný obsah THC bol výrazne vyšší ako ten, ktorý bol zaznamenaný pred 10 rokmi. Naopak, obsah CBD bol v novšom kanabise extrémne nízky.Cascini a kol. 37 tiež vykonali metaanalýzu na posúdenie účinnosti THC v rokoch 1970 až 2009 a uviedli časový trend zvyšovania účinnosti na celom svete. Tieto zistenia naznačujú, že trendy preferujúce vyššie varianty obsahu THC prinášajú značné zdravotné riziká, najmä pre tých, ktorí sú náchylní na jeho škodlivé účinky.

Rastúca popularita rekreačnej spotreby kanabisu, najmä medzi mladou populáciou, vyvoláva bezprostredné obavy o jeho bezpečnosť. Nedávne štúdie prípadových kontrol a systémové prehľady ukázali, že užívanie kanabisu môže významne ovplyvniť fyzické a duševné zdravie a viesť k látkovej závislosti. 38 Hlavne je ischemická cievna mozgová príhoda najčastejšie hláseným nepriaznivým neurovaskulárnym účinkom užívania kanabisu v mladej populácii. Kalla a kol. 39 uskutočnili štúdiu u pacientov vo veku 18 až 55 rokov a zistili, že užívanie kanabisu bolo nezávisle spojené s 26% zvýšením rizika cievnej mozgovej príhody po úprave o známe rizikové faktory, ako je obezita, hypertenzia, fajčenie a požívanie alkoholu . Táto štúdia čerpala údaje z celoštátnej vzorky hospitalizovaných pacientov, ktorá zahŕňa zdravotné záznamy pacientov prijatých do viac ako 1 000 nemocníc zahŕňajúcich približne 20 % lekárskych stredísk v USA.

Podobne Jouanjus a kol. 38 vykonali systémový prehľad so 116 prípadmi publikovanými od januára 2011 do marca 2016 u pacientov vo veku 18 až 44 rokov a dospeli k záveru, že aj keď je užívanie kanabisu spojené s niekoľkými nepriaznivými kardiovaskulárnymi príhodami, dôkazy sú najpresvedčivejšie pre ischemickú cievnu mozgovú príhodu . Podobné výsledky boli hlásené aj z celoštátnej vzorky hospitalizovaných pacientov v USA, ktoré ukazujú, že rekreačné užívanie kanabisu bolo nezávisle spojené s 2,25-násobným zvýšením rizika akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody u ľudí vo veku 25 až 34 rokov. 40 Naopak, nedávna populačná kohortová a dlhodobá následná štúdia 45 000 švédskych mužov, ktorú uskutočnili Falkstedt a kol. 41, analyzovala účinky kanabisu, tabaku a alkoholu na riziko ranej cievnej mozgovej príhody. Nezistili žiadnu zjavnú súvislosť medzi užívaním kanabisu u mladých dospelých a mozgovou príhodou, vrátane mozgových príhod, ktoré sa vyskytli pred 45. rokom života. Fajčenie tabaku však ukázalo jasnú súvislosť s mŕtvicou. Pretože väčšina štúdií bola založená na záznamoch o prepustení z nemocnice, zistenia nemusia odrážať všeobecnú populáciu, pokiaľ ide o užívanie kanabisu a skorú mozgovú príhodu. Epidemiologické štúdie okrem toho nevykonali individuálnu analýzu pacientov bez ďalších kardiovaskulárnych rizikových faktorov, ktoré môžu obmedziť odhad rizika cievnej mozgovej príhody súvisiacej so samotným užívaním kanabisu. Napriek tomu v súčasnosti existujú obmedzené údaje, neadekvátne hodnotenie užívania kanabisu a málo populačných štúdií na potvrdenie alebo vyvrátenie hypotézy o účinkoch užívania kanabisu a ranej cievnej mozgovej príhody.

Je mimoriadne dôležité identifikovať všetky faktory, ktoré môžu zohrávať úlohu pri nedávnom zvýšení výskytu cievnej mozgovej príhody medzi mladou populáciou. Jeden pozoruhodný prvok uvádzaný vo väčšine prípadových štúdií bol časový vzťah medzi užívaním kanabisu a výskytom mŕtvice. Časová korelácia však neznamená príčinnú súvislosť a môžu byť zahrnuté aj iné faktory. Momentálne môže byť možným mechanizmom mŕtvice reverzibilná cerebrálna vazokonstrikcia vyvolaná užívaním kanabisu. Chronické užívanie kanabisu vedie k zhoršeniu cerebrovaskulárnych funkcií, ktoré je spojené so zvýšeným rizikom cievnej mozgovej príhody. 42 Angiopatia súvisiaca s kanabisom je tiež spájaná s ischemickou cievnou mozgovou príhodou u ťažkých užívateľov. 43 Ďalším možným mechanizmom akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody v dôsledku užívania kanabisu by mohlo byť zvýšenie prokoagulačných účinkov, pretože THC zvyšuje expresiu glykoproteínu IIb-IIIa a P-selektínu na ľudských krvných doštičkách spôsobom závislým od koncentrácie. Agregácia krvných doštičiek je významným rizikovým faktorom akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody, 45 a je relatívne dôležitejšia u mladších ako u starších pacientov s cievnou mozgovou príhodou. 46 Skorší výskum naznačil, že THC vyvoláva tachykardiu. 47 Bolo navrhnuté, že CBD znižuje nežiaduce kardiovaskulárne účinky vyvolané THC. 48 Jamil et al 49 hlásili prípad možného súbežného užívania kanabisu a iných drog na rozvoj mozgovej príhody. Konope často predchádza alebo sa používa spolu s inými látkami.

Okrem tejto vaskulárnej úlohy kanabisu pri výskyte mŕtvice bol nedávno navrhnutý bunkový účinok kanabisu na dysfunkciu mitochondriálneho dýchacieho reťazca mozgu a oxidačný stres ako potenciálny mechanizmus zapojený do mŕtvice súvisiacej s kanabisom. 50 Napriek rozšírenému užívaniu kanabisu môže byť nízka frekvencia neurovaskulárnych komplikácií po ich užití spôsobená genetickou predispozíciou k neurovaskulárnej toxicite u niektorých jedincov.

Stále sa diskutuje o možných behaviorálnych a patologických dôsledkoch užívania kanabisu. Pretože niekoľko otázok zostáva nevyriešených, je stále potrebný ďalší výskum na posúdenie patofyziologických mechanizmov zapojených do mladých užívateľov kanabisu s mŕtvicou.

Nové prístupy k zacieleniu ECS pomocou selektívnych inhibítorov monoacylglycerollipázy

V posledných desaťročiach poskytlo množstvo výskumných línií prehľad o biochemickej regulácii, patofyziologických úlohách a terapeutickom potenciáli endogénneho kanabinoidného 2-arachidonoylglycerolu (2-AG). 51 2-AG sa syntetizuje na požiadanie a pôsobí ako úplný agonista kanabinoidných receptorov, ale jeho rýchla degradácia MAGL (monoacylglycerol lipáza) má za následok krátkodobé účinky. Mnoho fyziologických a patologických procesov zahŕňa 2-AG, ktorý sa správa ako retrográdny signálny lipid, ktorý inhibuje uvoľňovanie neurotransmiterov na excitačných aj inhibičných synapsiách. Niekoľko neurologických porúch so zápalovým postihnutím, vrátane ischemickej mozgovej príhody, vykazuje zvýšené hladiny 2-AG. 52 Aj keď presná úloha 2-AG nie je jasná, neuroprotekcia exogénnym 2-AG naznačuje, že 2-AG prispieva k neuroprotekcii nielen znížením neuronálnej excitotoxicity a inhibíciou produkcie prozápalových cytokínov a reaktívnych foriem kyslíka, ale aj znížením cerebrálna vazokonstrikcia. 53

Inaktivácia MAGL vedie k zvýšeniu hladiny 2-AG, čo vedie k zvýšeniu endokanabinoidnej signalizácie. Okrem tejto kritickej úlohy poskytuje štúdia Nomura a kol. 54 presvedčivý dôkaz spájajúci endokanabinoidné a eikosanoidové signálne dráhy prostredníctvom MAGL, ktorý hydrolyzuje 2-AG na kyselinu arachidónovú. Kyselina arachidónová je obzvlášť zaujímavá ako prekurzor rodiny eikosanoidov, ktorá zahŕňa prozápalové prostaglandíny a leukotriény. Je možné, že farmakologická inhibícia MAGL môže byť sľubným terapeutickým cieľom nielen zvýšením protizápalovej a neuroprotektívnej signalizácie 2-AG prostredníctvom mechanizmov závislých od kanabinoidných receptorov, ale aj znížením prozápalovej produkcie eikosanoidov. Aj keď skoré inhibítory MAGL mali slabú selektivitu a nízku účinnosť, významne prispeli k zlepšeniu pochopenia patofyziologických úloh MAGL. 55 Inhibícia aktivity MAGL pomocou JZL184 znížila hydrolýzu 2-AG o ≈85 % v mozgu myši a viedla k dramatickému zvýšeniu hladín 2-AG v mozgu. Jedna dávka JZL184 bola schopná inhibovať MAGL ≤24 hodín, s maximálnym 8-násobným zvýšením hladín mozgového 2-AG počas najmenej 8 hodín. 55

Najdôležitejšie je, že akútna blokáda MAGL s JZL184 vykazuje široké spektrum priaznivých účinkov pri neurodegeneratívnych ochoreniach. 54 Nedávne štúdie ukázali, že inhibítor MAGL JZL184 významne znižuje objem infarktu v prechodných aj trvalých modeloch ischemickej cievnej mozgovej príhody a zlepšuje funkčný výsledok, ak sa podáva po nástupe cievnej mozgovej príhody. 56 CPD-4645-novo charakterizovaný inhibítor MAGL-upravil transkripčný profil vaskulatúry mozgu a obnovil jeho funkčnú homeostázu vo fototrombotickom modeli ischemickej cievnej mozgovej príhody. 57 Tieto výsledky poukazujú na obojsmerný mechanizmus účinku-súčasné zvýšenie signalizácie kanabinoidov prostredníctvom zvýšenia hladiny 2-AG a redukcie kyseliny arachidónovej a downstream eikosanoidov-ktoré môžu dosiahnuť terapeutickú účinnosť buď mechanizmami závislými od kanabinoidného receptora, alebo nezávislými mechanizmami.

V posledných desaťročiach bolo vynaložené značné úsilie na vývoj nových inhibítorov MAGL so zlepšenou selektivitou a medzidruhovou aktivitou v porovnaní s JZL184. KML29 - analóg JZL184 - bol najselektívnejším pre MAGL v porovnaní s inými enzýmami zo skupiny serínhydroláz. 58 MJN110-ďalší nedávno vyvinutý selektívny inhibítor MAGL-vykazoval výrazne zvýšenú účinnosť a žiadnu významnú krížovú reaktivitu s hydrolázou amidu mastnej kyseliny. 59 Je zaujímavé, že tieto inhibítory MAGL nespôsobujú kanabimimetickú aktivitu, ako je katalepsia a hypotermia. Klinický výskum v oblasti inhibítorov MAGL je stále v počiatočných fázach. Za posledných 5 rokov patentovalo niekoľko akademických skupín a farmaceutických spoločností asi 20 inhibítorov MAGL na veľké množstvo terapeutických použití, ako sú bolesť, zápaly, metabolické a neurodegeneratívne choroby, ako aj na liečbu rakoviny, úzkosti a epilepsie. . 60 V poslednej dobe účinný ľudský inhibítor MAGL ABX-1431 (Abide Therapeutics) dokončil placebom kontrolovanú fázu I z hľadiska bezpečnosti a znášanlivosti. 61 ABX-1431 je v súčasnej dobe podrobený skúškam fázy II u pacientov s Tourettovým syndrómom a neuropatickou bolesťou. Aj keď translačný potenciál inhibítorov MAGL stále potrebuje základné a predklinické štúdie, výsledky prebiehajúcich a budúcich klinických štúdií dúfajme odhalia inhibítory MAGL ako novú triedu liečiv na liečbu ľudských chorôb vrátane mozgovej príhody.

Závery

Neurovaskulárne komplikácie, ako je syndróm reverzibilnej cerebrálnej vazokonstrikcie, intrakraniálne krvácanie a ischemické mozgové príhody a ich spojenie s kanabisom a kanabinoidmi, sú novou oblasťou výskumu, keďže stále viac štátov legalizuje kanabis na lekárske a rekreačné použitie. Niekoľko otázok však zostáva nezodpovedaných ohľadom patofyziologickej úlohy kanabisu a kanabinoidov v takýchto komplikáciách. Epidemiologické štúdie musia poskytnúť podrobné informácie týkajúce sa nielen množstva a frekvencie užívania kanabisu, ale aj druhu užívaného kanabisu. Na objasnenie vplyvu kanabisu na závažné dôsledky súvisiace s jeho užívaním sú potrebné dlhodobé štúdie. Napriek kontroverzii užívania kanabisu prvý Epidiolex získaný z kanabisu získal schválenie amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv ako liek na niektoré typy epilepsie a otvoril nové obzory pre medicínske využitie kanabisu. Toto schválenie zdôrazňuje dôležitosť kritickej analýzy prospechu a rizika a starostlivého vyhodnotenia v procese vývoja liekov.

Poďakovanie

Uznávame niekoľko relevantných štúdií použitých na prípravu tohto článku, ktoré nebolo možné citovať z dôvodu obmedzení počtu slov.

Zdroje financovania

Tento výskum bol podporený programom intramurálneho výskumu Národného ústavu pre neurologické poruchy a cievnu mozgovú príhodu, Národné ústavy zdravia.


Pozri si video: Herbata z suszu CBD konopi siewnej (Septembra 2022).


Komentáre:

  1. Almund

    What an interesting idea.

  2. Barthelemy

    Podľa mňa sa mýlia. Napíšte mi do PM, hovorte.

  3. Vunris

    Zdá sa, že sa to priblíži.

  4. Bingen

    Prepáčte, že som vás prerušil, chcel som tiež vyjadriť svoj názor.

  5. Thoma

    Something I can't subscribe to the RSS feed ...



Napíšte správu