Informácie

Dôvody epidémie HIV-1

Dôvody epidémie HIV-1


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Takže skok HIV-1 na ľudí nastal už v 20. rokoch 20. storočia, ale epidémia AIDS začala až začiatkom 80. rokov.

Niektorým veciam na tomto nerozumiem:

  • Prečo meškanie?
  • Čo je v prvom rade potrebné pre úspešný prenos zoonózy?
  • Ak sú praktiky Bushmeat (jedenie mäsa z nedomestikovaných zvierat, v tomto prípade kaloňov infikovaných vírusom HIV) rovnaké po stáročia, prečo sa HIV skutočne rozšíril až v TOMTO storočí?

ak sú praktiky Bushmeat (konzumácia mäsa z nedomestikovaných zvierat, v tomto prípade kaloňov infikovaných vírusom HIV) po stáročia rovnaké, prečo sa HIV skutočne rozšíril až v TOMTO storočí?

Existenciu podobných epidémií v dávnejšej minulosti skutočne nemôžeme vylúčiť. V skutočnosti to boli takmer určite prenosné udalosti z bushmeat (nie nevyhnutne toho istého vírusu). To, čím bolo 20. storočie iné, ako správne hovorí druhý komentujúci, je mobilita. Predtým by takéto prenosy viedli k lokálnym epidémiám, ktoré by sa rozbehli - ponechali superovládačov alebo jednotlivcov s imunitou a zabili všetkých ostatných. A keďže väčšina afrických kultúr nezanechala písomné záznamy, nevedeli by sme o takýchto izolovaných miestnych epidémiách. Nehovoriac o tom, že v nepravdepodobnom prípade, že by takéto záznamy existovali, by sotva boli vedecké – choroba by sa s najväčšou pravdepodobnosťou pripisovala „zlým duchom“ alebo nejakej inej nadprirodzenej príčine.

Takže je to skutočne mobilita, verejná politika (hromadné očkovanie koloniálnymi úradmi, ktoré opakovane používali rovnaké injekčné striekačky) a skutočnosť, že dokážeme uchovávať informácie oveľa lepším spôsobom, čo robí epidémiu HIV odlišnú od tých, ktoré takmer určite majú. stalo vo vzdialenejšej minulosti.


Aké sú rôzne typy HIV?

Jednou z prekážok liečby vírusu ľudskej imunodeficiencie je jeho vysoká genetická variabilita.

HIV veľmi ľahko mutuje, čo vedie k vytvoreniu mnohých rôznych kmeňov HIV, dokonca aj v tele jedinej infikovanej osoby. Na základe genetických podobností možno početné vírusové kmene klasifikovať do typov, skupín a podtypov.

Existujú dva typy HIV:

HIV-1 a HIV-2:

Oba typy sa prenášajú sexuálnym kontaktom, krvou a z matky na dieťa a zdá sa, že spôsobujú klinicky nerozoznateľný AIDS.

HIV-1 súvisí s vírusmi vyskytujúcimi sa u šimpanzov a goríl žijúcich v západnej Afrike, zatiaľ čo vírusy HIV-2 súvisia s vírusmi nachádzajúcimi sa v zazobaných mangabeyoch. Zdá sa, že HIV-2 sa prenáša menej ľahko a obdobie medzi počiatočnou infekciou a ochorením je v prípade HIV-2 dlhšie.

Relatívne zriedkavý typ HIV-2 je sústredený v západnej Afrike a zriedka sa vyskytuje inde.

HIV-1 je prevládajúci vírus na celom svete. Keď ľudia hovoria o HIV bez špecifikácie typu vírusu, budú sa odvolávať na HIV-1.

Kmene HIV-1 možno klasifikovať do štyroch skupín: “major” skupina M, “outlier” skupina O a dve nové skupiny, N a P. Tieto štyri skupiny môžu predstavovať štyri samostatné úvody opičej imunodeficiencie vírus do ľudí.

Skupina M: Pri ‘M’ pre “major” ide o zďaleka najbežnejší typ HIV, pričom viac ako 90 % prípadov HIV/AIDS pochádza z infekcie HIV-1 skupiny M. Skupina M môže sa ďalej delia na podtypy na základe údajov o genetickej sekvencii.

Niektoré z podtypov sú známe tým, že sú virulentnejšie alebo odolnejšie voči rôznym liekom. Podtypy sú nasledovné:

Podtyp A – Podtyp A a CRF A/G prevládajú v západnej a strednej Afrike, čo tiež spôsobuje veľkú časť ruskej epidémie.

Podtyp B – podtyp B bol najbežnejším podtypom/CRF v Európe, Amerike, Japonsku a Austrálii. Aj keď to tak zostáva, ďalšie podtypy sú čoraz častejšie av súčasnosti predstavujú najmenej 25 % nových infekcií v Európe.

Podtyp C – prevažne prevláda v južnej a východnej Afrike, Indii a Nepále. Spôsobil najhoršie epidémie HIV na svete a je zodpovedný za približne polovicu všetkých infekcií.

Podtyp D – sa zvyčajne vyskytuje iba vo východnej a strednej Afrike.

Podtyp F – sa nachádza v strednej Afrike, Južnej Amerike a východnej Európe.

Podtyp G – sa nachádza v Afrike a strednej Európe.

Podtyp H – obmedzený na strednú Afriku.

Podtyp J – sa vyskytuje predovšetkým v severnej, strednej a západnej Afrike a Karibiku, podtyp K – je obmedzený na Konžskú demokratickú republiku a Kamerun.

Podtyp E nebol nikdy identifikovaný ako nerekombinantný, iba rekombinovaný s podtypom A ako CRF01_AE.

‘N’ znamená “non-M, non-O”. Táto skupina bola objavená v roku 1998 a bola pozorovaná iba v Kamerune. V roku 2006 bolo identifikovaných iba 10 infekcií skupiny N.

Skupinu O (“Outlier”) zvyčajne nevidno mimo západnej a strednej Afriky. Údajne sa najčastejšie vyskytuje v Kamerune. Skupina vyvolala určité obavy, pretože ju nebolo možné odhaliť skorými verziami testovacích súprav HIV-1. Teraz boli vyvinuté pokročilejšie testy HIV na detekciu skupiny O aj

V roku 2009 bolo hlásené, že novo analyzovaná sekvencia HIV má väčšiu podobnosť s vírusom opičej imunodeficiencie objaveným u divých goríl (SIVgor) ako so SIV od šimpanzov (SIVcpz).

Vírus bol izolovaný od kamerunskej ženy s bydliskom vo Francúzsku, ktorej v roku 2004 diagnostikovali infekciu HIV-1. Vedci uvádzajúci túto sekvenciu ho zaradili do navrhovanej skupiny P “až do identifikácie ďalších ľudských prípadov”.

Príležitostne sa môžu v bunke infikovanej osoby stretnúť dva vírusy rôznych podtypov a zmiešať ich genetický materiál, aby vytvorili nový hybridný vírus.

Mnohé z týchto nových kmeňov neprežijú dlho, ale tie, ktoré infikujú viac ako jednu osobu, sú známe ako “cirkulujúce rekombinantné formy” alebo CRF. Napríklad CRF A/B je zmesou podtypov A a B.

Je takmer isté, že v budúcnosti budú objavené nové genetické podtypy HIV a CRF a že sa vyvinú nové, pretože rekombinácia a mutácia vírusu bude pokračovať. Súčasné podtypy a CRF sa budú aj naďalej rozširovať do nových oblastí, keďže globálna epidémia bude pokračovať.


Úvod

Epidémia vírusu ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) vstúpila do tretieho desaťročia a vyžiadala si viac ako 25 miliónov životov. Boli vykonané rozsiahle štúdie na zvieratách a ľuďoch s cieľom nájsť úspešnú vakcínu na prevenciu alebo kontrolu infekcie HIV-1 (1). Po mnohých neuspokojivých výsledkoch sa pole rozprúdilo zisteniami nedávnej štúdie RV144, ktorá ukázala, že možno dosiahnuť aspoň čiastočnú ochrannú imunitu proti HIV (2). Dobrovoľnícke vzorky zozbierané z tejto štúdie umožnia meranie viacerých imunitných odpovedí a po prvýkrát dúfajú v pochopenie funkcií, ktoré mohli prispieť k zníženému získaniu infekcie u príjemcov vakcíny.

Potenciálnou pomocou v tomto úsilí je disciplína systémovej biológie navrhnutá tak, aby zaujala holistický prístup k pochopeniu biologického systému integrovaním analýz mnohých meraní systému pri rôznych poruchách (3). Systémová biológia sa snaží hlbšie pochopiť biologické procesy a ich vzájomnú závislosť a vytvára modely, ktoré úzko odrážajú prírodu s potenciálom predpovedať biologické reakcie. Zatiaľ čo oblasť výskumu HIV sa primárne zamerala na trochu úzke hodnotenia imunitných reakcií na infekciu a očkovanie, ktoré možno spoľahlivo merať pomocou dostupných vzoriek, rozšírenie analýzy vakcíny proti HIV na prístupy systémovej biológie môže pomôcť odhaliť mechanizmy pôsobenia za úspešnými vakcínami, ako sú napr. použitý v RV144 a vytvorí nové hypotézy, ktoré budú riadiť novú éru racionálneho dizajnu vakcíny proti HIV (4). Na zhromaždenie najkomplexnejších súborov údajov pre analýzu systémov je potrebné zhromaždiť údaje o imunitnej odpovedi pomocou nových návrhov testov vakcíny proti HIV v spojení s novými nástrojmi a testami na meranie imunitných reakcií. Vytváranie a integrácia komplexných súborov údajov bude kľúčom k identifikácii relevantných dráh reakcie, na ktoré sa majú zamerať nové adjuvans a vektory pre vakcíny proti HIV.


Šírenie, liečba a prevencia HIV-1: vývoj globálnej pandémie

1 University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, USA. 2 Nadácia Billa a Melindy Gatesovcov, Seattle, Washington, USA. 3 UCSF, San Francisco, Kalifornia, USA. 4 WHO, Ženeva, Švajčiarsko. 5 Amsterdamská univerzita, Amsterdam, Holandsko.

Korešpondenciu adresujte na adresu: Myron S. Cohen, Univerzita v Severnej Karolíne v Chapel Hill, 130 Mason Farm Road, Izba 2115, Campus Box 7030, Chapel Hill, Severná Karolína 27514, USA. Telefón: (919) 966-2536 Fax: (919) 966-6714 E-mail: [email protected]

1 University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, USA. 2 Nadácia Billa a Melindy Gatesovcov, Seattle, Washington, USA. 3 UCSF, San Francisco, Kalifornia, USA. 4 WHO, Ženeva, Švajčiarsko. 5 Amsterdamská univerzita, Amsterdam, Holandsko.

Korešpondenciu adresujte na: Myron S. Cohen, Univerzita v Severnej Karolíne v Chapel Hill, 130 Mason Farm Road, Izba 2115, Campus Box 7030, Chapel Hill, Severná Karolína 27514, USA. Telefón: (919) 966-2536 Fax: (919) 966-6714 E-mail: [email protected]

Nájsť články od Hellmanna, N. v: JCI | PubMed | Študovňa Google

1 University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, USA. 2 Nadácia Billa a Melindy Gatesovcov, Seattle, Washington, USA. 3 UCSF, San Francisco, Kalifornia, USA. 4 WHO, Ženeva, Švajčiarsko. 5 Amsterdamská univerzita, Amsterdam, Holandsko.

Korešpondenciu adresujte na adresu: Myron S. Cohen, Univerzita v Severnej Karolíne v Chapel Hill, 130 Mason Farm Road, Izba 2115, Campus Box 7030, Chapel Hill, Severná Karolína 27514, USA. Telefón: (919) 966-2536 Fax: (919) 966-6714 E-mail: [email protected]

1 University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, USA. 2 Nadácia Billa a Melindy Gatesovcov, Seattle, Washington, USA. 3 UCSF, San Francisco, Kalifornia, USA. 4 WHO, Ženeva, Švajčiarsko. 5 Amsterdamská univerzita, Amsterdam, Holandsko.

Korešpondenciu adresujte na adresu: Myron S. Cohen, Univerzita v Severnej Karolíne v Chapel Hill, 130 Mason Farm Road, Izba 2115, Campus Box 7030, Chapel Hill, Severná Karolína 27514, USA. Telefón: (919) 966-2536 Fax: (919) 966-6714 E-mail: [email protected]

1 University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, USA. 2 Nadácia Billa a Melindy Gatesovcov, Seattle, Washington, USA. 3 UCSF, San Francisco, Kalifornia, USA. 4 WHO, Ženeva, Švajčiarsko. 5 Amsterdamská univerzita, Amsterdam, Holandsko.

Korešpondenciu adresujte na adresu: Myron S. Cohen, Univerzita v Severnej Karolíne v Chapel Hill, 130 Mason Farm Road, Izba 2115, Campus Box 7030, Chapel Hill, Severná Karolína 27514, USA. Telefón: (919) 966-2536 Fax: (919) 966-6714 E-mail: [email protected]

Najaktuálnejšie odhady ukazujú veľmi heterogénne šírenie HIV-1 a viac ako 30 miliónov ľudí v súčasnosti žije s infekciou HIV-1, väčšina z nich v subsaharskej Afrike. Účinnosť prenosu HIV-1 závisí predovšetkým od koncentrácie vírusu v infekčnom hostiteľovi. Hoci sa liečba antivírusovými látkami ukázala ako veľmi účinný spôsob na zlepšenie zdravia a prežitia infikovaných jedincov, ako tu diskutujeme, epidémia bude naďalej rásť, pokiaľ sa nepodarí vyvinúť a implementovať výrazne zlepšené stratégie prevencie. Žiadna profylaktická vakcína nie je na obzore. Niekoľko behaviorálnych a štrukturálnych stratégií však prinieslo rozdiel – mužská obriezka poskytuje značnú ochranu pred sexuálne prenosnými chorobami vrátane HIV-1 a aplikácia antiretrovírusových látok na prevenciu je veľkým prísľubom.

Teraz, 28 rokov po prvom rozpoznaní AIDS ( 1 ), si HIV-1 vyžaduje neustále globálne zameranie a investície. Kumulatívny celkový počet jedincov infikovaných HIV-1 a úmrtí v dôsledku AIDS od začiatku pandémie presahuje 60 miliónov a 25 miliónov ľudí ( 2 ). Na konci roku 2007 Spoločný program OSN pre HIV/AIDS (UNAIDS) a WHO odhadli, že 33,2 milióna ľudí žije s HIV-1 (pozri Globálne odhady počtu jednotlivcov zasiahnutých pandémiou HIV/AIDS v roku 2007), že 2,5 milióna jedincov sa v roku 2007 novo infikovalo HIV-1 a že v tom roku zomrelo na AIDS 2,1 milióna ľudí ( 3 ). Analýza najnovších globálnych údajov potvrdzuje neúmerný vplyv HIV/AIDS na subsaharskú Afriku ( 3 ) – v roku 2006 sa ročná miera nových infekcií HIV-1 (výskyt HIV-1) v Spojených štátoch odhadovala na 40 000 – 50 000 ľudí ( 4 ), zatiaľ čo v subsaharskej Afrike sa to odhadovalo na 1,7 milióna ( 3 ). Údaje však tiež ukázali niektoré povzbudivé trendy, ktoré odzrkadľujú prirodzený vývoj epidémie, ako aj vplyv programov prevencie a liečby v niektorých prostrediach. Napríklad sa zdá, že globálna prevalencia HIV-1 bola približne od konca 20. storočia stabilná a incidencia HIV-1 dosiahla celosvetový vrchol koncom 90. rokov a odvtedy klesá. Za posledných niekoľko rokov došlo aj k celosvetovému zníženiu úmrtí v dôsledku AIDS, súčasne so širším prístupom k antiretrovírusovej liečbe ( 3 ).

V globálnej distribúcii infekcie HIV-1 sa objavili dva široké epidemiologické vzorce. Väčšina krajín sveta má koncentrovaný Epidémie HIV-1, pri ktorých je infekcia HIV-1 zistená v špecifických rizikových skupinách vrátane mužov, ktorí majú sex s mužmi (MSM), injekčných užívateľov drog, osôb pracujúcich v sex-biznise a pravidelných partnerov takýchto osôb (obrázok 1). V mnohých krajinách subsaharskej Afriky sú však epidémie HIV-1 zovšeobecnené, teda sú v populácii sebestačné. Avšak ani v prostredí generalizovaných epidémií nie je riziko infekcie HIV-1 v spoločnosti rovnaké, ale zvyšuje sa u osôb s vyššou mierou zmeny partnera alebo u osôb, ktoré ochorejú na klasické sexuálne prenosné choroby (STD) a/alebo u osôb, ktoré trpia iné významné potenciálne expozície HIV-1, ako je injekčné užívanie drog.

Zdroj infekcií HIV-1 podľa regiónu. Jednotlivec sa môže nakaziť vírusom HIV-1 z mnohých zdrojov vrátane kontaminovanej krvi a krvných produktov (ako sú lekárske injekcie, krvné transfúzie a injekčné užívanie drog [IDU]), infikovaná matka prenesie vírus na svoje dieťa (predtým, počas pôrodu alebo po ňom a prostredníctvom materského mlieka) a buď vaginálnym alebo análnym stykom. Relatívna dôležitosť zdroja HIV-1 sa v rôznych častiach sveta líši. V niektorých krajinách sa infekcia HIV-1 zisťuje najmä u špecifických rizikových skupín vrátane MSM, injekčných užívateľov drog, osôb pracujúcich v sex-biznise a pravidelných partnerov takýchto osôb. Vo väčšine krajín subsaharskej Afriky je však HIV-1 v bežnej populácii sebestačný prostredníctvom heterosexuálneho styku u párov nesúcich sérodiu HIV. MTCT, prenos z matky na dieťa. Údaje tu uvedené boli väčšinou vytvorené za rok 2005, ale niektoré údaje sú z predchádzajúcich rokov. Reprodukované so súhlasom Global HIV Prevention Working Group ( 103 ).

Dva rôzne typy HIV, HIV-1 a HIV-2, spôsobujú infekciu a ochorenie u ľudí. Predpokladá sa, že HIV-1 vznikol medzidruhovým prenosom vírusu šimpanza na človeka (5, 6) a HIV-2 medzidruhovým prenosom vírusu Sooty mangabey (7). Boli opísané tri skupiny HIV-1, označené M, N a O, na základe rozdielov v genóme. Väčšina infekcií HIV-1 je spôsobená vírusmi skupiny M a tieto sú rozdelené do 9 podtypov známych ako klade (A–D, F–H, J a K). DNA sekvencie vírusov v rôznych kladoch sa môžu líšiť o 15 % – 20 % ( 8 ). Najbežnejším kladom v Amerike, Európe a Austrálii je klad B, zatiaľ čo klad C prevláda v najviac postihnutej časti sveta, južnej Afrike. Čoraz častejšie sa zisťuje rekombinantný HIV-1 (rekombinujúci rôzne klady): rekombinantné kmene A/G prevládajú v západnej Afrike a rekombinantné kmene B/C prevládajú v Číne ( 8 ). Ako bude uvedené nižšie, rôzne klady sa môžu prenášať s rôznymi úrovňami účinnosti a môžu sa líšiť vo svojom patogénnom potenciáli.

V porovnaní s HIV-1 je HIV-2 oveľa menej rozšírený a jednotlivci infikovaní HIV-2 sa vyskytujú predovšetkým v západnej Afrike a Indii a v obmedzenejšej miere v Portugalsku a bývalých portugalských kolóniách. Infekcia HIV-2 je navyše spojená s pomalšou progresiou do imunitnej nedostatočnosti a zdá sa, že vírus sa prenáša menej efektívne, dokonca aj z infikovaných žien na ich potomstvo ( 9 ). Hoci HIV-2 nemá žiadne klady, existuje 5 skupín, z ktorých A a B sú najvýraznejšie (9, 10). K dnešnému dňu rozdiely medzi HIV-1 a HIV-2 neviedli k významným poznatkom, ktoré by zlepšili liečbu alebo prevenciu infekcie HIV-1. Z dôvodu priestorových obmedzení obmedzujeme našu diskusiu na HIV-1, pokiaľ nie je uvedené inak.

Stručne povedané, za posledných 28 rokov sa HIV-1 presunul z jediného hlásenia o zhluku infekcií ( 1 ) do celosvetovej pandémie ( 3 ). V tomto prehľade načrtneme nerovnomernú distribúciu choroby na planéte a biologické a behaviorálne faktory, ktoré viedli k súčasnej situácii. Diskutujeme tiež o molekulárnej patogenéze infekcie vrátane jedinečnej interakcie medzi vírusom a hostiteľskými bunkami, ktorá vedie k imunodeficiencii a smrti. Nakoniec popisujeme vývoj liečby a prevencie HIV-1, ako aj biomedicínsky pokrok, ktorý má potenciál zmeniť priebeh pandémie.

Možno jedným z najprekvapivejších aspektov pandémie HIV/AIDS je nerovnomerné šírenie HIV-1. Hoci nebola ušetrená žiadna populácia (HIV-1 nerešpektuje sociálne postavenie alebo hranice), niektoré regióny a populácie boli zasiahnuté oveľa viac ako iné. Nerovnomerné šírenie HIV-1 odráža širokú kombináciu biologických a sociálnych faktorov.

HIV-1 sa môže prenášať kontaminovanou krvou a krvnými produktmi (najdôležitejšie injekčným užívaním drog), z infikovanej matky na jej dieťa (pred, počas alebo po pôrode a materským mliekom) a najčastejšie cez vaginálne alebo análny styk. V tejto časti zobrazujeme geografiu HIV-1 podľa regiónu.

Priemyselný svet. AIDS bol prvýkrát rozpoznaný v USA ( 1 ). USA zostávajú krajinou najviac postihnutou pandémiou HIV/AIDS v industrializovanom svete a epidémia v USA zostáva paradigmou HIV/AIDS v rozvinutom svete. V súčasnosti sú asi tri štvrtiny novo hlásených prípadov infekcie HIV-1 v USA u mužov, väčšina z nich MSM a najmä afroamerický MSM ( 4 ).Existuje však aj stabilný a znepokojujúci nárast počtu žien infikovaných vírusom HIV-1 prostredníctvom heterosexuálneho kontaktu ( 4 ). Prenos HIV-1 z matky na dieťa bol v USA takmer eliminovaný prostredníctvom rutinného prenatálneho skríningu spojeného s poskytovaním antiretrovírusovej liečby tým tehotným ženám, ktoré sú infikované HIV-1 ( 11 ).

V USA sú rasové a etnické menšiny, najmä Afroameričania a Hispánci, neúmerne zasiahnuté HIV/AIDS a v celej krajine existuje extrémna geografická heterogenita ( 4 ). Hoci absolútny počet prípadov infekcie HIV-1 je najväčší v mestských centrách, vidiecky juhovýchod USA je oblasťou s relatívne vysokým výskytom a prevalenciou HIV-1, čo s najväčšou pravdepodobnosťou odráža rôzne nepriaznivé sociálne faktory v tomto regióne ( 4 ). .

Epidémia HIV-1 v západnej Európe je rôznorodá, ale spočiatku bola živená infekciami medzi MSM a injekčnými užívateľmi drog, najmä v južnej časti kontinentu ( 3 ). Najviac zasiahnuté bolo Taliansko, Španielsko, Portugalsko, Francúzsko a Spojené kráľovstvo ( 3 ). Heterosexuálny prenos HIV-1 v Európe pomaly vzrástol a mnoho infekcií sa dnes vyskytuje medzi prisťahovalcami zo subsaharskej Afriky ( 3 ). Vo východnej Európe, kde sa koncom 90. rokov objavili prudké a závažné epidémie medzi injekčnými užívateľmi drog, sú najviac postihnutými krajinami Ruská federácia a Ukrajina ( 3 ).

Krajiny s nízkymi a strednými príjmami. Subsaharská Afrika v súčasnosti predstavuje 68 % ľudí žijúcich s HIV/AIDS na celom svete a 76 % všetkých úmrtí v dôsledku AIDS ( 2 , 3 ). V 8 krajinách južnej Afriky prevalencia infekcie HIV-1 v bežnej populácii presahuje 15 % ( 3 ) a tieto krajiny predstavujú takmer jednu tretinu nových infekcií HIV-1 a úmrtí na AIDS vo svete. Len v Južnej Afrike je viac ako 5 miliónov ľudí infikovaných vírusom HIV-1 (t. j. viac ako 10 % populácie), čo je viac ako ktorákoľvek iná krajina na svete ( 3 , 12 ).

V roku 2007 približne 61 % jedincov infikovaných HIV-1 v Afrike tvorili ženy ( 3 ). Takmer 90 % detí infikovaných vírusom HIV-1 žije v Afrike ( 3 ). Hoci v poslednom čase v mnohých krajinách (najmä v Keni a Zimbabwe) došlo k poklesu prevalencie HIV-1, Afrika bola svedkom úplnej devastácie pandémie HIV/AIDS spôsobom, ktorý inde nevidel. Medzi dôležité dôsledky patrí rozpad rodiny, sociálno-ekonomické škody, zníženie priemernej dĺžky života, sekundárna epidémia tuberkulózy (TBC) a dramatický nárast počtu sirôt.

Najviac postihnutým regiónom sveta mimo Afriky je Karibik, kde je celková prevalencia infekcie HIV-1 v populácii približne 1 %, primárne v dôsledku heterosexuálneho prenosu ( 3 ). Najviac zasiahnutou krajinou bolo Haiti, no výskyt HIV-1 v ňom v poslednom čase poklesol. HIV/AIDS v Latinskej Amerike má rôznorodú distribúciu a epidemiológiu a približne jedna tretina osôb v Latinskej Amerike, ktoré sú infikované HIV-1, žije v Brazílii. MSM sú najviac postihnutou skupinou v tomto regióne.

V južnej a juhovýchodnej Ázii sa HIV/AIDS sústreďuje do špecifických ohrozených skupín vrátane injekčných užívateľov drog, komerčných sexuálnych pracovníčok a ich klientov a MSM. V krajinách s veľkou populáciou, ako je India a Čínska ľudová republika, sa epidémie sústredené v špecifických skupinách a nízka celková prevalencia stále premieňajú na veľké množstvo ľudí infikovaných HIV-1 ( 3 ).

Prenos HIV-1 akoukoľvek cestou závisí od infekčnosti „indexového prípadu“ (t. j. osoby, ktorá prenáša vírus HIV-1) a citlivosti naivného hostiteľa ( 13 ). Infekčnosť závisí od koncentrácie buniek infikovaných HIV-1 a HIV-1 v príslušnej telesnej tekutine (krvi alebo sekrétoch pohlavného ústrojenstva) ( 14 ), ako aj od determinantov špecifických pre vírus, ktoré sú potrebné na prenos HIV-1. Biologické stratégie na prevenciu prenosu HIV-1 na naivného hostiteľa závisia od úplnej disekcie týchto rýchlych a zložitých biologických udalostí.

Koncentrácia buniek infikovaných HIV-1 a HIV-1 v tele. Koncentrácia HIV-1 v krvi a genitálnych sekrétoch sa dramaticky mení v závislosti od štádia ochorenia ( 15 ). Najvyššie vírusové záťaže sa detegujú v prvých týždňoch po infekcii a u ľudí s pokročilým ochorením (obrázok 2). Obdobie akútnej infekcie HIV-1, prvé dni po infekcii, možno operačne definovať ako časové okno po expozícii HIV-1 a začiatku infekcie a virémie, ale predtým, ako môžu byť imunitné reakcie sprostredkované špecifickými protilátkami proti HIV-1 byť spoľahlivo detekované ( 16 ). Intenzívna vírusová replikácia pozorovaná počas akútnej infekcie (často tzv ramp-up virémia) súvisí a môže byť čiastočne spôsobená hostiteľskou „cytokínovou búrkou“ (17). Zdá sa, že podstatná časť prenosu HIV-1 je výsledkom sexuálneho vystavenia subjektom s akútnou infekciou ( 18 ). Na základe empirických údajov zo štúdie v Ugande ( 18 ) Wawer a kolegovia uviedli, že prenos HIV-1 počas prvých 5 mesiacov po expozícii (čo zahŕňa akútne a skoré obdobia infekcie HIV-1) bol 0,0081 na koitálny akt v porovnaní s 0,0010 a 0,0043 na koitálny akt u ľudí so zavedenou alebo neskorou infekciou HIV-1, resp. Okrem toho, veľkosť maximálnej virémie u jedincov v subsaharskej Afrike infikovaných HIV-1 kladom C ( 15 ) vo všeobecnosti prevyšuje veľkosť pozorovanú u jedincov v USA infikovaných HIV-1 kladom B ( 19 ), hoci základ pre tieto rozdiely (vírusové alebo hostiteľské faktory) nie sú známe. Napriek tomu vysoká vírusová záťaž pozorovaná pri vrcholnej virémii u jedincov v subsaharskej Afrike infikovaných HIV-1 kladom C môže slúžiť len na ďalší prenos vírusu.

HIV-1 virémia a HIV-1 vylučovanie v priebehu času. Koncentrácia HIV-1 v krvi a genitálnych sekrétoch sa dramaticky mení v závislosti od štádia ochorenia. Tu sú uvedené údaje o virémii HIV-1 a uvoľňovaní HIV-1 v priebehu času u mužov akútne alebo chronicky infikovaných HIV-1. Merania HIV-1 RNA v krvnej plazme (sivá) a semennej plazme (čierna) sa zobrazujú počas 16 týždňov. Údaje boli generované od 16 akútne infikovaných jedincov, ktorí prispeli krvou a spermou v 60 a 34 časových bodoch, a od 25 chronicky infikovaných jedincov, ktorí prispeli krvou a spermou v 123 a 89 časových bodoch. Najvyššia vírusová záťaž bola zistená v prvom časovom bode po infekcii a u ľudí s pokročilým ochorením. Škatuľky a fúzy označujú 25. a 75. kvartil a celkový rozsah hodnôt. Vnútorné kruhy a vodorovné čiary predstavujú priemer a strednú hodnotu. Reprodukované so súhlasom od AIDS ( 15 ).

Keď akútna infekcia HIV-1 ustúpi, vírusová záťaž dosiahne ustálený „nastavený bod“, ktorý musí odrážať určitú kombináciu vlastností špecifických pre vírus, genetiky hostiteľa a obrany hostiteľa (20). Okrem toho sa zdá, že koinfekcie s inými mikrobiálnymi patogénmi ovplyvňujú vírusovú záťaž krvi a genitálneho traktu (13). Napríklad mierny nárast vírusovej záťaže krvi bol pozorovaný u jedincov, ktorí sú súčasne infikovaní patogénom spôsobujúcim maláriu, čo môže následne ovplyvniť rýchlosť prenosu HIV-1 a rozsah epidémie HIV-1 v regiónoch, kde prevláda malária (21 ). Podobne pohlavne prenosné choroby (ako genitálne vredy, tak zápal močovej trubice) spôsobujú reverzibilné zvýšenie koncentrácií vírusov v kožnom a genitálnom trakte a sú konzistentne spojené s vyššou prevalenciou infekcie HIV-1 vo všetkých geografických oblastiach (13).

Niekoľko empirických štúdií spojilo veľkosť krvnej vírusovej záťaže s prenosom HIV-1 (22, 23). Modelovacie cvičenia naznačujú, že čokoľvek, čo zvyšuje vírusovú záťaž v genitálnom trakte, zvýši účinnosť prenosu HIV-1 (13, 24). Nie je prekvapením, že obrovské množstvo epidemiologických štúdií spájalo HIV-1 a pohlavne prenosné choroby (13, 25), pretože pohlavne prenosné choroby vo všeobecnosti zvyšujú koncentráciu HIV-1 v genitálnom trakte. V jednej intervenčnej štúdii liečba pohlavne prenosných chorôb znížila výskyt HIV-1 (26). Spomedzi patogénov STD hrá najdôležitejšiu úlohu vírus herpes simplex-2 (HSV-2) z dôvodu vysokej celosvetovej prevalencie infekcie patogénom, recidivujúcej klinickej a subklinickej reaktivácie HSV-2 a sprievodných vredov a zápalov na genitáliách (27 ).

Vírusovo špecifické determinanty. Vírusové a bunkové požiadavky na prenos HIV-1 zostávajú neúplne pochopené. Najnovšie Brass a spol. ( 28 ) aplikovali jedinečný prístup pomocou siRNA na identifikáciu „faktorov závislosti od HIV“. V tejto práci autori potvrdili 36 dobre známych faktorov ako CD4 a CXCR4. Identifikovali však aj viac ako 200 nových faktorov, ktoré poskytujú jedinečný pohľad na vnútrobunkovú biológiu HIV-1.

Viac ako 80 % variantov HIV-1 zistených u jednotlivca počas akútnej infekcie pochádza z jedného preneseného izolátu (M.S. Cohen, nepublikované pozorovania). Niektorí výskumníci však uviedli, že ženy vykazujú väčšiu vírusovú diverzitu ako muži v ranom období po prenose ( 29 ), čo možno odráža veľký prenosový povrch krčka maternice a vagíny, komplexné biologické prostredie vagíny a/alebo vplyv hormonálnej antikoncepcie u niektorých žien. Izoláty HIV-1 možno rozlíšiť podľa koreceptora používaného na infikovanie buniek (30). Virióny využívajúce CCR5 ako koreceptor (vírusy R5) sú makrofágovo-tropné (30, 31). Tí, ktorí používajú CXCR4 (X4 vírusy), sú T-bunkové tropické a možno viac cytopatické. Väčšina vírusov pozorovaných krátko po prenose (97 %) využíva koreceptory CCR5 (odkaz 31 a M.S. Cohen, nepublikované pozorovania), ale dôvod tejto dominancie zostáva nejasný. Je možné, že na infekciu slizničnej bunky alebo na počiatočnú replikáciu je potrebná jedna alebo viacero charakteristík vírusov R5, hoci je možné, že vírusy X4 iniciujú infekciu a potom sú eliminované (32).

Ľudská náchylnosť. Vnímavosť ľudí na infekciu HIV-1 nie je jednotná. Odolnosť voči infekcii odráža určitú kombináciu genetických faktorov, vrodenej rezistencie a (možno veľmi zriedkavo) získanej rezistencie. Genetické štúdie preukázali, že delečná mutácia v géne kódujúcom CCR5 ponúka podstatnú ochranu pred infekciou HIV-1 (33) a boli hlásené aj iné genetické faktory s menším vplyvom na získanie infekcie HIV-1 (34). V druhom prípade nie sú pochopené génové produkty, ktoré dávajú jedincovi rezistenciu, a spôsob, akým sa to dosahuje.

Vrodená rezistencia môže odrážať účinky autochtónnej mikrobiálnej flóry a „pripravenej“ imunologickej slizničnej obrany. Napríklad ženy so zmenou vaginálnej flóry opísanou ako bakteriálna vaginóza Zdá sa, že majú zvýšenú náchylnosť na infekciu HIV-1 (35). Okrem toho, ako je uvedené vyššie, STD výrazne zvyšujú náchylnosť jednotlivca na infekciu HIV-1 prostredníctvom erózie kože alebo sliznice, lokálneho zvýšenia počtu citlivých buniek a zvýšenia počtu receptorov pre HIV-1 na každej bunke. (13). Naopak, mužská obriezka ponúka podstatnú ochranu pred infekciou HIV-1, pravdepodobne odstránením ľahko narušeného vstupného portálu, ktorý obsahuje mnoho bunkových cieľov pre HIV-1 (36).

Imunita voči HIV-1 bola hlásená u afrických sexuálnych pracovníčok, ktoré zostali HIV-1 negatívne napriek častému vysoko rizikovému správaniu ( 37 , 38 ). Takáto rezistencia je spojená s bunkami sprostredkovanou imunitnou odpoveďou (37) a slizničnými protilátkami (38). Žiadne iné populačné štúdie však nespojili ani jeden z týchto obranných mechanizmov s ochranou pred infekciou u ľudí. U niektorých vysokorizikových neinfikovaných subjektov vrodená necytotoxická HIV-1-špecifická CD8+ T bunková imunitná odpoveď korelovala s odolnosťou voči infekcii (39). Zdá sa však, že superinfekcia HIV-1 sa vyskytuje pomerne často (40), čo naznačuje, že infekcia nevyvoláva ochranu. Napokon, hoci vakcíny, ktoré vyvolávajú bunkami sprostredkovanú imunitnú odpoveď, znižujú vrcholovú aj skorú vírusovú záťaž v modeli infekcie HIV-1 makaka rhesus ( 41 ), doteraz nedokázali zabrániť infekcii u zvierat ani u ľudí (pozri nižšie) .

Po akvizícii HIV-1 interakcia medzi vírusom a hostiteľom určuje prirodzenú anamnézu ochorenia (tá sa značne líši od človeka k človeku) a pravdepodobnosť sekundárnej akvizície (udalostí), ktorá vo veľkej miere závisí od vírusu. naložiť. Dodnes neboli deštruktívne vlastnosti HIV-1 úplne odhalené. Takéto pochopenie je však potrebné na predĺženie prežitia hostiteľa a na posun ku konečnému cieľu vyliečiť túto infekciu.

Najprv je užitočné porovnať HIV-1 a HIV-2 ( 42 ). Hoci sú oba retrovírusy, patogenéza ochorenia, ktoré spôsobujú, sa dramaticky líši (9). HIV-1 a HIV-2 majú podobné genetické štruktúry, ale môžu sa líšiť až o 40 % na úrovni sekvencie DNA (obrázok 3) ( 42 ). Oba vírusy majú štrukturálne a pomocné gény, ktoré ovplyvňujú replikáciu a patogenézu (tabuľka 1). Infekcia HIV-2 je však oveľa menej patogénna ako infekcia HIV-1 (9).

Genomické mapy HIV-1 a HIV-2. Hoci HIV-1 a 2 majú podobné genetické štruktúry, sekvencie DNA sa líšia až o 40 %. Oba vírusy majú štrukturálne a pomocné gény, ktoré ovplyvňujú replikáciu a patogenézu (tabuľka 1). Mnohé z nich sú zdieľané medzi týmito dvoma vírusmi, ako napríklad gag a pol, avšak iba HIV-1 má gén, ktorý kóduje Vpu, a Vpx je kódovaný iba HIV-2. Reprodukované z ref. 146.

HIV-kódované proteíny a ich funkcie

Boli tiež pozorované rozdiely v biologických vlastnostiach v rôznych kladoch HIV-1 skupiny M. Klad D HIV-1 vedie k rýchlejšej progresii ochorenia ako ostatné klady, najmä klad A (43). Zdá sa, že Clad C HIV-1 sa celosvetovo šíri rýchlejšie ako iné klady ( 8 ). Clad C HIV-1 si zachováva CCR5-tropný fenotyp aj počas progresie ochorenia (44) a táto charakteristika môže poskytnúť výhodu prenosu, ak je uprednostňovaný fenotyp R5 (pozri vyššie).

Po naviazaní HIV-1 na bunky exprimujúce CD4 nasleduje väzba na vírusové koreceptory a fúzia bunky a viriónu, ktorá je sprostredkovaná cez vírusový glykoproteín gp41 (30, 31). Po interakcii na bunkovom povrchu sa kapsida HIV-1 dostane do bunky a potom nasleduje reverzná transkripcia vírusovej RNA do dvojvláknovej DNA a potom integrácia vírusovej DNA do hostiteľského genómu. Integrovaný vírus môže produkovať virióny alebo zostať v latentnom (tichom) stave ( 45 ). Latentná infekcia môže odrážať metyláciu vírusového genómu, zníženú expresiu Tat alebo Rev alebo aktivitu bunkových proteínov, ako sú históndeacetylázy (HDAC), PTEFb a/alebo antivírusový faktor (faktory) CD8+ T buniek (známy ako CAF) (45, 46). Hoci prenos HIV-1 vo všeobecnosti vyplýva z vírusov R5, aj keď je hostiteľ vystavený variantom X4 a R5, po niekoľkých rokoch možno vírusy X4 detegovať aspoň u 50 % jedincov infikovaných HIV-1 a tento posun je silne spojené s rýchlejším poklesom CD4+ T buniek a zvýšenou progresiou do AIDS (47, 48). Mechanizmy, ktorými vírusy X4 vznikajú, nie sú známe, ani presný vzťah tohto vírusového fenotypu k klesajúcemu počtu CD4+ T buniek.

K strate CD4+ T buniek u jedincov infikovaných HIV-1 dochádza prostredníctvom priamej infekcie CD4+ T buniek a prostredníctvom nepriamych účinkov vyplývajúcich z imunitnej aktivácie a apoptózy (49). Strata črevných CD4+ T buniek je obzvlášť nápadná počas akútnej a včasnej infekcie HIV-1 (50, 51). Konkrétne vírusové proteíny a cytokíny sú toxické pre CD4+ T bunky a niektoré CD8+ T bunky zabíjajú okoloidúce neinfikované CD4+ T bunky (49). Okrem toho môže vírus inhibovať regeneráciu týmusu počtu CD4+ T buniek, čím obmedzuje obnovu CD4+ T buniek v infikovanom hostiteľovi (49).

Rozdiely v replikácii vírusu v rámci rôznych typov buniek môžu byť ovplyvnené intracelulárnymi faktormi, ktoré ovplyvňujú replikačný cyklus. Medzi ne patrí anti-HIV-1 účinok enzýmu upravujúceho mRNA apolipoproteínu B, katalytického polypeptidu podobného 3G (APOBEC3G), cytidíndeaminázy, ktorá počas reverznej transkripcie produkuje neaktívny produkt provírusovej DNA (52). Pôsobenie tohto enzýmu môže byť blokované vírusovým proteínom Vif, ktorý sa zameriava na APOBEC3G na intracelulárnu degradáciu (52). Ďalší identifikovaný medzibunkový antivírusový faktor, tripartitný motív – obsahujúci 5-α (TRIM5-α), reguluje schopnosť rôznych vírusov infikovať ľudské a opičie bunky (53). Zdá sa, že tento proteín interaguje s vírusovou kapsidou a blokuje odstraňovanie povlaku, čo je potrebné počas skorého replikačného kroku (53).

Klinická manifestácia infekcie HIV-1 je výsledkom deštrukcie CD4+ T-buniek až do bodu, kedy sa môžu zachytiť neobvyklé infekčné agens, čo vedie k „oportúnnym“ infekciám, ktoré charakterizujú AIDS. Progresia od infekcie HIV-1 k AIDS však nie je nevyhnutná a niektorí ľudia tolerujú infekciu vírusom po dlhú dobu bez zdravotných následkov ( 54 , 55 ). Dlhodobo prežívajúce osoby, známe aj ako dlhodobé neprogresory (LTNP), udržiavajú normálny počet CD4+ T buniek a nízku vírusovú záťaž pri absencii antiretrovírusovej terapie (54, 55). Takýto jav musí odrážať rozdiely vo variantoch HIV-1 (napr. absencia nef proteínu ref. 56), jedinečných hostiteľských genetických faktoroch (napr. „ochranné“ HLA polymorfizmy ref. 57), jedinečných hostiteľských obranách alebo všetkých troch. V súlade s tým sa všeobecne verí, že LTNP môžu poskytnúť kľúče rozhodujúce pre naše pochopenie patogenézy. Napríklad sa zdá, že niekoľko genetických faktorov reguluje nastavenú hodnotu vírusu (M.S. Cohen, nepublikované pozorovania).

Vrodená a adaptívna imunita má ústredný význam pri kontrole vírusov a má humorálnu aj bunkovú imunitnú aktivitu. Primárny rozdiel medzi vrodeným a adaptívnym imunitným systémom je rýchla reakcia vrodenej imunity na prichádzajúci patogén. Vrodený imunitný systém rozpoznáva skôr konformačné vzorce patogénov ako špecifické epitopy (58). Rozpustné faktory, ktoré sa podieľajú na vrodených imunitných odpovediach, zahŕňajú lektíny viažuce manózu a komplement, pričom oba môžu HIV-1 priamo inaktivovať (59). Medzi účastníkmi bunkovej imunity sú DC, NK bunky a špeciálna podskupina CD8+ T buniek. DC hrajú úlohu vo vrodenej aj adaptívnej imunite. Rôzne typy DC nachádzajúce sa v tele majú hlavnú funkciu prezentácie antigénu T bunkám a B bunkám, čo vedie k účinným adaptívnym imunitným odpovediam (60). Plazmocytoidné DC (PDC), dominantní producenti IFN typu 1 ( 60 – 62 ), sa nachádzajú v oblastiach lymfoidných tkanív bohatých na CD4 a v nízkych počtoch v krvi. Hladiny PDC sú počas infekcie HIV-1 znížené, najmä u jedincov, ktorí progredovali do AIDS, ale sú vyššie v LTNP ako u zdravých kontrol (63), čo naznačuje, že PDC môžu hrať úlohu pri obmedzovaní progresie ochorenia.PDC uvoľňujú IFN-α ako odpoveď na bunky infikované HIV-1 a HIV-1 (64).

NK bunky majú dôležitú úlohu pri ničení buniek infikovaných HIV-1 a ich funkcia závisí od účinnej produkcie cytokínov, ako sú IL-12 a IFN typu 1 (65). Boli identifikované CD8+ T bunky, ktoré sa tiež podieľajú na vrodených odpovediach. Vykazujú anti-HIV-1 aktivitu bez zabíjania infikovanej bunky. Táto necytotoxická antivírusová odpoveď CD8+ T buniek je sprostredkovaná novým, ale nedefinovaným, CD8+ T bunkovým antivírusovým faktorom známym ako CAF, ktorý blokuje vírusovú transkripciu (46). Takéto reakcie sú najvyššie pri LTNP a zníženie týchto reakcií vedie k replikácii HIV-1 a progresii ochorenia (54, 55).

Produkcia protilátok je primárnou humorálnou antimikrobiálnou imunitnou odpoveďou adaptívnej imunity a zdá sa, že je najdôležitejšia počas skorých štádií infekcie u väčšiny mikróbov. Protilátky, ktoré dokážu neutralizovať virióny HIV-1, sú nasmerované do rôznych oblastí glykoproteínov gp120 a gp41 obalu HIV a medzi izolátmi HIV-1 boli preukázané rozdiely v citlivosti na neutralizáciu (66). Široko neutralizujúce protilátky (t. j. protilátky schopné inaktivovať vírusy z rôznych kladov a skupín) možno identifikovať v sére malého počtu jedincov, ktorí sú infikovaní HIV-1 (66), ale význam týchto protilátok nie je známy. Genetické a negenetické faktory ovplyvňujú citlivosť vírusu na neutralizáciu, medzi ktoré patrí expresia lineárnych a konformačných epitopov, stupeň obalovej glykozylácie, stabilita obalu a či sa bunkové proteíny prichytia k povrchu viriónu v čase pučania. Ďalšími protilátkami, ktoré môžu mať priaznivý účinok, sú tie, ktoré sa viažu na bunky infikované vírusom a vyvolávajú priame cytotoxické reakcie neutrofilov a NK buniek. Bunková cytotoxicita riadená protilátkou (ADCC) bola identifikovaná u niektorých LTNP a zdravých infikovaných jedincov (67). Niektoré protilátky však môžu preniesť HIV-1 do T buniek a makrofágov prostredníctvom Fc alebo komplementového receptora (68), a tým vlastne zosilniť infekčné protilátky s týmito vlastnosťami boli nájdené u jedincov, u ktorých sa vyvinul AIDS (68).

Veľmi skoro po infekcii HIV-1 vedie prezentácia antigénov DC k vývoju CD4+ T buniek špecifických pre HIV-1. Tieto bunky môžu mať niekedy cytotoxickú aktivitu, ale primárne pomáhajú pri vývoji HIV-1 špecifických CD8+ T buniek a B buniek, ktoré produkujú HIV-1 špecifické protilátky. Aktivované CD4+ T bunky sú náchylnejšie na infekciu HIV-1 ako iné CD4+ T bunky v infikovanom hostiteľovi (69), takže deštrukcia týchto CD4+ T buniek na začiatku infekcie môže spôsobiť nedostatok imunitnej kontroly HIV-1. 1 infekcia (69).

Cytotoxické aktivity CD8+ T buniek sú spojené s kontrolou mnohých vírusových infekcií (70). To kladie dôraz na HIV-1-špecifické CTL reakcie pri prevencii infekcie a progresie ochorenia (71). Napriek tomu majú pacienti s AIDS HIV-1 špecifické CTL (72) a niektoré z týchto CTL môžu byť škodlivé lýzou neinfikovaných „okolitých“ CD4+ T buniek a DC (73). Dôležité je, že CTL špecifické pre HIV-1 nemusia byť schopné zabíjať bunky infikované vírusom, pretože im chýba perforín alebo iné cytotoxické proteíny ( 74 ). Okrem toho má HIV-1 niekoľko mechanizmov na odolnosť proti HIV-1-špecifickým CTL, napríklad vznikajú mutácie vo vírusových antigénnych peptidoch DC exprimujú neimunogénne vírusové peptidy a HIV-1-infikované APC vykazujú defekty v prezentácii antigénu.

Prvé roky pandémie HIV/AIDS boli charakterizované strmou krivkou učenia, ktorá spájala počty CD4+ T buniek (v tom čase úplne nový obranný mechanizmus hostiteľa), vírusovú záťaž (pôvodne charakterizovanú kultúrou) a charakteristické oportúnne infekcie, čo odráža centrálny význam CD4+ T buniek v imunitnej odpovedi. Napriek zlepšeniu zvládania oportúnnych infekcií bola infekcia HIV-1 zvyčajne smrteľná mesiace alebo roky po objavení sa symptómov definujúcich AIDS. Poznanie, že niekoľko rôznych tried činidiel pôsobiacich na rôznych miestach vo vírusovom životnom cykle by mohlo inhibovať replikáciu HIV-1, zostáva najdôležitejším pokrokom v tejto oblasti, a to ako pre liečbu, tak pre prevenciu. Výzvou v globálnom zdraví bolo dostať správne antiretrovírusové lieky správnym ľuďom v správnom čase.

Antiretrovírusová liečba. Antiretrovírusové lieky sú supresívne, nemôžu vyliečiť infekciu HIV-1. Antiretrovírusová terapia však zmenila infekciu HIV-1 z takmer rovnomerne smrteľnej infekcie na chronické ochorenie. Široké používanie antiretrovírusovej terapie v USA skutočne viedlo k rýchlemu a pozoruhodnému poklesu morbidity a mortality (75). Krátko po úspechu prvého činidla, azidotymidínu (AZT), sa však ukázalo, že schopnosť HIV-1 vytvárať mutanty rezistentné voči liekom znamená, že liečba bude vyžadovať kombináciu činidiel, v konečnom dôsledku označovaných ako HAART (highly active antiretrovírusová terapia ref. 76). Kombinácie HAART sú navrhnuté tak, aby spomalili vznik mutantov rezistentných voči liekom a umožnili trvalejšiu vírusovú supresiu, ale tiež komplikujú liečbu. Vysadenie HAART navyše vedie k rýchlej strate vírusovej supresie (77), ako aj k ďalším nepriaznivým zdravotným následkom, vrátane zvýšeného rizika oportúnnych infekcií, kardiovaskulárnych komplikácií a smrti (78).

Napriek úspechu HAART v USA a západnej Európe počas posledných rokov 20. storočia bol spočiatku malý tlak na rozšírenie používania HAART na prostredia s nedostatkom zdrojov, kde bola epidémia oveľa väčšia. Medzinárodná konferencia o AIDS v Durbane v Južnej Afrike v roku 2000 urýchlila prelom v celosvetovom prístupe k HAART. Krátko pred konferenciou v Durbane UNAIDS a päť veľkých farmaceutických spoločností oznámili dohodu o podstatnom znížení cien antiretrovírusových liekov používaných v kombináciách HAART pre najmenej rozvinuté krajiny sveta, najmä pre krajiny subsaharskej Afriky (The Accelerating Access Iniciatíva). Po tejto dohode nasledovalo v roku 2001 osobitné zasadnutie Valného zhromaždenia Organizácie Spojených národov (UNGASS) o HIV/AIDS, ktoré jasne stanovilo, že antiretrovírusová liečba je základnou súčasťou boja proti HIV/AIDS. WHO následne zaradila antiretrovírusové lieky na zoznam základných liekov a sformulovala usmernenia pre rozvoj prístupu verejného zdravia k liečbe jedincov v prostredí s nedostatkom zdrojov infikovaných HIV-1 (79).

Nedávno boli zavedené nové a významné mechanizmy financovania, ktoré ponúkajú antiretrovírusovú liečbu v prostredí s obmedzenými zdrojmi. Medzi ne patrí Multi-Country HIV/AIDS Program (MAP) Svetovej banky, Globálny fond na boj proti AIDS, tuberkulóze a malárii (GFATM) a Núdzový plán prezidenta USA pre pomoc pri AIDS (PEPFAR). Prostredníctvom svojej iniciatívy „3 by 5“ si WHO stanovila ambiciózny cieľ mať do konca roku 2005 3 milióny ľudí v prostredí s chudobnými zdrojmi na HAART ( 80 ). Hoci ceny antiretrovírusových liekov naďalej klesali, čiastočne kvôli konkurencii generík, na konci roka 2005 dostávalo HAART len 1,3 milióna ľudí a na konci roku 2006 2,0 milióna ( 81 ). Napriek tomu, že sa nepodarilo dosiahnuť cieľ iniciatívy 3 na 5, nárast v Afrike bol veľmi dramatický, zo 100 000 ľudí dostávajúcich HAART na konci roku 2003 na 810 000 na konci roku 2005 ( 81 ) a 1 340 000 (28 % tí, ktorí to bezprostredne potrebujú) koncom roka 2006 ( 81 ).

Pre univerzálny prístup k antiretrovírusovej terapii zostávajú obrovské prekážky (prehľad v ref. 82). V krajinách s vysokou prevalenciou epidémia HIV/AIDS nielenže výrazne zvýšila požiadavky na už aj tak nedostatočne personálne a zle fungujúce zdravotníctvo, ale ešte viac ohrozila pracovnú silu, pretože mnohí zdravotnícki pracovníci sú infikovaní HIV-1. Nedostatok lekárov a sestier vedie k zapojeniu menej kvalifikovaných zdravotníckych pracovníkov a dokonca členov komunity do poskytovania starostlivosti, takže stratégie musia byť jasné a jednoduché. Komunitná starostlivosť bola úspešne presadená v rôznorodých, náročných prostrediach, vrátane vidieckych oblastí a mestských slumov ( 83 , 84 ) a zaslúži si, aby bola ďalej skúmaná v iných regiónoch.

Obmedzenia antiretrovírusovej liečby v prostredí s nedostatkom zdrojov. Manažment HIV/AIDS sa v jednotlivých regiónoch značne líši v závislosti od finančných zdrojov a technológie. Napríklad v krajinách s vysokým a stredným príjmom informácie o pacientovi vždy zahŕňajú počet CD4+ T buniek (odrážajúci rozsah progresie ochorenia), vírusovú záťaž krvnej plazmy (ktorá koreluje s rizikom a rýchlosťou progresie) a dokonca testovanie vírusovej rezistencie (používa sa na prispôsobenie počiatočnej liečby a na úpravu liečby v prípade zlyhania). V prostredí s nedostatkom zdrojov však nie je vždy k dispozícii ani výpočet CD4+ T buniek, čo znamená, že rozhodnutie začať antiretrovírusovú liečbu je založené výlučne na klinických kritériách. Preto sa antiretrovírusová liečba často začína príliš neskoro v priebehu infekcie, aby sa zabránilo vysokej úmrtnosti (85). Okrem toho u pacientov, ktorí začali s liečbou neskoro, je pravdepodobnejšie, že budú trpieť zápalovým syndrómom imunitnej rekonštitúcie (IRIS) (86). Hoci IRIS nie je úplne pochopená, zdá sa, že sa vyskytuje počas skorého obnovenia imunitnej obrany hostiteľa v dôsledku HAART u niektorých jedincov s chronickými oportúnnymi infekciami (napr. tuberkulózne a netuberkulózne mykobaktérie a huby), ktorí boli relatívne asymptomatickí napriek nízkemu CD4 + T počet buniek a pokročilé ochorenie HIV.

V krajinách s obmedzenými zdrojmi je schopnosť merať plazmatickú HIV-1 RNA záťaž (pVL) na monitorovanie odpovede jednotlivca na liečbu ešte obmedzenejšia ako schopnosť vypočítať počty CD4+ T buniek. Zlyhanie liečby je zvyčajne diagnostikované neskoro, na základe klesajúceho počtu CD4+ T buniek a/alebo klinickej progresie ochorenia. Keďže im zvyčajne predchádza týždne alebo mesiace skôr rastúca vírusová záťaž, v čase, keď sa diagnostikuje zlyhanie liečby, sa môže vyvinúť rozsiahla rezistencia vírusov na lieky a v Afrike bol pozorovaný prenos HIV-1 rezistentného na lieky (87). Existuje veľká potreba vývoja cenovo dostupných a jednoduchých testov CD4+ T buniek a vírusovej záťaže, ktoré možno použiť vo všetkých bodoch starostlivosti, vrátane tých vidieckych, kde sú najviac chudobné zdroje (79 – 82).

Liečba jedincov infikovaných HIV-1 a Mycobacterium tuberculosis. Koincidencia infekcie HIV-1 a TBC v mnohých prostrediach s nedostatkom zdrojov je obzvlášť nešťastná (88). Celosvetovo je 14 miliónov ľudí koinfikovaných vírusom HIV-1 a Mycobacterium tuberculosisa TBC sa objavila ako hlavná príčina smrti medzi ľuďmi infikovanými HIV-1 v prostredí s obmedzenými zdrojmi ( 89 ). Prostredníctvom zníženia obranyschopnosti hostiteľa zvyšuje infekcia HIV-1 riziko reaktivácie latentného M. tuberculosis (90). Infekcia HIV-1 tiež zvyšuje riziko rýchlej progresie počas primárnej liečby M. tuberculosis infekciou a s následnou reinfekciou (91). TBC môže urýchliť progresiu do AIDS prostredníctvom imunitnej aktivácie a je spojená s vyššou mortalitou a kratším prežitím u osôb, ktoré sú HIV-1 pozitívne (92). Aktívna TBC u pacientov s pokročilou infekciou HIV-1 je často atypická a môže zahŕňať mimopľúcne ochorenie. Bakteriologická diagnostika môže byť náročná, pretože štandardný test steru zo spúta na detekciu pľúcnej TBC má vo všeobecnosti menej ako 50 % senzitivitu u pacientov s pokročilým HIV-1, čiastočne preto, že u takýchto pacientov je menej pravdepodobné, že sa u nich vyvinie pľúcna kavitácia (93).

Súbežná liečba TBC a infekcie HIV-1 môže byť náročná. U pacientov s duálnou infekciou, ktorí začínajú antiretrovírusovú liečbu v pokročilých štádiách infekcie HIV-1, je vysoká miera IRIS, čo vedie k značnej skorej morbidite a mortalite (86). Prekrývajúca sa toxicita liekov (94) a farmakologické interakcie medzi liekmi proti TBC a antiretrovírusovými látkami zužujú výber antiretrovírusovej liečby u tých, ktorí potrebujú súbežnú liečbu (95). Prioritou výskumu zostáva otázka optimálneho začatia anti-TB a antiretrovírusovej liečby u koinfikovaných pacientov. Napokon, úspešná globálna kontrola TBC veľmi závisí od našej schopnosti predchádzať a liečiť infekcie HIV-1.

Obmedzenia terapie. Výber špecifických antiretrovírusových terapií bol ovplyvnený komplexnou konšteláciou úvah a prideľovanie liekov sa ukázalo ako nevyhnutné, dokonca aj v USA. Náklady aj strach z toxicity liekov majú obmedzené využitie HAART, ale uznanie výhod skoršej liečby viedlo k novým usmerneniam WHO, ktoré naznačujú, že terapia sa má začať, keď počet CD4+ T buniek klesne pod 350 buniek/mm3 (81). Úvahy o nákladoch tiež viedli k širokému používaniu generickej fixnej ​​kombinácie HAART d4T/3TC/nevirapínu (Triomune Cipla). Hoci krátkodobá tolerancia tejto kombinácie je vo všeobecnosti dobrá, po niekoľkých rokoch liečby sa u mnohých ľudí rozvinie znetvorujúci syndróm, ktorý sa označuje ako lipodystrofia a pripisuje sa predovšetkým d4T (96). Okrem toho sa v mnohých krajinách rýchlo objavuje rezistencia HIV-1 na d4T ( 87 ). Nové liečebné smernice WHO odporúčajú upustiť od režimov HAART obsahujúcich d4T (81). Antiretrovírusové liekové režimy druhej línie (vo všeobecnosti založené na liekoch, ktoré blokujú vírusovú proteázu) sú však ešte drahšie, menej dostupné a ťažšie sa riadia.

Voľba antiretrovírusových liekov v pediatrickej populácii je ešte obmedzenejšia, aj keď včasná liečba u infikovaných novorodencov zachraňuje životy viac ako 50 % infikovaných dojčiat v krajinách s nízkymi príjmami zomiera počas prvých dvoch rokov života bez liečby (97). Deti, ak sa vôbec liečia, dostávajú ľubovoľné dávky (rozbitých) tabliet pre dospelých (98) a liečebné pokyny a dávkovacie schémy sú dostupné len nedávno (99).

Približne šesť nových jedincov sa nakazilo HIV-1 na každú osobu, ktorá začala s HAART v roku 2006 (3, 100). Pri absencii liečebnej terapie si kontrola epidémie HIV/AIDS vyžaduje rozsiahle uplatňovanie účinných a udržateľných preventívnych opatrení. Hoci sa zdá, že úspešná HAART znižuje prenos HIV-1 ( 101 ), sú potrebné iné metódy na zabránenie prenosu, pretože väčšina jedincov infikovaných HIV-1 si nie je vedomá svojho stavu a len málo z nich skutočne dostáva HAART. Okrem toho, keďže sa nezistilo, že by žiadna jednotlivá intervencia bola univerzálne účinná pri prevencii prenosu HIV-1, balíky špecifických intervencií musia byť navrhnuté pre geografické prostredie podľa miestnych vzorcov prenosu a rizikového správania (obrázok 1) (102, 103). . V súčasnosti má však prístup k základným službám prevencie HIV-1 menej ako jedna z piatich osôb so značným rizikom infekcie HIV-1 v rozvojovom svete (81, 82).

Snahy o prevenciu možno rozdeliť do štyroch širokých kategórií: tie, ktoré sa ponúkajú HIV-1-negatívnym subjektom, najmä tie vo vysoko rizikových skupinách, tie, ktoré sú ponúkané ľuďom s vysokou pravdepodobnosťou vystavenia HIV-1, ale pred takýmto vystavením sa ponúkajú ľuďom krátko po expozície a tie, ktoré sa ponúkajú ľuďom, ktorí sú už infikovaní (sekundárna prevencia) (obrázok 4). Okrem toho boli vyvinuté účinné preventívne stratégie na zníženie prenosu infekcie HIV-1 z matky na dieťa ( 104 ) a na zníženie prenosu HIV-1 krvnými produktmi pomocou citlivých a spoľahlivých skríningových metód ( 105 ).

Príležitosti na prevenciu infekcie HIV-1. Snahy o prevenciu možno rozdeliť do štyroch širokých kategórií: tie, ktoré sú ponúkané HIV-1-negatívnym subjektom, najmä tým, ktorí sú vo vysoko rizikových skupinách (napr. ponuka mužskej obriezky, kondómy), a ktoré sú ponúkané ľuďom s vysokou pravdepodobnosťou nedávnej expozície HIV-1 (napr. lokálne mikrobicídy, antiretrovírusová preexpozičná profylaxia [PrEP]), ktoré sa ponúkajú krátko po expozícii (napr. postexpozičná profylaxia [PEP]), a tie, ktoré sa ponúkajú ľuďom, ktorí sú už infikovaní (sekundárna prevencia, napr. použitie antiretrovírusovej liečby na zníženie vírusovej záťaže).

Metódy behaviorálnej prevencie. Behaviorálne intervencie boli prvými metódami prevencie, ktoré boli široko implementované. Tieto intervencie sa zamerali na sexuálnu abstinenciu ( 106 ), oneskorený sexuálny debut, znížený počet sexuálnych partnerov, rutinné používanie kondómov a znížené zdieľanie ihiel alebo používanie čistej ihly medzi užívateľmi injekčných drog ( 107 ). Štúdie niektorých individuálnych behaviorálnych intervencií, ako sú programy zamerané len na abstinenciu v krajinách s vysokými príjmami, však nepreukázali významný prínos pre rizikové správanie alebo biologické výsledky HIV-1 ( 108 ). Zníženie prevalencie HIV-1 v mnohých krajinách vrátane USA, Austrálie, Brazílie, Thajska, Ugandy, Kene a Zimbabwe sa pripisuje kombináciám stratégií behaviorálnej intervencie (108).

Mužská obriezka. Biologické intervencie pre HIV-1-negatívne subjekty sú veľmi sľubné (109). Tri nedávne randomizované, kontrolované klinické štúdie preukázali účinnosť obriezky u dospelých mužov pri znižovaní prenosu HIV-1 zo ženy na muža približne o 50 % – 60 % (110 – 112). Naopak (a možno prekvapivo), cervikálne bránice neponúkali ženám významnú ochranu pred infekciou HIV-1 ( 113 ), avšak použitie samotnej bránice bez súčasného mužského kondómu nebolo hodnotené. Vo všeobecnosti tieto výsledky ponúkajú pohľad na získanie infekcie HIV-1: u mužov sa zdá jasné, že predkožka, najmä vnútorný povrch sliznice, je kľúčovým cieľom HIV-1 ( 36 ), u žien je endocervix pravdepodobne to nie je jediné miesto na získanie HIV-1 ( 113 ).

Liečba STD. Aj keď, ako je uvedené vyššie, pohlavne prenosné choroby sú dobre popísané kofaktory prenosu HIV-1, vďaka čomu sú HIV-1 negatívne subjekty náchylnejšie na infekciu ( 13 ), klinické štúdie určené na použitie liečby STD na prevenciu infekcie HIV-1 poskytli nekonzistentné výsledky (25, 114 – 118). Rozdiely medzi týmito štúdiami boli podrobne prediskutované ( 117 ) a výsledky zdôrazňujú, že na dosiahnutie prínosu (prínosov) infekcie HIV-1 z liečby klasických ulceróznych a slizničných pohlavne prenosných chorôb je nevyhnutné liečiť správnych ľudí a správne pohlavné choroby v správnom čase. Napríklad sa predpokladá, že symptomatické a asymptomatické genitálne infekcie HSV-2 výrazne prispievajú k šíreniu HIV-1 (13, 27). Použitie HSV-supresívnej terapie u HIV-1-negatívnych, HSV-2-pozitívnych jedincov však nepreukázalo významný prínos v dvoch veľkých klinických štúdiách (118, 119). Ďalšia štúdia, ktorá sa blíži ku koncu, je navrhnutá tak, aby určila, či chronická supresívna terapia vredov HSV-2 u jedincov koinfikovaných HIV-1/HSV-2 znižuje prenos HIV-1 na HIV-1-negatívneho sexuálneho partnera (120).

Vakcíny. Na zastavenie epidémie je potrebná vakcína, ktorá chráni jednotlivcov pred infekciou HIV-1, a preto bol stanovený absolútny celosvetový záväzok voči tomuto cieľu ( 121 ).Pokusy vyvinúť ochrannú vakcínu však boli vážne ohrozené neúplným pochopením ochrannej imunity proti HIV-1 a neschopnosťou vyvolať dostatočne silnú imunitnú odpoveď proti HIV-1 (122, 123). Doposiaľ dvaja kandidáti na vakcínu, gp120 obalová glykoproteínová vakcína (124) a adenovírusová vektorová vakcína (125), zlyhali vo fáze III klinických skúšok. Predklinické a skoré klinické údaje však naznačujú, že títo kandidáti na vakcínu majú obmedzený potenciál skutočne zabrániť infekcii. Pokusy s makakmi rhesus s použitím adenovírusových vektorových vakcín v skutočnosti nepreukázali ochranu pred infekciou SIV (41). Niektoré infikované zvieratá, ktoré dostali vakcíny s adenovírusovým vektorom, skôr vykazovali nižšiu maximálnu vírusovú záťaž počas akútnej infekcie a (prechodne) nižšie koncentrácie vírusu v nastavenom bode (41). V humánnej štúdii s adenovírusovou vektorovou vakcínou sa však nepozorovali žiadne podobné účinky. Existoval nevýznamný trend smerom k vyššiemu riziku získania HIV-1 u jedincov, ktorí dostali vakcínu (125), najmä u jedincov s vyššími koncentráciami protilátok namierených proti adenovírusovému vektoru. V súčasnosti sa mnohí výskumníci domnievajú, že vakcína proti HIV-1 schopná zabrániť infekcii bude pravdepodobne vyžadovať vytvorenie neutralizačných alebo iných ochranných protilátok (122, 123) a takáto vakcína pravdepodobne nebude k dispozícii mnoho rokov.

Mikrobicídy. Medzi neočkovacie biologické zásahy určené na prevenciu infekcie HIV-1 po vystavení vírusu patria lokálne mikrobicídy. Viaceré mikrobicídy prvej generácie (nonoxynol-9, celulózový sulfát a C31G [SAVVY]) však v klinických štúdiách nedokázali ochrániť (126 – 129). Zdá sa, že tieto skoré mikrobicídy skutočne zvyšujú riziko infekcie, možno prostredníctvom subklinického podráždenia sliznice. V súčasnosti sa realizujú štúdie na vyhodnotenie účinnosti lokálnych mikrobicídov obsahujúcich antiretrovírusové látky (109).

Antivírusové látky. Snáď najväčšie vzrušenie vyvolalo použitie antiretrovírusovej terapie na prevenciu, ako lokálneho mikrobicídu alebo ako pre- alebo postexpozičná orálna profylaxia na prevenciu získania HIV-1. Pravdepodobnosť tohto prístupu je založená na úspešnom použití antiretrovírusovej terapie na zabránenie prenosu z matky na dieťa (odkaz 104 a podrobne diskutované nižšie) a na sérii experimentov na zvieratách (130). Ukázalo sa, že denná s.c. podanie kombinácie antivírusových látok tenofovir a emtricitabín makakom rhesus poskytlo úplnú ochranu pred 14 týždňovými expozíciami opičím HIV (SHIV) a perorálna kombinácia týchto látok poskytla čiastočnú ochranu (130). Naopak, samotný tenofovir v týchto experimentoch oddialil, ale nezabránil infekcii SHIV.

Na konverziu týchto výsledkov zo zvierat na humánnu terapiu prebiehajú klinické skúšky, aby sa zabezpečilo, že HIV-1-negatívne subjekty môžu bezpečne dostávať antiretrovírusové látky a či sa dá infekcii HIV-1 zabrániť u vysokorizikových subjektov. Súhrn prebiehajúcich štúdií je uvedený v tabuľke 2 (131). Jedna štúdia demonštrujúca bezpečnosť tenofoviru u žien s vysokým rizikom infekcie HIV-1 v Afrike bola dokončená, ale táto štúdia nemala štatistickú silu na posúdenie účinnosti režimu na prevenciu infekcie HIV-1 (132). . Ukázalo sa však, že skúšky antivírusových liekov na prevenciu je ťažké dokončiť z vedeckých, logistických a politických dôvodov (133, 134).

Prebiehajúce klinické skúšky na posúdenie účinnosti perorálne podávaných antiretrovírusových liekov pri prevencii získania infekcie HIV-1

Prevencia prenosu z matky na dieťa počas tehotenstva, pôrodu a dojčenia (kde sa prenos vyskytuje v 20 % – 45 % prípadov bez intervencia) bola doteraz najúspešnejšou prevenciou HIV-1 (11, 135, 136), najmä v rozvinutých krajinách, kde boli novorodenecké infekcie prakticky eliminované rutinným používaním HAART počas tehotenstva a pôrodu (135) a kde dojčenie možno bezpečne nahradiť dojčenskou výživou. Okrem toho je používanie spoľahlivých antikoncepčných prostriedkov ďalším účinným prostriedkom na prevenciu novorodeneckých infekcií spôsobených neúmyselným tehotenstvom u žien, ktoré sú HIV-1 pozitívne (137). Bohužiaľ, v rozvojovom svete sa odhaduje, že len 11 % tehotných žien má prístup k účinným službám prevencie HIV-1 ( 99 ) a spoľahlivým antikoncepčným prostriedkom ( 137 ).

Pokusy o optimalizáciu prístupu k antivírusovej profylaxii vertikálneho (z matky na dieťa) prenosu HIV-1 zdôrazňujú výzvy spojené s prevenciou HIV-1 v prostredí s nedostatkom zdrojov. Jednodávkový nevirapín pri pôrode bol najobľúbenejším prostriedkom na peripartálnu profylaxiu, pretože sa jednoducho podáva a má dobre zdokumentovaný prínos (138). Jednodávkový nevirapín však neposkytuje takú ochranu ako komplexnejšie režimy. Okrem toho sa rezistencia na nevirapín pozorovala u značného počtu matiek a detí, ktoré podstúpili liečbu (139, 140), pravdepodobne preto, že dlhý polčas liečiva spôsobuje HIV-1 značnú expozíciu subterapeutickej koncentrácii činidla a neúplnú vírusová supresia umožňuje výber variantov HIV-1 rezistentných na liečivo. Rezistencia na nevirapín, ktorá sa objaví po jeho použití v profylaxii počas tehotenstva, môže ohroziť následné použitie tohto lieku na liečbu (141). Naliehavo sú potrebné stratégie na výrazné rozšírenie prístupu k antivírusovej profylaxii a maximalizáciu jej výhod pre tehotné ženy a novorodencov ( 142 ).

Ako je uvedené vyššie, udalosti prenosu HIV-1 sa vyskytujú u ľudí s akútnou, potvrdenou a neskorou infekciou. Infekcia môže byť spôsobená ľuďmi, ktorí nepoznajú svoj HIV-1 status, a tými, ktorí pretrvávajú v rizikovom sexuálnom správaní napriek znalostiam o základnej infekcii HIV-1. Masívne celosvetové testovacie úsilie môže pomôcť tým, ktorí majú pozitívny test, lepšie chrániť svoje osobné zdravie a vyhnúť sa šíreniu infekcie. Biologické, ekologické a pozorovacie údaje (101) naznačujú, že infikované subjekty, ktoré dostávajú HAART, sú oveľa menej nákazlivé (143). Na úrovni populácie, čím nižšia je vírusová záťaž, tým menšie je predpokladané šírenie HIV-1 ( 144 ). Nie je však jasné, či môžu byť prínosy HAART v prevencii HIV-1 pre jednotlivca alebo populáciu trvalé, alebo či môžu dosiahnuť význam pre verejné zdravie (101). Najnovšie švajčiarska poradná skupina pre HIV-1 vytvorila usmernenia, ktoré sa snažia pomôcť lekárom poradiť pacientom o potenciálnych preventívnych prínosoch antiretrovírusovej terapie, čo je rozhodnutie, ktoré vyvolalo veľkú kontroverziu (145).

Teraz, 28 rokov po prvom rozpoznaní HIV/AIDS, sme získali pozoruhodný pohľad na HIV-1 ( 146 ). Takéto informácie viedli k úspešnej liečbe, ktorá dramaticky znížila úmrtnosť a chorobnosť súvisiacu s HIV-1 a ktorá zabránila prenosu HIV-1 z matky na dieťa. Uvedomili sme si kritickú dôležitosť spájania sa s liečbou a úsilím o prevenciu (147, 148), pozorovali sme značný prísľub snáh o nevakcinačnú prevenciu a, ako je zdôraznené v tejto správe, zaznamenali sme jemné, ale dôležité rozdiely v šírení a biológii HIV. 1 v rôznych častiach sveta, čo by mohlo pomôcť vysvetliť regionálne rozdiely v prevalencii a prežívaní HIV-1.

Napriek týmto pokrokom pretrvávajú značné (a v niektorých prípadoch obrovské) problémy. Po prvé, prístup k účinným intervenciám a ich využívanie zostáva obmedzené, najmä v rozvojovom svete. Po druhé, nezistili sme žiadne prostriedky na vyliečenie infekcie HIV-1, čo je primárne brzdené našou neschopnosťou eliminovať „latentnú zásobu“ buniek, v ktorých sa genóm HIV-1 integroval do hostiteľského genómu. Nakoniec sme urobili len malý pokrok vo vývoji vakcíny proti HIV-1 vzhľadom na naše neúplné pochopenie imunity voči infekcii HIV-1 a indukciu silných ochranných imunitných reakcií.

Táto recenzia bola navrhnutá tak, aby identifikovala pokrok, ktorý sme doteraz dosiahli, a zdôraznila výzvy, ktorým čelíme. Celá generácia klinických lekárov, biologických vedcov a sociálnych vedcov zasvätila svoj život pochopeniu biológie prenosu HIV a patogenézy a vývoju spôsobov, ako prerušiť pandémiu. Základy, ktoré položili títo jednotlivci, pripravujú pôdu pre ďalšiu generáciu vyšetrovateľov, ktorým nezostáva nič iné, len sa s najväčšou naliehavosťou pohnúť vpred.

Autori chcú poďakovať Lise Chensvold a Christopherovi Hurtovi (obaja z University of North Carolina v Chapel Hill) za pomoc pri príprave tohto rukopisu a Angele Kashuba za pomoc pri príprave obrázku 4.

Použité neštandardné skratky: HAART, vysoko aktívna antiretrovírusová terapia HSV-2, vírus herpes simplex–2 IRIS, imunitný rekonštitučný zápalový syndróm LTNP, dlhodobo neprogresor MSM, muži, ktorí majú sex s mužmi PDC, plazmacytoidná DC STD, sexuálne prenosná choroba TBC, tuberkulóza.

Konflikt záujmov: Autori vyhlásili, že neexistuje žiadny konflikt záujmov.

Referenčné informácie: J. Clin. investovať.118:1244–1254 (2008). doi:10.1172/JCI34706.


Abstraktné

Trojrozmerné molekulárne štruktúry môžu poskytnúť podrobné informácie o biologických mechanizmoch a v prípadoch, keď molekulárna funkcia ovplyvňuje ľudské zdravie, môžu výrazne pomôcť pri vývoji terapeutických zásahov. Takmer 25 rokov sa kľúčové zložky lentivírusu HIV-1, vrátane obalových glykoproteínov, kapsidy a replikačných enzýmov reverznej transkriptázy, integrázy a proteázy, skúmali až do takmer atómového rozlíšenia. Okrem toho štrukturálne analýzy interakcií medzi komponentmi vírusu a hostiteľskej bunky poskytli kľúčové poznatky o mechanizmoch vstupu vírusu, chromozomálnej integrácie, transkripcie a výstupu z buniek. Tu uvádzame prehľad nedávnych pokrokov v štrukturálnej biológii HIV-1 so zameraním na molekulárne mechanizmy vírusovej replikácie a na vývoj nových terapeutík.

HIV-1 vznikol prostredníctvom niekoľkých nezávislých zoonotických prenosov vírusov opičej imunodeficiencie počas minulého storočia1,2,3. Dnes HIV-1 spolu s menej rozšíreným príbuzným HIV-2 infikuje viac ako 30 miliónov ľudí na celom svete. Oba vírusy patria medzi Retroviridae, vírusová rodina, ktorá zanechala v genómoch cicavcov početné jazvy po starých infekciách, skutočne opustené retrovírusové sekvencie tvoria až 8 % našej „vlastnej“ DNA 4 . Evolučný úspech tejto rodiny je v kontraste s jej klamlivou jednoduchosťou: HIV-1 môže vytrvalo infikovať ľudí podvracaním vrodeného a adaptívneho imunitného systému, napriek tomu, že kóduje iba 15 zrelých proteínov. Vírusová replikácia na bunkovej úrovni prebieha cez sériu krokov, ktoré začínajú, keď vírus produktívne zapojí receptory bunkového povrchu, a končí, keď vznikajúce častice dozrievajú na infekčné virióny (obr. 1). Počas tohto procesu HIV-1 využíva nespočetné množstvo bunkových faktorov na replikáciu, zatiaľ čo reštrikčné faktory hostiteľa bojujú o potlačenie tejto replikácie5,6. Hlavné koktaily liekov s vysoko aktívnou antiretrovírusovou terapiou (HAART), ktoré sa primárne používajú na zacielenie na enzýmy reverznej transkriptázy (RT) a proteázy (PR), účinne potláčajú vírusovú záťaž a rýchlosť prenosu, ale komplikácie môžu vzniknúť z toxicity zlúčenín a objavenia sa rezistentných kmeňov. (rámček 1). Pokroky v štrukturálnej biológii môžu napomôcť vývoju zlúčenín novej generácie, ktoré sú aktívne proti predtým využívaným cieľom, a môžu tiež pomôcť definovať nové ciele pre lieky a zvýšiť účinnosť stratégií očkovania. Tento prehľad postupuje postupne cez replikačný cyklus HIV-1, pričom zdôrazňuje vplyv, ktorý mali veľké pokroky v štrukturálnej biológii na naše chápanie rastu vírusov a na vývoj nových antiretrovírusových terapií.

Sú uvedené tie hostiteľské proteíny, ktoré majú úlohu v replikačnom cykle a sú diskutované v texte. Infekcia začína, keď sa obalové (Env) glykoproteínové špičky zapoja do receptora CD4 a membránového koreceptora CC-chemokínového receptora 5 (CCR5) (krok 1), čo vedie k fúzii vírusových a bunkových membrán a vstupu vírusu. častice do bunky (krok 2). Čiastočné odkrytie obalu jadra (krok 3) uľahčuje reverznú transkripciu (krok 4), čo zase poskytuje predintegračný komplex (PIC). Po importe do bunkového jadra (krok 5) integráza spojená s PIC organizuje tvorbu integrovaného provírusu, za pomoci rastového faktora odvodeného od epitelu šošovky (krok 6) hostiteľského proteínu viažuceho chromatín (LEDGF) (krok 6). Provírusová transkripcia (krok 7), sprostredkovaná hostiteľskou RNA polymerázou II (RNA Pol II) a pozitívnym transkripčným elongačným faktorom b (P-TEFb), poskytuje vírusové mRNA rôznych veľkostí, z ktorých väčšie vyžadujú energeticky závislý export, aby opustili jadro prostredníctvom hostiteľského proteínu CRM1 (krok 8). mRNA slúžia ako templáty na produkciu proteínov (krok 9) a RNA s dĺžkou genómu je inkorporovaná do vírusových častíc s proteínovými zložkami (krok 10). Pučanie vírusových častíc (krok 11) a uvoľňovanie (krok 12) z bunky je sprostredkované komplexmi ESCRT (endozomálny triediaci komplex potrebný na transport) a ALIX a je sprevádzané alebo čoskoro nasledované proteázou sprostredkovanou maturáciou (krok 13), aby sa vytvoril infekčná vírusová častica. Každý krok v životnom cykle HIV-1 je potenciálnym cieľom pre antivírusovú intervenciu 165 sú označené miesta účinku klinických inhibítorov (biele rámčeky) a bunkových reštrikčných faktorov (modré rámčeky). INSTI, inhibítor prenosu reťazca integrázy LTR, NNRTI s dlhým terminálnym opakovaním, nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy NRTI, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy.

Hroty obalu HIV-1 obsahujú triméry nekovalentne viazaných heterodimérov pozostávajúce z povrchového glykoproteínu gp120 a transmembránového glykoproteínu gp41 (odkazy 7, 8, 9). Keď sú spustené, tieto hroty iniciujú kaskádu konformačných zmien, ktoré vyvrcholia fúziou medzi vírusovými a hostiteľskými bunkovými membránami a uvoľnením vírusového jadra do cytoplazmy. HIV-1 primárne infikuje CD4+ T bunky a makrofágy. Počiatočná interakcia medzi gp120 a povrchovým receptorom CD4 indukuje tvorbu premosťujúceho listu medzi vnútornou a vonkajšou doménou monoméru gp120, čím sa odkryje väzbové miesto pre druhú molekulu bunkového povrchu, typicky CC-chemokínový receptor 5 (CCR5) 10, 11, 12 (obr. 1, krok 1). Zapojenie tohto koreceptora vedie k inzercii fúzneho peptidu umiestneného na amino-konci gp41 do bunkovej membrány. Táto udalosť spúšťa významné preskupenia trimerizovaných amino- a karboxy-terminálnych heptádových repetitívnych sekvencií v gp41, tvorbu šesťzávitnicovej vlásenkovej štruktúry a apozíciu a fúziu vírusových a hostiteľských bunkových membrán 13, 14, 15 (obr. 1 , Krok 2).

Počiatočné štúdie kryoelektrónovej tomografie poskytli zásadné pohľady na obal HIV-1 a s ním spojenú konformačnú flexibilitu7,8, hoci vytvorené modely s nízkym rozlíšením ponechali mnohé kľúčové aspekty natívnej štruktúry nevyriešené9,16,17. Kryštalografické štúdie s vyšším rozlíšením využívajúce skonštruované HIV-1 glykoproteínové konštrukty boli nápomocné pri vývoji inhibítorov vstupu a objasňovaní mechanistického základu neutralizácie vírusu protilátkami. Nedávne štúdie zdôraznili pozoruhodnú flexibilitu základnej štruktúry gp120, ktorá umožňuje extrémne konformačné zmeny po zapojení CD4 bez destabilizácie interakcie s gp41 (odkazy 12, 18). CD4 viaže gp120 v depresii vytvorenej medzi vnútornou a vonkajšou doménou, kde CD4 zvyšok Phe43 čiastočne vypĺňa hydrofóbnu dutinu 10 (obr. 2a). Malé molekuly navrhnuté tak, aby sa viazali a rozširovali sa ďalej do tohto vrecka, vykazujú antivírusovú aktivitu, takže zvýšenie afinity takýchto molekúl pre gp120 môže viesť k vývoju klinicky užitočných inhibítorov19.

a | Štruktúra HIV-1 glykoproteínu gp120 v komplexe s bunkovým CD4 (Protein Data Bank (PDB) prístup 3JWD). Je znázornená len doména 1 podobná imunoglobulínu (D1) CD4, bočný reťazec Phe43 je znázornený ako tyčinky. b | Kokryštalická štruktúra VRC01 protilátka-gp120 (PDB prístup 3NGB), orientovaná ako čiastočne a. Iba variabilné domény ťažkých (VH) a svetlo (VL) sú znázornené reťazce protilátky.

Väčšina protilátok namierených proti gp120 je kmeňovo špecifická a navyše nedokáže vírus neutralizovať. Avšak niekoľko skupín nedávno opísalo gp120-reaktívne protilátky získané od pacienta so širokou HIV-1 neutralizačnou aktivitou20,21,22,23,24. Jedna skupina konkrétne zvolila štruktúrny prístup na stabilizáciu CD4-viazanej konformácie gp120 pomocou disulfidových väzieb a prepracovala jeho povrch tak, aby maskoval polohy, ktoré sú mimo miesta CD4-väzby21,22. Použitím jedného takého konštruktu ako návnady a periférnych mononukleárnych buniek od pacientov s AIDS izolovali klony B buniek, ktoré produkovali protilátky s pozoruhodne širokou neutralizačnou aktivitou. Štrukturálna charakterizácia týchto protilátok odhalila, že keď sú naviazané na gp120, ťažké reťazce imunoglobulínov napodobňujú CD4 (obr. 2a, b), pričom ich epitopy takmer presne prekrývajú primárne miesto viažuce CD4 na gp120 (odkazy 22, 25). Tieto výsledky definujú štrukturálny základ pre neutralizáciu HIV-1 protilátkami, ktoré zapájajú CD4-väzbové miesto. Je zaujímavé, že imunoglobulíny izolované zo séra rôznych darcov pomocou konštruktu gp120 s novým povrchom boli odvodené z rovnakého prekurzorového génu ťažkého reťazca (IGHV1-2*02), ktoré následne prešli rozsiahlym afinitným zrením21,22,25. Požiadavka na rozsiahlu somatickú mutáciu na dosiahnutie vírusovej neutralizácie 21, 22 môže predstavovať výzvu pre experimentálnu elicitáciu takýchto protilátok. Avšak nedávny objav vysoko účinných gp120-viažucich protilátok s alternatívnymi spôsobmi účinku naznačuje, že existuje viacero genetických ciest na dosiahnutie krížovej neutralizácie HIV-120,23,24. Tieto výsledky by mali podporiť pokusy navrhnúť imunogény, ktoré vyvolávajú humorálnu imunitu na účely očkovania.

Peptidy odvodené z gp41 N-koncových 26 alebo C-koncových 27 sekvencií, ktoré narúšajú tvorbu zväzku šiestich helixov, a teda membránovú fúziu, majú silnú antivírusovú aktivitu. Enfuvirtid, peptid založený na C-terminálnej sekvencii, bol licencovaný ako Fuzeon (Roche) v roku 2003, hoci požiadavka na injekcie dvakrát denne v kombinácii s častým výskytom mutácií rezistencie v gp41 obmedzila jeho použiteľnosť. D-peptidy, ktoré sa zameriavajú na kapsu na báze N-koncovej špirálovej štruktúry gp41, sú tiež silné antivirotiká a môžu prekonať niektoré obmedzenia spojené s používaním Fuzeonu28.

Udalosti po vstupe: odkrytie až po integráciu

Jadro HIV, v ktorom sa nachádzajú replikačné enzýmy RT a integráza (IN), ako aj vírusová genómová RNA, je obalené kužeľovitým plášťom 29 zloženým z proteínu vírusovej kapsidy (CA).Nedávna práca odhalila interakcie, ktoré sa vyskytujú medzi jednotlivými molekulami CA a ktoré sú základom štrukturálnej integrity a funkčnosti ochranného obalu30,31,32.

Uncoating. Čiastočné rozpustenie obalu CA, ktoré je potrebné na reverznú transkripciu33,34, je nedávno overeným terapeutickým cieľom 35 (obr. 1, krok 3). Okrem toho sa zdá, že základné znaky zostavenej škrupiny určujú jej sklon k odlupovaniu 32 . CA, ktorá obsahuje nezávisle zložené N-koncové a C-koncové domény (NTD a CTD, v tomto poradí) spojené flexibilným linkerom 36, 37, sa môže zostaviť do kruhových štruktúr obsahujúcich päť alebo šesť protomérov 31, 32 (obr. 3a, b). . Kruhy sa ďalej zhromažďujú a vytvárajú kužeľ podobný fullerénu, ktorý je zložený prevažne z hexamérov, ale obsahuje aj sedem pentamérov na širšom konci a päť na užšom konci. Toto usporiadanie vytvára tvarové deklinácie 33,38 (obr. 3c) a flexibilita intramolekulárnych interakcií NTD-CTD a intermolekulárnych CTD-CTD ďalej prispieva k zakriveniu mriežky 30,32 plášťa (obr. 3a,b). Vysoká koncentrácia pentamérnych deklinácií, ktorá sa očakáva na užšom konci kužeľa, môže tiež slúžiť na iniciáciu odkrytia 32.

a | Kryštalická štruktúra hexamérnej kompletnej HIV-1 kapsidy (CA) proteínovej zostavy (Protein Data Bank (PDB) prístup 3H47). Jednotlivé podjednotky sú zafarbené podľa reťazca, pričom sú označené amino- a karboxy-terminálne domény (NTD a CTD, v tomto poradí) každej podjednotky. b | Kryštalická štruktúra pentamérnej kompletnej zostavy HIV-1 CA (PDB prístup 3P05). c | Stereofónny pohľad na model kompletnej kapsidy HIV-1 na základe kryštálových štruktúr 32 . NTD hexamérnych a pentamérnych jednotiek CA sú znázornené modrou a žltou, respektíve CTD sú zelené. d | HIV-1 CA NTD v komplexe s PF-3450074 (PDB prístup 2XDE). Orientácia je otočená o 100° v porovnaní s čiastočne modrým NTD a. Sú uvedené rezíduá, ktoré sú rozhodujúce pre väzbu PF-3450074, ako sa ukázalo pomocou mutácií rezistencie44.

TRIM5a, silný HIV-1 reštrikčný faktor izolovaný z makakov rhesus 39, rozpoznáva zostavenú štruktúru CA, aby urýchlil odkrytie 40 a aktivoval vrodené imunitné signálne dráhy 41. Nahradenie N-terminálnej RING domény TRIM5a makaka rhesus doménou z príbuzného ľudského proteínu TRIM21 poskytlo chiméru, ktorá bola prístupná rekombinantným technikám42. Hybridný konštrukt vytvoril dvojrozmerné hexamérne kryštalické polia v prítomnosti šesťnásobnej mriežky HIV-1 CA43 vyššieho rádu. Takáto multimerizácia s CA-templátom môže byť základom funkčnej HIV-1 reštrikcie pomocou TRIM5a makaka rhesus prostredníctvom mechanizmu rozpoznávania vzorov, čo je spoločný znak iných zložiek vrodeného imunitného systému41. Stimulácia predčasného odstránenia povlaku by mohla byť tiež užitočným terapeutickým prístupom, napríklad PF-3450074, malomolekulový inhibítor replikácie HIV-1, ktorý sa viaže na vrecko v NTD CA (obr. 3d), môže fungovať tak, že spustí predčasné odstránenie povlaku. prostredníctvom destabilizácie interakcií CA – CA 35,44 .

Syntéza vírusovej DNA. Reverzná transkripcia a integrácia výslednej lineárnej molekuly vírusovej DNA do chromozómu hostiteľskej bunky prebieha v kontexte štruktúr nukleoproteínového komplexu, ktoré sú odvodené z vírusového jadra (obr. 1, kroky 4–6). Štruktúry HIV-1 RT s vysokým rozlíšením sú dostupné už niekoľko rokov, pričom počiatočné kryštálové štruktúry viazané na templát liečiva a nukleovej kyseliny boli ohlásené takmer pred dvoma desaťročiami45,46.

HIV-1 RT je heterodimér zložený z podjednotiek p66 a p51, pričom p66 má dve funkčné aktívne miesta: N-koncovú RNA- a DNA-dependentnú DNA polymerázu a C-koncovú RNázu H, ktorá štiepi RNA zložku RNA-DNA. hybridy. Polymerázová doména pripomína pravú ruku so štyrmi subdoménami: prsty, palec, dlaň a spojenie 45,46,47,48 (obr. 4a). Počas polymerizácie DNA katióny Mg 2+ koordinované katalytickými zvyškami Asp110, Asp185 a Asp186 z palmovej subdomény aktivujú DNA primér 3'-hydroxylovú skupinu a stabilizujú hypotetický prechodný stav päťmocného α-fosforu v substráte 2'-deoxyribonukleozid 5 -trifosfát (dNTP), začlenenie nukleotidu do rastúceho reťazca DNA a uvoľnenie voľného pyrofosfátu 48 (obr. 4b).

a | Prehľad komplexu HIV-1 reverznej transkriptázy (RT) – šablóny – primeru (Protein Data Bank (PDB) prístup 1RTD). Sú označené subdomény aktívnej RT podjednotky (prsty, palec, dlaň a spojovacie domény amino-koncovej polymerázy a doména RNázy H na karboxylovom konci). p51 je neaktívna RT podjednotka. Štruktúra obsahuje naviazanú molekulu dTTP (zobrazené ako tyčinky) v aktívnom mieste. Sivé guľôčky sú ióny Mg 2+. b | Detailný záber na aktívne miesto RT (pristúpenie k PNR ako v časti a) a polymerizácia DNA. 3'-hydroxylová skupina, neprítomná v pôvodnej štruktúre 48, je pridaná na účely ilustrácie. Smer nukleofilného útoku je označený prerušovanou šípkou. Primér, dTTP, Met184 (ktorého mutácia vedie k rezistencii na inhibítory obsahujúce oxatiolán), katalytické zvyšky a odchádzajúca pyrofosfátová skupina (PPi) sú zobrazené ako palice. Reťaze RT sú farebné ako v časti a. c | Stereo pohľad na vrecko viažuce ATP v 3'-azido-3'-deoxytymidín (AZT) rezistentnom HIV-1 RT (PDB prístup 3KLE). Produkt excízie (AZT-adenozíntetrafosfát (AZTppppA′)) je znázornený ako tyčinky s atómami uhlíka v šedej farbe. Proteínové reťazce sú polopriehľadné povrchy (sfarbenie ako u časti a) sú uvedené zvyšky podieľajúce sa na rezistencii na AZT. d | Stereofónny pohľad na TMC-278 (rilpivirín zobrazený ako tyčinky s atómami uhlíka v sivej farbe) naviazaný na HIV-1 RT (PDB prístup 2ZD1). Sú označené zvyšky RT tvoriace väzbovú kapsu pre nenukleozidový inhibítor RT.

Dve triedy antivírusových liekov, nukleozidové a nenukleozidové inhibítory RT (NRTI a NNRTI), inhibujú polymerizáciu DNA a sú základnými zložkami HAART (rámček 1). Po fosforylácii v infikovaných bunkách NRTI napodobňujú prirodzené dNTP a sú začlenené do vírusovej DNA pomocou RT. Pretože im chýba 3′-hydroxylová skupina, ktorá je potrebná na inkorporáciu následného nukleotidu, NRTI pôsobia ako terminátory reťazca a vírusová rezistencia voči niektorým z týchto malých molekúl sa vyskytuje prostredníctvom mechanizmov vylúčenia liečiva. Napríklad mutácie Met184 (na Val alebo Ile) selektívne vylučujú väzbu inhibítorov obsahujúcich oxatiolán, ako je 3TC (2',3'-dideoxy-3'-tiacytidín) na dNTP s normálnymi deoxyribózovými kruhmi 48, 49 (obr. 4b). Odolnosť voči 3'-azido-3'-deoxytymidínu (AZT) a iným analógom tymidínu však výskumníkov nejaký čas zmiatla: nevysvetliteľne, mutantný RT z kmeňov vírusu rezistentných na AZT účinne začleňuje monofosfát AZT do vírusovej DNA50. Namiesto zabránenia inkorporácii si mutantný enzým vyvinul schopnosť vystrihnúť inkorporované liečivo z vlákna priméru. Je pozoruhodné, že RT to dosahuje využitím ATP ako donoru pyrofosfátu na excíziu inkorporovaného liečiva vo forme aduktu AZT-adenozíntetrafosfát, regeneráciou aktívneho 3'-hydroxylového primérového konca v reakcii, ktorá je mechanicky ekvivalentná s obrátením polymerizácie. krok 51,52. Nedávne štrukturálne analýzy odhalili, že mutácie rezistencie voči AZT Lys70Arg, Thr215Tyr a Lys219Gln vytvárajú optimálne miesto na väzbu ATP medzi subdoménami prstov a dlane RT na podporu excíznej reakcie 53 (obr. 4c).

NNRTI sú alosterické inhibítory, ktoré indukujú tvorbu flexibilného väzbového vrecka prostredníctvom veľkých konformačných zmien zahŕňajúcich Tyr181, Tyr188 a primérový grip (zvyšky 227–235 v subdoméne dlane) 45, 54, 55 (obr. 4d). Mechanistický základ inhibície môže byť spôsobený posunutím úchopu 56 zápalky alebo trojvláknového p-listu, ktorý obsahuje katalytickú triádu 55, 57. Vzájomné interakcie medzi aromatickými bočnými reťazcami Tyr181 a Tyr188 a NNRTI prvej generácie, ako je nevirapín, značne prispievajú k viazaniu liečiva45, zatiaľ čo súvisiace mutácie spôsobujú rezistenciu v dôsledku straty aromatickej chémie58. Lys103Asn je tiež široko spojený s rezistenciou na NNRTI a zdá sa, že interakcia Asn103 – Tyr188 v mutantnej RT obmedzuje pohyb Tyr188, ktorý je potrebný na viazanie liečiva59,60. Nedávno vyvinuté diarylpyrimidínové NNRTI, TMC-125 (tiež známy ako etravirín) a TMC-278 (tiež známy ako rilpivirín), si zachovávajú účinnosť tvárou v tvár mutáciám rezistencie na NNRTI prvej generácie, pretože ich inherentná flexibilita podstatne prispieva k vysokoafinitnej väzbe. na mutant RT 61 (obr. 4d).

Reverzná transkripcia je inhibovaná bunkovým reštrikčným faktorom APOBEC3G, cytidíndeaminázou začlenenou do viriónu, ktorá bráni elongácii62,63 a premieňa nascentné cytidíny vo vírusovej cDNA na uracil64,65,66. V reakcii na to HIV-1 nasadí protiopatrenie, proteín Vif, ktorý antagonizuje inkorporáciu APOBEC3G tým, že sa naň naviaže a vyvolá jeho degradáciu v bunkách produkujúcich vírus67,68. Takéto pozorovania zdôrazňujú dôležitosť spojenia Vif – APOBEC3G pre vývoj antivírusových liekov a boli opísané malé molekuly, ktoré obmedzujú degradáciu APOBEC3G sprostredkovanú Vif a inhibujú infekciu HIV-1 69,70.

APOBEC3G obsahuje dve príbuzné domény, z ktorých každá obsahuje motívy cytidíndeaminázy, pričom NTD sprostredkúva inkorporáciu viriónu, zatiaľ čo CTD je funkčná deamináza71,72,73. Niekoľko štruktúr CTD, odvodených z NMR 74,75,76 a röntgenovej kryštalografie 77,78, odhalilo päťvláknový β-list zmiešaný so šiestimi helixmi, so zachovanými prvkami katalytického motívu koordinácie zinku — (H/C )XEX23–28PCX2C — prispela dvojica α-helixov. Tieto výsledky poskytujú dôležité pohľady na mechanizmus deaminácie HIV, hoci ďalšie štruktúry, ktoré zahŕňajú NTD a najmä substrát jednovláknovej DNA, odhalia úplnejší obraz katalýzy. Štruktúry, ktoré zahŕňajú Vif, by mali ďalej pomáhať pri vývoji nových antivírusových zlúčenín.

integrácia. Vírusový enzým IN má dve katalytické aktivity: 3′ spracovanie a prenos reťazca DNA. Každý koniec dlhej terminálnej repetície (LTR) HIV-1 DNA sa odštiepi v blízkosti invariantnej dinukleotidovej sekvencie d(C-A), čím sa odkryjú prehĺbené 3' konce. IN potom používa 3'-hydroxyly na rezanie reťazcov chromozomálnej DNA cez hlavnú drážku, zatiaľ čo konce vírusovej DNA sa spájajú s cieľovými 5'-fosfátmi DNA. Hostiteľské enzýmy dokončia integračný proces opravou jednovláknových medzier priliehajúcich k nespojeným 5' koncom vírusovej DNA, čo vedie k vytvoreniu stabilného provírusu (obr. 1, krok 6). IN-sprostredkovaná reverzia integrácie je nemožná, aj keď zriedkavé prípady bunkami sprostredkovanej homológnej rekombinácie naprieč LTR môžu vystrihnúť provírusovú DNA a ponechať za sebou jedinú kópiu LTR79. Miestne špecifické rekombinázy môžu byť podobne skonštruované na excíziu provírusu HIV-1 ex vivo 80, aj keď sa zdá, že takéto prístupy majú ďaleko od klinickej aplikácie.

Hoci kryštálové a NMR štruktúry rôznych fragmentov HIV-1 IN boli hlásené v priebehu niekoľkých rokov 81 , podrobné pohľady na funkčný komplex IN-vírusovej DNA nukleoproteínu, nazývaný intazóm, donedávna chýbali. Vzhľadom na to, že klinicky použiteľné inhibítory HIV-1 IN selektívne interagujú skôr s intazómom ako s voľným IN82, tento nedostatok štrukturálnych informácií obmedzil vývoj lieku. Nedávne úspechy sú spôsobené aplikáciou rôntgenovej kryštalografie na ovplyvniteľný intazóm prototypu penového vírusu (PFV), člena retrovírusového rodu Spumavirus83,84. Prehľad týchto pokrokov je uvedený tu pre hĺbkové recenzie, pozri odkazy 85, 86.

Intazóm obsahuje dimér-dimérov IN, pričom len jedna podjednotka každého diméru sa viaže na koniec vírusovej DNA 83 (obr. 5a, b). Teda, podobne ako pri RT, funkčné IN aktívne miesta sú delegované na podskupinu proteínových molekúl v rámci multimérneho komplexu. Intazóm umiestňuje cieľovú DNA do štrbiny medzi funkčnými aktívnymi miestami v silne ohnutej konformácii (obr. 5b, c). Toto skrútenie v cieľovej DNA umožňuje aktívnym miestam intazómu (ktoré sú od seba oddelené až 26,5 Á) prístup k ich cieľovým štiepiteľným fosfodiesterovým väzbám84. Zvyšky Asp a Glu katalytického motívu D,DX35E koordinujú dva dvojmocné kovové ióny, ktoré aktivujú 3'-hydroxylový nukleofil a destabilizujú cieľovú fosfodiesterovú väzbu počas prenosu vlákna 83,84 (obr. 5c). Zdá sa, že zvrátenie reakcie je obmedzené konformačnou zmenou, ktorá spôsobí vytesnenie 2,3 Á novovytvorenej fosfodiesterovej väzby vírusovej DNA-cieľovej DNA z aktívneho miesta IN po transesterifikácii84.

a | Prehľad intazómovej štruktúry prototypu penového vírusu (PFV) (Protein Data Bank (PDB) prístup 3OY9). Vírusová integráza (IN) tvorí štruktúru diméru-dimérov, v ktorej sú dve vnútorné podjednotky aktívnymi podjednotkami a dve vonkajšie podjednotky sú katalyticky neaktívne. Prenesené vlákno vírusovej DNA je vlákno, ktoré nesie koncový d(C-A) dinukleotid a pripojí sa k chromozomálnej DNA pôsobením aktivity prenosu IN vlákna. Karboxyláty aktívneho miesta sú zobrazené ako tyčinky a ióny dvojmocných kovov ako sivé guľôčky. b | PFV intazóm v komplexe s mimikom hostiteľskej DNA (PDB prístup 3OS2). Podjednotky IN sú zobrazené v režime vyplnenia priestoru. c | prenos reťazca DNA. Model je založený na štruktúrach Mn 2+-viazaného intazómu a komplexu zachytávania cieľa (všimnite si, že IN viaže Mg in vivo pozri Ref. 84 pre podrobnosti). Zvyšky aktívneho miesta Asp a Glu (HIV-1 číslovanie 64, 116 a 152) IN sú znázornené ako žlté tyčinky. DNA je znázornená ako purpurové a modré tyčinky a sú označené invariantné vírusové nukleotidy dA a dC. Smer nukleofilného útoku je označený červenou prerušovanou šípkou.

Klinicky schválený inhibítor HIV-1 IN, raltegravir a podobné malé molekuly, ktoré sú vo vývoji, prednostne inhibujú aktivitu prenosu reťazca DNA, pričom inhibítory prenosu reťazca IN (INSTI) majú širokú antiretrovírusovú aktivitu87,88,89. Výsledky založené na kokryštálových štruktúrach PFV intazóm-INSTI boli zodpovedajúcim spôsobom osvetľujúce. INSTI obsahujú dve bežné skupiny: koplanárne heteroatómy (zvyčajne tri atómy kyslíka), ktoré chelatujú kovové ióny aktívneho miesta90, a halogénované benzylové skupiny, ktorých funkcia bola donedávna prevažne špekulatívna. INSTI zapájajú viazané kovové ióny a len mierne ovplyvňujú ich pozície v aktívnom mieste IN. Halogénované benzylové skupiny INSTI zaujímajú polohu terminálneho adenínového kruhu, predovšetkým prostredníctvom interakcií s predposledným párom báz vírusovej DNA G·C a 310 helix v IN (Pro145–Gln146 v HIV-1 IN), vytlačenie vírusového 3'-dA (s jeho pridruženým 3'-hydroxylovým nukleofilom) z aktívneho miesta83,88. Toto vytesnenie nukleofilu na prenos vlákna DNA tvorí mechanický základ účinku INSTI. Okrem toho INSTI stericky zabraňujú naviazaniu cieľovej DNA, čo vysvetľuje konkurenciu medzi cieľovou DNA a týmito inhibítormi82,84. Okrem toho model PFV poskytol dôležité informácie o mechanizme liekovej rezistencie spojenej s mutáciami HIV-1 IN, ktoré sú selektované v prítomnosti raltegraviru88.

Ako je to v prípade RT, existuje dôkaz, že druhá oblasť HIV-1 IN, v tomto prípade distálna od aktívneho miesta, poskytuje vhodné miesto pre väzbu alosterických inhibítorov. Lentivírusy, ako je HIV-1, uprednostňujú integráciu v rámci aktívnych génov v dôsledku interakcie medzi IN a chromatín viažucim proteínom z epitelu šošoviek odvodeným rastovým faktorom (LEDGF tiež známy ako transkripčný koaktivátor p75) (prehľad v odkaze 91). IN-väzbová doména LEDGF je doména pseudo HEAT analogickej topológie (PHAT), ktorá pozostáva z dvoch jednotiek repetície helix – vlásenka – helix92. Zvyšky aktívneho bodu LEDGF Ile365 a Asp366 na špičke N-koncovej vlásenky sa uhniezdia do štrbiny na rozhraní diméru domény katalytického jadra HIV-1 IN93. Nová trieda inhibítorov HIV-1 IN, ktoré sú schopné potlačiť replikáciu vírusu, bola nedávno objavená prostredníctvom pozoruhodného príkladu dizajnu liečiva založeného na štruktúre. Tieto malé molekuly, nazývané LEDGIN, napodobňujú interakciu LEDGF-IN a inhibujú väzbu proteín-proteín94. Vzhľadom na vysoko konzervovanú povahu väzby INSTI na aktívnom mieste 88,95 a pravdepodobnosť značnej krížovej rezistencie medzi INSTI 96 je vývoj takýchto alosterických inhibítorov HIV-1 IN vysoko žiaduci.

Biogenéza a transport vírusovej mRNA

Integrácia označuje prechod z ranej do neskorej fázy replikácie HIV-1, v ktorej sa zameranie presúva na expresiu vírusového génu, po ktorej nasleduje zostavenie a výstup vznikajúcich vírusových častíc. Transkripcia, ktorá začína z promótora U3 v protismere LTR (obr. 1, krok 7), vyžaduje na účinné predĺženie vírusový transaktivátorový proteín Tat. Vírusové mRNA sa produkujú ako rôzne alternatívne zostrihané druhy. Menšie správy sa ľahko exportujú z jadra, zatiaľ čo nezostrihané a jednoducho zostrihané mRNA vyžadujú pôsobenie Rev. Tento malý vírusový proteín pôsobí ako adaptér, ktorý sa viaže na prvok odozvy Rev (RRE), ktorý sa nachádza v env mRNA kódujúcej oblasti a do hostiteľského jadrového exportného faktora CRM1 (tiež známeho ako XPO1) (obr. 1, krok 8). Nedávny pokrok v štrukturálnej biológii priniesol pohľad na mechanizmy transaktivácie Tat97 a exportu mRNA závislého od Rev98,99.

Transkripčné predĺženie. Tat rekrutuje bunkový proteín pozitívny transkripčný elongačný faktor b (P-TEFb obsahujúci cyklín-dependentnú kinázu 9 (CDK9) a cyklín T1) do elementu vírusovej transaktivačnej odpovede (TAR) prítomného vo vírusových transkriptoch100,101. Následná CDK9-sprostredkovaná fosforylácia heptádových opakovaných zvyškov Ser2 a Ser5 v CTD veľkej podjednotky RNA polymerázy II stimuluje predĺženie transkripcie.

Tat je do značnej miery neštruktúrovaný v neprítomnosti väzbových ligandov102. Väzba TAR nastáva primárne prostredníctvom a-helikálneho motívu bohatého na Arg (ARM), ktorý sa vkladá do hlavnej drážky RNA v štruktúre stonky a slučky 103 . N-terminálna aktivačná doména Tat, ktorá obsahuje kyslé, na zinok bohaté motívy viažuce zinok a jadrové subdomény, predpokladá usporiadanú štruktúru na väzbe P-TEFb97. V rámci komplexu Tat primárne interaguje s cyklínovou T1 podjednotkou a tiež kontaktuje oblasť T slučky CDK9 (obr. 6a). Väzba Tat stimuluje fosforyláciu Ser2 a Ser5 RNA polymerázy II104 sprostredkovanú CDK9. V súlade s tým recipročné konformačné zmeny v kináze menia substrát viažuci povrch P-TEFb. Rozhodujúce je, že skutočnosť, že Tat indukuje konformačné zmeny v P-TEFb naznačuje, že by malo byť možné vyvinúť anti-HIV činidlá, ktoré sú namierené proti P-TEFb, ale majú obmedzené vedľajšie účinky na jeho normálne bunkové funkcie97.

a | Kryštalická štruktúra HIV-1 Tat v komplexe s pozitívnym translačným elongačným faktorom b (P-TEFb) naviazaným na hostiteľa (Protein Data Bank (PDB) prístup 3MIA). Proteínové reťazce sú zobrazené ako karikatúry (vľavo) alebo v režime vyplnenia priestoru (vpravo). Sú znázornené N laloky, C laloky a T slučky cyklín-dependentnej kinázy 9 (CDK9). ATP naviazaný na aktívne miesto CDK9 je znázornený vo forme tyčinky. Sivé guľôčky sú ióny Zn 2+. b | Dimérne zostavy jadra HIV-1 Rev pozorované v kryštáloch (PDB prírastky 2X7L a 3LPH). Monoméry Rev sú zafarbené reťazcom s motívmi bohatými na Arg (ARM) v modrej farbe. Kryštálové štruktúry ilustrujú dva typy hydrofóbnych rozhraní Rev–Rev, z ktorých jeden zahŕňa Leu12 a Leu60 a druhý zahŕňa Leu18 a Ile55. c | Model hexaméru Rev založený na dimérnych štruktúrach, zobrazený v režime vyplnenia priestoru. Oligomér premieta RNA-viažuce ARM domény (modré) na jednej strane, pričom CRM1-viažuce jadrové exportné signály (nie sú rozlíšené v súčasných štruktúrach) vychádzajú z druhej strany.

export mRNA. Rev sa viaže na RRE vysoko kooperatívnym spôsobom a vytvára dimér závislý od RNA na ceste k multiméru Rev–RNA vyššieho rádu105,106. Štrukturálny základ pre multimerizáciu Rev bol nedávno objasnený dvoma komplementárnymi kryštalografickými štúdiami98,99. Rev používa amfipatickú špirálovitú vlásenku, ktorá sa multimerizuje prostredníctvom symetrických rozhraní tvárou v tvár a chrbtom k sebe, ktoré sú stabilizované konzervovanými hydrofóbnymi interakciami (obr. 6b). Súhrnne kryštálové štruktúry 98, 99 opisujú oba typy rozhrania a umožňujú modelovanie multiméru Rev, ktorý premieta páry ARM na jednej strane a C-terminálne nukleárne exportné signály na prichytenie na bunkový jadrový exportný faktor CRM1 na druhej strane (obr. 6c). Predpokladá sa, že relatívne orientácie ARM v kontexte oligoméru určujú selektivitu vírusového proteínu pre štruktúru a sekvenciu RRE. Model tiež zodpovedá za kooperatívnosť väzby RNA pomocou Rev, hoci na vysvetlenie podrobností rozpoznávania proteín-RNA bude potrebná úplnejšia štruktúra vrátane RRE.

Vírusový výstup a dozrievanie

Retrovírusové štrukturálne proteíny CA, matrix (MA) a nukleokapsid (NC) sú syntetizované ako časti prekurzorového polypeptidu Gag a HIV-1 Gag postačuje na zostavenie vírusom podobných častíc na plazmatickej membráne a na pučenie týchto častíc z bunky 107 (obr. 1, kroky 10 a 11). Prostredníctvom N-koncovej kyseliny myristovej 108,109 a konzervovaných bázických aminokyselinových zvyškov 110,111,112, MA prispieva k membránovej asociácii Gag. Rozdielna expozícia kyseline myristovej prostredníctvom procesu známeho ako myristylový prepínač 113 umožňuje Gag prednostne sa spájať s plazmatickou membránou a nie s intracelulárnymi membránami. Prepínač môže byť aktivovaný fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfátom114, fosfolipidom, ktorý je koncentrovaný vo vnútornom letáku plazmatickej membrány a interaguje priamo s MA115. Na vývoj antivírusového lieku sa zameralo niekoľko krokov pozdĺž dráhy zostavovania HIV-1 a uvoľňovania častíc z buniek.

Vírusové neskoré domény a bunkový mechanizmus ESCRT. Retrovírusové pučanie je riadené interakciami medzi Pro-bohatými motívmi v Gag, známymi ako neskoré (L) domény, a proteínmi triedenia vakuolových proteínov bunkovej triedy E (VPS), ktorých pôsobenie je potrebné na vytvorenie vznikajúcej častice a jej oddelenie od plazmatická membrána. Zamýšľaná funkcia VPS proteínov je vo vytváraní multivezikulárnych teliesok, čo je proces, ktorý je topologicky identický s pučením vírusu, pretože v každom prípade membránou potiahnutá vezikula opúšťa cytoplazmu. VPS proteíny tiež fungujú pri abscisii počas bunkového delenia116,117. Väčšina proteínov VPS triedy E sú podjednotky komplexov ESCRT (endozomálny triediaci komplex potrebný na transport), ktoré sa dodávajú v štyroch variantoch (ESCRT-0, ESCRT-I, ESCRT-II a ESCRT-III). ESCRT-I a ESCRT-II fungujú počas pučania membrány, zatiaľ čo ESCRT-III je dôležitý pre štiepenie membrány. Nedávne pokroky priniesli štruktúry niekoľkých proteínov triedy E, ako aj interakcie proteín-L doména triedy E, ktoré sú kľúčové pre vypučanie vírusu z infikovaných buniek (podrobné prehľady nájdete v odkazoch 118, 119).

C-koncový HIV-1 Gag štiepny produkt p6 nesie dve L domény, P(T/S)AP a LYPX1–3L (odkaz 120, 121). Zložka TSG101 ESCRT-I zapája P(T/S)AP, zatiaľ čo ALIX (tiež známy ako AIP1 a PDCD6IP), sám formálne nie je ESCRT proteín, viaže LYPX1–3L (odkaz 121, 122). ALIX obsahuje tri domény, N-koncovú Bro1 doménu, vnútornú V doménu a C-koncovú Pro-bohatú doménu (PRD). Rameno 2 a-helikálnej V domény interaguje s LYPX1–3L p6, zatiaľ čo doména Bro1 v tvare bumerangu a PRD interagujú s rôznymi izoformami ESCRT-III proteínu CHMP4 a TSG101, respektíve 123,124,125,126,127, čo zodpovedá priamemu spojeniu, ktoré ALIX poskytuje medzi ESCRT-I a ESCRT-III 121,11113. Zdôrazňujúc jeden potenciálny cieľ pre vývoj inhibítorov pučania HIV-1, P(T/S)AP doména p6 sa vkladá do štrbiny na N-koncovej UEV doméne TSG101 (odkazy 129, 130) (obr. 7). .

Štruktúra domény UEV TSG101 naviazaná na doménu P(T/S)AP proteínu HIV-1 p6 (Protein Data Bank prístup 3OBU), v režime kreslenia a vypĺňania priestoru. p6 (zvyšky 5–13 PEPTAPPEE) je znázornený ako tyčinky, atómy uhlíka jadra domény L, PTAP a priľahlé oblasti sú oranžové a žlté. Niektoré z kľúčových zvyškov TSG101 zapojených do interakcie sú uvedené vpravo.

Obmedzenie úniku vírusu. Transmembránový proteín tetherín typu II (tiež známy ako CD317 a BST2) inhibuje uvoľňovanie pučiacich častíc tým, že ich zadržiava na plazmatickej membráne bunky produkujúcej vírus 131,132 (obr. 1, krok 12). Tetherín pozostáva z krátkeho N-terminálneho cytoplazmatického konca, za ktorým nasleduje transmembránová oblasť a ~ 110-zvyšková ektodoména končiaca na amfipatickej sekvencii, ktorá opätovne spája proteín s plazmatickou membránou133. Hydrofóbny C-koncový peptid tetherínu, o ktorom sa pôvodne predpokladalo, že je signálom pre modifikáciu glykozylfosfatidylinozitolom, môže v skutočnosti fungovať ako druhá transmembránová doména134. Neobvyklá topológia tetherínu s dvojitou membránou viedla k niekoľkým modelom na vysvetlenie uväzovania vírusov, ktoré zahŕňajú rozšírené alebo laterálne usporiadané paralelné alebo antiparalelné proteínové diméry na bunkovom povrchu131 a niekoľko nedávnych röntgenových kryštálových štruktúr odhalilo, že ektodoména skutočne tvorí paralelu. dimérna a-helikálna stočená cievka 135,136,137. Okrem toho môžu tetherínové diméry ďalej zostavovať hlavu k hlave do tetramérov prostredníctvom vytvorenia zväzku 136,137 so štyrmi špirálami. Mutácie navrhnuté na odstránenie tvorby tetraméru však neeliminujú funkciu tetherínu, čo naznačuje, že tetramerizácia nie je nevyhnutná pre reštrikciu HIV-1137. Tieto údaje zdôrazňujú dimér rozšírenej ektodomény vinutých cievok ako pravdepodobnú jednotku na uväzovanie vírusov. Zvyšky ektodomény Ala88 a Gly109, ktoré sú v neprospech coiled-coil packingu, pravdepodobne prepožičiavajú určitú flexibilitu štruktúre, čo možno uľahčuje vloženie koncovej kotvy do vírusovej membrány136.

HIV-1 Vpu, tiež transmembránový proteín, pôsobí proti reštrikcii tetherínom131,132 prostredníctvom mechanizmu, ktorý závisí od priamej interakcie medzi vírusovými a hostiteľskými proteínmi138,139. Predtým objasnené štruktúry fragmentov Vpu poskytli obmedzený pohľad na mechanizmus interakcie Vpu-tetherín, hoci nedávna NMR analýza transmembránových peptidov zabudovaných do lipidovej membrány naznačuje pravdepodobné antiparalelné väzbové rozhranie helix-helix140.

Zrenie proteázy a vírusu. Posledný krok vírusového životného cyklu, ktorý je sprostredkovaný PR a vyskytuje sa súčasne s pučaním alebo krátko po ňom, premieňa nezrelé častice na infekčné virióny prostredníctvom proteolýzy prekurzorových peptidov Gag a Gag–Pol, čím sa získajú štrukturálne zložky MA, CA a NC a enzýmy PR, RT a IN 141 (obr. 1, krok 13). Kryoelektrónová tomografia odhalila štrukturálne preskupenia Gag, ktoré sa vyskytujú v nezrelých časticiach počas proteolýzy a dozrievania142,143 a charakterizovala bunkové miesta pučania HIV-1144. Po štiepení väzby MA-CA sa vytvorí nová β-vlásenka soľným mostíkom medzi uvoľneným N-koncom Pro1 a Asp51 v CA, čím sa spustí zostava jadrového obalu145. Nedávne dôkazy naznačujú, že morfologické prechody, ktoré sa vyskytujú počas zostavovania a dozrievania častíc HIV-1, predstavujú ciele, ktoré možno liečivo použiť. Zistilo sa, že peptid s 12 zvyškami, vybraný na fágovom displeji na väzbu na HIV-1 CA CTD, silne obmedzuje zostavenie CA in vitro 146. Bevirimat, derivát kyseliny betulínovej rastlinného pôvodu, inhibuje replikáciu HIV-1 tým, že špecificky blokuje PR-sprostredkované štiepenie spojenia CA–SP1 (spacer peptid 1), čím bráni dozrievaniu vírusového jadra147. Expozícia bevirimatu vedie k stabilizácii nezrelej mriežky CA vo viriónoch HIV-1148. CAP1 je ďalšia malá molekula, o ktorej sa uvádza, že vyvoláva abnormálne morfológie jadra HIV-1149. Väzba CAP1 na CA NTD zahŕňa vytvorenie hlbokej hydrofóbnej kapsy, ktorá slúži ako väzbové miesto pre ligand150. Väzbový režim CAP1 je preto veľmi odlišný od spôsobu viazania PF-3450074, ktorý zaberá s už existujúcou kapsou na povrchu 35 CA NTD (obr. 3d). Zdá sa pravdepodobné, že skreslenie v štruktúre CA, ktoré je spojené s väzbou CAP1, interferuje so zostavou hexaméru CA.

Na rozdiel od štruktúr vírusových enzýmov diskutovaných vyššie, ktoré neboli určené až po počiatočnom objavení príslušných inhibítorov, štruktúra PR151,152,153 s plnou dĺžkou bola stanovená niekoľko rokov pred schválením prvého klinického inhibítora zacieleného na enzým154. Vývoj inhibítorov PR mal teda väčší úžitok z konštrukčného úsilia založeného na štruktúre ako vývoj iných antiretrovírusových liekov a čitatelia sú nasmerovaní na odkazy 155, 156, kde nájdete historické záznamy o súhre medzi štruktúrou PR a vývojom inhibítorov PR a rezistenciou. mechanizmov.

Deväť rôznych peptidových sekvencií v rámci Gag a Gag-Pol, ktoré sú štiepené PR, vykazuje obmedzenú homológiu primárnej sekvencie. Kokryštalizácia šiestich peptidových substrátov s PR definovala spoločný objem obsadený substrátmi (nazývaný tiež obal substrátu) a naznačila, že kľúčovým prediktorom funkčnosti je skôr tvar substrátu než primárna sekvencia157. Schválené inhibítory PR sú kompetitívne inhibítory, ktoré sa viažu na aktívne miesto enzýmu a zaberajú objem známy ako obal inhibítora. Prekrytia kokryštálových štruktúr PR-inhibítora identifikovali oblasti obalu inhibítora, ktoré vyčnievajú za obal substrátu, aby sa dostali do kontaktu s aminokyselinovými zvyškami PR, ktoré nie sú v kontakte so zvyškami substrátu, a ktoré, keď sa zmenia, prepožičiavajú liekovú rezistenciu158. Na základe týchto zistení sa predpokladalo, že ak by boli inhibítory PR navrhnuté tak, aby sa presne viazali v rámci obalu substrátu (a kontaktovali iba tie zvyšky, ktoré sú nevyhnutné pre funkciu PR), potom by mutácie rezistencie boli nepriaznivé, pretože by zničili funkčný aktivitu (väzbovosť substrátu) PR. Na podporu tejto hypotézy niektoré nové zlúčeniny na báze amprenaviru skutočne vykazujú mierne zlepšené väzbové profily na PR rezistentné na liečivo v porovnaní s ich väzbovými profilmi na enzým divokého typu in vitro 159. Pretože zlúčeniny so zvýšenou väzbovou afinitou k divokému typu PR viažu enzýmy rezistentné na liečivo menej dobre ako amprenavir, je potrebná ďalšia práca na určenie, či inhibítory PR založené na substrátovom obale budú na klinike vykazovať priaznivé profily proti kmeňom odolným voči liečivám.

Závery a perspektívy

HIV-1 bol analyzovaný technikami štrukturálnej biológie viac ako ktorýkoľvek iný vírus, s čiastočnými alebo úplnými štruktúrami známymi pre všetkých 15 jeho proteínových zložiek a ďalšími štruktúrami určenými pre komplexy viazané na substrát a hostiteľský faktor. Štrukturálna biológia bude mať naďalej významný vplyv na výskum HIV/AIDS poskytovaním zábleskov s vysokým rozlíšením cieľových komplexov proteín-liečivo a interakcií vírus-hostiteľ, ako sú CA–TRIM5α, Vif–APOBEC3G alebo Vpu–tetherin, a to odhalí nové stránky s drogami. Napriek desaťročiam výskumu sa interakcie medzi HIV-1 a hostiteľskými proteínmi, ktoré sú základom niektorých krokov v životnom cykle vírusu – napríklad import predintegračného komplexu do jadra (obr. 1, krok 5) – len v súčasnosti realizujú. osvetlené. Nedávno sa ukázalo, že proteín vírusu opičej imunodeficiencie Vpx pôsobí proti SAMHD1, reštrikčnému faktoru, ktorý inhibuje reverznú transkripciu HIV-1 a infekciu monocytových buniek160,161, čo naznačuje, že tieto proteínové komplexy by tiež mohli definovať nové paradigmy pre vývoj antivírusových liekov.

V nadväznosti na prebiehajúcu prácu s inhibítormi PR bude zaujímavé zistiť, či hypotézy obalu substrát-inhibítor založené na štruktúre sa budú vzťahovať na vývoj iných inhibítorov HIV-1. Pretože NNRTI tvoria väzbové vrecká s indukovanou zhodou, zdajú sa byť zlými kandidátmi pre túto techniku. Pevné prekrytie viacerých naviazaných liečiv na aktívnom mieste IN a podobnosti v pozíciách liečiva s vysunutou koncovou adenozínovou bázou 88 naznačujú, že INSTI by mohli byť ďalšou triedou liečiv, ktorá by mala prospech z takýchto prístupov. Trojrozmerné štruktúry nových liekových cieľov, ako aj cieľov naviazaných na inhibítory alebo protilátky predvídateľne zvýšia tempo vývoja antivírusov a pomôžu usmerniť snahy o vývoj vakcín162,163. Nástup nových technológií a vylepšenia existujúcich metód výrazne ovplyvnia aj štrukturálnu virológiu. Jednočasticová elektrónová kryomikroskopia nedávno poskytla štruktúry s takmer atómovým rozlíšením množstva takzvaných nahých vírusov, ktorým na rozdiel od HIV-1 chýba vonkajšia obalová lipidová dvojvrstva 164 . Hoci ikosaedrická symetria, ktorá je základom týchto štruktúr, značne uľahčila ich určenie, pokračujúce zlepšenia v prístrojovej a výpočtovej vede môžu priniesť podobné štruktúry rozlíšenia pre častice, ktoré majú menšiu vlastnú symetriu.

Vývoj HAART dramaticky zmenil tvár epidémie HIV/AIDS, odkedy bola choroba prvýkrát rozpoznaná pred 30 rokmi. Infekcia HIV-1, ktorá sa pred príchodom antiretrovírusových liekov považovala prakticky za rozsudok smrti, je dnes zvládnuteľným chronickým ochorením. Napriek týmto pozoruhodným pokrokom však stále existuje značný priestor na zlepšenie. Niektoré z liečiv, najmä inhibítory PR, majú toxické vedľajšie účinky. Tolerovateľnejšie antivírusové režimy by mohli zlepšiť komplianciu pacienta a následne znížiť výskyt rezistentných kmeňov. Hoci nedávno schválený INSTI raltegravir je relatívne netoxický, jednoduchosť, s akou sa vyberá pre kmene rezistentné voči liekom, zdôrazňuje potrebu druhej generácie INSTI s priaznivejšími genetickými bariérami rezistencie. Vývoj zlúčenín, ktoré inhibujú funkcie menej preskúmaných liekových cieľov, najmä doplnkových HIV-1 proteínov a hostiteľských faktorov, by bol jednoznačne tiež prínosom. Dostupnosť a účinnosť súčasného arzenálu antiretrovírusových liekov by sa nemala považovať za samozrejmosť. Je dôležité mať na pamäti, že väčšina ľudí infikovaných HIV nemá prístup k pokročilým možnostiam liečby. Bez účinnej vakcinačnej stratégie možno prebiehajúce preteky proti liekovej rezistencii najlepšie vyhrať neustálym úsilím o vývoj nových, ešte účinnejších a cenovo dostupnejších antivírusových liečebných postupov.


Metódy

Skúška HPTN 052 zahŕňala účastníkov v Malawi, Zimbabwe, Juhoafrickej republike, Botswane, Keni, Thajsku, Indii, Brazílii a Spojených štátoch, pričom pilotná registrácia prebiehala od apríla 2005 do mája 2007 a plná registrácia od júna 2007 do mája 2010. 5 Podrobne opisy štúdie a výsledky priebežnej štúdie boli publikované už skôr. 5,6,8 Analýza údajov sa uskutočnila v súlade s vopred špecifikovaným plánom analýzy, ako bolo uvedené vyššie. 5,8

Pri zápise účastníci indexu neuviedli žiadne predchádzajúce užívanie antiretrovírusových liekov, s výnimkou krátkodobého užívania na prevenciu prenosu z matky na dieťa. Páry boli náhodne zaradené do jednej z dvoch vyššie uvedených študijných skupín. Účastníkom indexu bola poskytnutá profylaxia izoniazidom alebo trimetoprim-sulfametoxazolom podľa miestnych usmernení. Následné návštevy sa uskutočňovali mesačne počas 3 mesiacov po zaradení a potom štvrťročne.


Komplexné a aktuálne informácie o liečbe a prevencii HIV/AIDS z Kalifornskej univerzity v San Franciscu

Dostať pod kontrolu globálnu epidémiu HIV si bude vyžadovať účinnejšie prístupy na zabránenie šírenia retrovírusu, ako aj širšie používanie existujúcich a budúcich antiretrovírusových liekov. Tieto zásahy musia byť použiteľné v rozvojovom svete, kde má HIV najvážnejší dopad. Pochopenie dynamickej súhry HIV s jeho bunkovým hostiteľom poskytuje biologický základ na kontrolu epidémie. Táto kapitola poskytuje prehľad súčasného chápania životného cyklu HIV, s osobitnou pozornosťou venovanou interakciám medzi vírusovými proteínmi a bunkovými mechanizmami a zdôrazňuje sľubné budúce body útoku.

Genetický materiál HIV, molekula RNA s dĺžkou 9 kilobáz, obsahuje 9 rôznych génov kódujúcich 15 proteínov. Získali sa značné poznatky o funkcii týchto rôznych génových produktov. (Obrázok 1) Na produktívnu infekciu cieľovej bunky musí HIV zaviesť svoj genetický materiál do cytoplazmy tejto bunky. Proces vstupu vírusu zahŕňa fúziu vírusového obalu s membránou hostiteľskej bunky a vyžaduje špecifickú interakciu obalu so špecifickými receptormi bunkového povrchu. Dva vírusové obalové proteíny, gp120 a gp41, sú konformačne spojené za vzniku trimérnej funkčnej jednotky pozostávajúcej z troch molekúl gp120 exponovaných na povrchu viriónu a spojených s tromi molekulami gp41 vloženými do vírusovej lipidovej membrány. Trimérny gp120 na povrchu viriónu viaže CD4 na povrchu cieľovej bunky, čím vyvoláva konformačnú zmenu v obalových proteínoch, ktorá následne umožňuje väzbu viriónu na špecifickú podskupinu chemokínových receptorov na bunkovom povrchu.(1)( Obrázok 2) Tieto receptory normálne hrajú úlohu pri chemoatrakcii, pri ktorej sa hematopoetické bunky pohybujú pozdĺž chemokínových gradientov na špecifické miesta. Hoci tieto receptory, ktoré obsahujú sedem membrán preklenujúcich domén, normálne prenášajú signály cez G proteíny, (2) signalizácia nie je potrebná pre infekciu HIV.

Dvanásť chemokínových receptorov môže fungovať ako koreceptory HIV v kultivovaných bunkách, ale je známe, že iba dva zohrávajú úlohu in vivo.(2) Jeden z nich, CCR5, viaže makrofágové tropické vírusy neindukujúce syncycium (R5). , ktoré sú spojené so slizničným a intravenóznym prenosom infekcie HIV.Druhý, CXCR4, viaže T-bunkové tropické vírusy indukujúce syncýcium (X4), ktoré sa často vyskytujú v neskorších štádiách ochorenia.(3) Až u 13 % jedincov severoeurópskeho pôvodu ide o prirodzene sa vyskytujúcu deléciu 32 párov báz v géne CCR5 má za následok mutantný receptor CCR5, ktorý nikdy nedosiahne bunkový povrch.(4,5) Jedinci homozygotní pre túto mutáciu (1-2 % belošskej populácie) sú takmer úplne rezistentní voči infekcii HIV.( 4,5) Tieto pozorovania zdôrazňujú kľúčovú úlohu CCR5 pri šírení HIV a naznačujú, že malé molekuly, ktoré zabraňujú interakcii HIV s CCR5, by mohli tvoriť sľubnú novú triedu antiretrovírusových liekov.

CD4 aj chemokínové koreceptory pre HIV sa nachádzajú disproporčne v lipidových raftoch v bunkovej membráne.(6) Tieto mikrodomény obohatené o cholesterol a sfingolipidy pravdepodobne poskytujú lepšie prostredie pre membránovú fúziu, možno tým, že odzrkadľujú optimálnu lipidovú dvojvrstvu bunkovej membrány. vírus.(7) Odstránenie cholesterolu z viriónov, produkčných buniek alebo cieľových buniek výrazne znižuje infekčnosť HIV.(8) V súčasnosti prebiehajúce štúdie skúmajú, či zlúčeniny poškodzujúce cholesterol môžu byť účinné ako lokálne aplikované mikrobicídy na inhibíciu prenosu HIV na slizniciach. povrchy. Vývoj účinných mikrobicídov predstavuje dôležitú súčasť budúcich stratégií prevencie HIV.

Väzba povrchových gp120, CD4 a chemokínových koreceptorov vytvára dodatočnú radikálnu konformačnú zmenu v gp41.(9) Zložený ako trimér na viriónovej membráne, tento coiled-coil proteín sa otvára a premieta tri peptidové fúzne domény, ktoré "harpúnu" lipidovej dvojvrstvy cieľovej bunky. Fúzne domény potom vytvárajú vlásenkové štruktúry, ktoré spájajú virión a bunkové membrány, aby podporili fúziu, čo vedie k uvoľneniu vírusového jadra do vnútra bunky.(9) Inhibítory fúzie T-20 a T-1249 pôsobia ako prevencia fúzie blokovaním tvorby týchto vlásenkových štruktúr.

HIV virióny môžu tiež vstúpiť do buniek endocytózou. Zvyčajne nedôjde k produktívnej infekcii, čo pravdepodobne odráža inaktiváciu týchto viriónov v endozómoch. V submukóznych dendritických bunkách však bola preukázaná špeciálna forma endocytózy. Tieto bunky, ktoré normálne spracovávajú a prezentujú antigény imunitným bunkám, exprimujú špecializovanú pripájaciu štruktúru nazývanú DC-SIGN.(10) Tento lektín typu C viaže HIV gp120 s vysokou afinitou, ale nespúšťa konformačné zmeny potrebné na fúziu. Namiesto toho sú virióny naviazané na DC-SIGN internalizované do kyslého kompartmentu a následne zobrazené na bunkovom povrchu po tom, čo dendritická bunka dozrela a migrovala do regionálnych lymfatických uzlín, kde zapája T bunky.(11) Teda dendritické bunky exprimujúce DC- Zdá sa, že SIGN pôsobí ako „trójske kone“, ktoré uľahčujú šírenie HIV z povrchu slizníc do T buniek v lymfatických orgánoch.

Keď sa virión dostane do bunky, podstúpi odkrytie, pravdepodobne aj keď je stále spojený s plazmatickou membránou. (Obrázok 2) Tento zle pochopený proces môže zahŕňať fosforyláciu proteínov vírusovej matrice mitogénom aktivovanou proteínkinázou (MAP)(12) a ďalšie účinky cyklofilínu A(13) a vírusových proteínov Nef(14) a Vif.(15) Nef sa spája s univerzálnou protónovou pumpou, V-ATPázou,(16), ktorá by mohla podporovať odkrytie vyvolaním lokálnych zmien pH v podobným spôsobom ako M2 proteín chrípky.(17) Po odkrytí viriónu sa vírusový komplex reverznej transkripcie uvoľní z plazmatickej membrány.(18) Tento komplex zahŕňa diploidný vírusový RNA genóm, lyzín transfer RNA (tRNA Lys ), ktorý pôsobí ako primér pre reverznú transkripciu, vírusovú reverznú transkriptázu, integrázu, matricové a nukleokapsidové proteíny, vírusový proteín R (Vpr) a rôzne hostiteľské proteíny. Komplex reverznej transkripcie spája aktínové mikrofilamenty.(19) Táto interakcia, sprostredkovaná fosforylovanou matricou, je potrebná na efektívnu syntézu vírusovej DNA. Prekonaním destabilizačných účinkov nedávno identifikovaného proteínu s názvom CEM15/APOBEC3G Vif stabilizuje komplex reverznej transkripcie vo väčšine ľudských buniek.(15-20)

Reverzná transkripcia poskytuje HIV preintegračný komplex (PIC), zložený z dvojvláknovej vírusovej cDNA, integrázy, matrice, Vpr, reverznej transkriptázy a bunkového proteínu HMGI(Y) viažuceho sa na DNA skupiny s vysokou pohyblivosťou.(21) PIC sa môže pohybovať smerom k jadru pomocou mikrotubulov ako konduitov.(22) Adenovírus a vírus herpes simplex 1 sa tiež spájajú s mikrotubulmi a na cytoplazmatický transport využívajú dyneínový molekulárny motor spojený s mikrotubulami. Toto zistenie naznačuje, že mnohé vírusy využívajú tieto cytoskeletálne štruktúry na smerový pohyb. Ako je riadený prechod z aktínových mikrofilamentov na mikrotubuly, zostáva neznáme.

Nedávne štúdie odhalili mechanizmus, ktorým sa cieľová bunka bráni proti votrelcovi HIV.(23,24) Do 30 minút po infekcii vyberte hostiteľské proteíny vrátane integrázového interaktora 1 (známeho aj ako INI-1, SNF5 alebo BAF47), zložka komplexu remodelácie chromatínu SWI/SNF, a PML, proteín prítomný v promyelocytových onkogénnych doménach, sa translokujú z jadra do cytoplazmy.(24)(Obrázok 2) Pridanie oxidu arzenitého prudko blokuje pohyb PML a zvyšuje citlivosť buniek na infekciu HIV zvyšuje možnosť, že normálnou funkciou PML je brániť sa vírusovej infekcii.(24) Väzba integrázy na integrázový interaktor 1 môže byť vírusovou adaptáciou, ktorá získava ďalšie faktory remodelácie chromatínu. Či tieto komplexy ovplyvňujú miesto vírusovej integrácie alebo zlepšujú následnú expresiu provírusového génu, nie je známe.

Na rozdiel od väčšiny zvieracích retrovírusov môže HIV infikovať nedeliace sa bunky, ako sú terminálne diferencované makrofágy.(25) To si vyžaduje schopnosť preniknúť cez neporušenú jadrovú membránu. So Stokesovým polomerom približne 28 nm alebo približne veľkosti ribozómu je PIC zhruba dvakrát väčší ako maximálny priemer centrálneho vodného kanála v jadrovom póre.(26) Dĺžka obrysu vírusovej DNA 3 µ m musí prejsť značným zhutnením a proces dovozu musí zahŕňať značnú molekulárnu gymnastiku.

Jedna z najspornejších oblastí výskumu HIV zahŕňa identifikáciu kľúčových vírusových proteínov, ktoré sprostredkovávajú jadrový import PIC. Integráza,(27) matrica,(28) a Vpr(29) boli implikované. (Obrázok 2) Pretože syntéza plus-vlákna je pri reverznej transkripcii diskontinuálna, výsledkom je trojzávitnicová DNA doména alebo "DNA klapka", ktorá môže viazať hostiteľa proteín obsahujúci nukleárny targetingový signál.(30) Matrix obsahuje kanonický jadrový lokalizačný signál, ktorý rozpoznávajú importíny alfa a beta, ktoré sú súčasťou klasickej jadrovej importnej dráhy. Nedávna publikácia však spochybňuje príspevok nukleárneho importného signálu v integráze a DNA klapky k nukleárnemu vychytávaniu PIC.(31) HIV Vpr génový produkt obsahuje najmenej tri nekanonické jadrové cielené signály.(32 ) Vpr môže úplne obísť importinový systém, možno sprostredkovať priame spojenie PIC s jednou alebo viacerými zložkami komplexu jadrových pórov. Viacnásobné signály jadrového zacielenia v PIC môžu fungovať kooperatívnym spôsobom alebo môžu hrať individuálne väčšie úlohy v rôznych cieľových bunkách. Napríklad, zatiaľ čo Vpr nie je potrebný na infekciu nedeliacich sa pokojových T buniek,(33) zvyšuje vírusovú infekciu v nedeliacich sa makrofágoch.(34) Zistenie, že matrica(35) aj Vpr(32) sa pohybujú medzi jadrom a cytoplazmou vysvetľuje ich dostupnosť na začlenenie do nových viriónov.

Keď sa vírusový PIC dostane do jadra, môže vytvoriť funkčný provírus. (Obrázok 2) Integrácia dvojvláknovej vírusovej DNA do chromozómu hostiteľa je sprostredkovaná integrázou, ktorá viaže konce vírusovej DNA.(21) hostiteľské proteíny HMGI(Y) a bariéra autointegrácie (BAF) sú potrebné na efektívnu integráciu, aj keď ich presné funkcie zostávajú neznáme.(36) Integráza odstraňuje koncové nukleotidy z vírusovej DNA, čím vytvára dvojbázové vybranie a tým koriguje roztrhané konce generované terminálnou transferázovou aktivitou reverznej transkriptázy.(21) Integráza tiež katalyzuje následnú spojovaciu reakciu, ktorá vytvorí HIV provírus v chromozóme.

Nie všetky PIC, ktoré vstupujú do jadra, vedú k funkčnému provírusu. Konce vírusovej DNA môžu byť spojené za vzniku 2-LTR kruhu obsahujúceho dlhé koncové opakujúce sa sekvencie z oboch koncov vírusového genómu, alebo vírusový genóm môže podstúpiť homológnu rekombináciu poskytujúcu jednoduchý LTR kruh. Nakoniec sa vírusová DNA môže auto-integrovať do seba, čím sa vytvorí preskupená kruhová štruktúra. Aj keď niektoré kruhové formy môžu riadiť syntézu transkripčného transaktivátora Tat alebo doplnkového proteínu Nef, žiadna neprodukuje infekčný vírus.(37) V normálnej bunkovej odpovedi na fragmenty DNA môže nehomologický end-joining (NHEJ) systém vytvárať 2-LTR. kruhy na ochranu bunky.(38) Tento systém je zodpovedný za rýchlu opravu dvojvláknových zlomov, čím zabraňuje apoptotickej reakcii. Jediný dvojvláknový zlom v bunke môže vyvolať zastavenie bunkového cyklu G1. Schopnosť voľných koncov vírusovej DNA napodobňovať takéto dvojvláknové chromozomálne zlomy môže prispieť k priamym cytopatickým účinkom pozorovaným pri HIV.

Integrácia môže viesť k latentným alebo transkripčne aktívnym formám infekcie.(39) Transkripčná latencia HIV vysvetľuje neschopnosť účinných antivírusových terapií odstrániť vírus z tela. Navyše, napriek silnej imunitnej odpovedi na začiatku infekcie, tieto tiché provírusy sú rezervoárom, ktorý umožňuje opätovné objavenie sa HIV, keď obrana tela slabne. Pochopenie latencie a vývoj prístupov k zacieleniu na latentný vírus sú základnými cieľmi, ak sa má niekedy dosiahnuť eradikácia infekcie HIV.

Chromozomálne prostredie pravdepodobne formuje transkripčnú aktivitu provírusu.(40) Napríklad integrácia provírusu do potlačeného heterochromatínu môže viesť k latencii.(Obrázok 3) Medzi ďalšie príčiny latencie môžu patriť rozdiely medzi typmi buniek v dostupnosti aktivátorov viažu sa na transkripčný zosilňovač v HIV LTR alebo nedostatok Tat. Avšak z viacerých kópií provírusu, ktoré sú zvyčajne integrované v danej infikovanej bunke, je pravdepodobné, že aspoň jedna bude transkripčne aktívna. Táto skutočnosť môže vysvetľovať, prečo je počet latentne infikovaných buniek (10 5 - 10 6 ) u infikovaných pacientov malý.

V hostiteľskom genóme funguje 5´ LTR ako iné eukaryotické transkripčné jednotky. Obsahuje downstream a upstream promótorové elementy, medzi ktoré patrí iniciátor (Inr), TATA-box (T) a tri miesta Sp1.(41) Tieto oblasti pomáhajú umiestniť RNA polymerázu II (RNAPII) do miesta iniciácie transkripcie a zostaviť prediniciačný komplex. Mierne pred promótorom je transkripčný zosilňovač, ktorý v HIV-1 viaže jadrový faktor KB (NF-KB), jadrový faktor aktivovaných T buniek (NFAT) a členov rodiny Ets.(42) NF -KB a NFAT sa relokalizujú do jadra po bunkovej aktivácii. NF-KB sa uvoľňuje zo svojho cytoplazmatického inhibítora, IkB, fosforyláciou spojenou so stimulom, ubikvitináciou a proteozomálnou degradáciou inhibítora.(43) NFAT je defosforylovaný kalcineurínom (reakcia inhibovaná cyklosporínom A) a po svojom jadrovom importe sa spojí s AP1 za vzniku plne aktívneho transkripčného komplexu.(44) NF-kB, ktorý sa skladá z podjednotiek p50 a p65 (RelA), zvyšuje rýchlosť iniciácie a predĺženia vírusovej transkripcie .(45) Keďže NF-KB je aktivovaný po niekoľkých antigén-špecifických a cytokínmi sprostredkovaných udalostiach, môže hrať kľúčovú úlohu pri prebudení transkripčne tichých provírusov.

Keď tieto faktory zapoja LTR, začne sa transkripcia, ale v neprítomnosti Tat opísaného nižšie sa polymeráza nedokáže efektívne predlžovať pozdĺž vírusového genómu. (Obrázok 3) V tomto procese sa syntetizujú krátke nepolyadenylované transkripty, ktoré sú stabilné a pretrvávajú v bunkách vďaka vytvoreniu kmeňovej slučky RNA nazývanej prvok transaktivačnej odozvy (TAR).(46)

Tat významne zvyšuje rýchlosť expresie vírusových génov. S cyklínom T1 (CycT1) sa Tat viaže na štruktúru kmeňovej slučky TAR RNA a získava bunkovú cyklín-dependentnú kinázu 9 (Cdk9) do HIV LTR.(47) (obrázok 3) V rámci pozitívneho transkripčného elongačného faktora b (P -TEFb), Cdk9 fosforyluje C-terminálnu doménu RNAPII, čo znamená prechod od iniciácie k predĺženiu eukaryotickej transkripcie.(48) Medzi ďalšie ciele P-TEFb patria negatívne transkripčné elongačné faktory (N-TEF), ako je DRB -faktory indukujúce citlivosť (DSIF) a negatívne predĺženie (NELF).(48) Vysoká účinnosť, s akou HIV LTR priťahuje tieto negatívne transkripčné faktory in vivo, môže vysvetliť, prečo je LTR slabým promótorom v neprítomnosti Tat. Motív bohatý na arginín (ARM) v Tat viaže oblasť vydutia 5´ v TAR. Kratšie ARM v cyklíne T1, ktoré sa tiež nazýva Tat-TAR rozpoznávací motív (TRM), viaže centrálnu slučku TAR.(47)

Väzba komplexu Tat cyklín T1 na oblasť vydutia aj slučky TAR posilňuje afinitu tejto interakcie. Všetky tieto zložky sú potrebné na transaktiváciu Tat. V prítomnosti komplexu medzi Tat a P-TEFb sa RNAPII účinne predlžuje. Pretože myšací CycT1 obsahuje cysteín na pozícii 261, komplex medzi Tat a myšacím P-TEFb viaže TAR slabo.(49) Transaktivácia Tat je teda v myších bunkách vážne narušená. Cdk9 tiež musí podstúpiť autofosforyláciu niekoľkých serínových a treonínových zvyškov v blízkosti jeho C-konca, aby sa umožnili produktívne interakcie medzi Tat, P-TEFb a TAR.(50) Bazálne hladiny P-TEFb môžu byť navyše v pokojových bunkách nízke alebo len slabé. aktívne vďaka interakcii medzi P-TEFb a 7SK RNA.(51) Všetky tieto udalosti môžu prispievať k postintegračnej latencii.

Transkripcia vírusového genómu vedie k viac ako tuctu rôznych HIV špecifických transkriptov.(52) Niektoré sú spracované kotranskripciou a pri absencii inhibičných RNA sekvencií (IRS) sa rýchlo transportujú do cytoplazmy.(53) viacnásobne zostrihané transkripty kódujú Nef, Tat a Rev. Ostatné jednoducho zostrihané alebo nezostrihané vírusové transkripty zostávajú v jadre a sú relatívne stabilné. Tieto vírusové transkripty kódujú štrukturálne, enzymatické a pomocné proteíny a predstavujú vírusové genómové RNA, ktoré sú potrebné na zostavenie plne infekčných viriónov.

Neúplný zostrih je pravdepodobne výsledkom suboptimálnych zostrihových donorových a akceptorových miest vo vírusových transkriptoch. Okrem toho regulátor expresie viriónového génu, Rev, môže inhibovať zostrih svojou interakciou s alternatívnym zostrihovým faktorom/zostrihovým faktorom 2 (ASF/SF2)(54) a jeho pridruženým proteínom p32.(55)

Transport neúplne zostrihnutých vírusových transkriptov do cytoplazmy závisí od adekvátneho prísunu Rev.(53) Rev je malý kyvadlový proteín, ktorý viaže komplexnú RNA vláskovú slučku nazývanú prvok odozvy Rev (RRE), ktorý sa nachádza v env gén. Rev sa najprv viaže s vysokou afinitou na malú oblasť RRE nazývanú vlásenka-slučka IIB.(56)(obrázok 4) Táto väzba vedie k multimerizácii Rev na zvyšku RRE. Okrem nukleárneho lokalizačného signálu obsahuje Rev nukleárnu exportnú sekvenciu bohatú na leucín (NES).(53) Je potrebné poznamenať, že štúdia Rev bola katalyzátorom objavenia takýchto NES v mnohých bunkových proteínoch a viedla k identifikácii komplex vytvorený medzi CRM1/exportín-1 a touto sekvenciou.(53)

Jadrový export tejto zostavy (vírusový RNA transkript, Rev a CRM1/exportín 1) kriticky závisí od ďalšieho hostiteľského faktora, RanGTP. Ran je malý proteín viažuci guanínový nukleotid, ktorý prepína medzi stavmi viazanými na GTP a GDP. RanGDP sa nachádza prevažne v cytoplazme, pretože proteín aktivujúci GTPázu špecifický pre Ran (RanGAP) je exprimovaný v tomto bunkovom kompartmente. Naopak, faktor výmeny nukleotidov Ran, RCC1, ktorý nabíja Ran s GTP, je exprimovaný prevažne v jadre. Inverzné nukleocytoplazmatické gradienty RanGTP a RanGDP produkované subcelulárnou lokalizáciou týchto enzýmov pravdepodobne hrajú hlavnú úlohu pri určovaní smerového transportu proteínov do a von z jadra. Odchádzajúci náklad je efektívne naložený na CRM1/exportin-1 iba v prítomnosti RanGTP. Keď však komplex dosiahne cytoplazmu, GTP sa hydrolyzuje na GDP, čo vedie k uvoľneniu viazaného nákladu. Opačný vzťah reguluje jadrový import importínmi alfa a beta, kde jadrový RanGTP stimuluje uvoľnenie nákladu.(53)

Aby sa infekcia HIV rozšírila, musí sa dosiahnuť rovnováha medzi zostrihom a transportom vírusových druhov mRNA. Ak je zostrih príliš účinný, potom sa v cytoplazme objavia iba viacnásobne zostrihané transkripty. Aj keď sú potrebné, regulačné proteíny kódované viacnásobne zostrihnutými transkriptmi sú nedostatočné na podporu plnej vírusovej replikácie. Ak je však zostrih narušený, nedôjde k adekvátnej syntéze Tat, Rev a Nef. V mnohých bunkách, ktoré nie sú primátmi, môžu byť transkripty HIV príliš zostrihané, čo účinne bráni replikácii vírusu v týchto hostiteľoch.(57)

Na rozdiel od Tat a Rev, ktoré pôsobia priamo na štruktúry vírusovej RNA, Nef modifikuje prostredie infikovanej bunky, aby sa optimalizovala replikácia vírusu.(2)(Obrázok 4) Neprítomnosť Nef u infikovaných opíc a ľudí je spojená s oveľa pomalšia klinická progresia do AIDS.(58,59) Zdá sa, že táto virulencia spôsobená Nef súvisí s jeho schopnosťou ovplyvňovať signálne kaskády, vrátane aktivácie antigénneho receptora T-buniek,(60) a znižovať expresiu CD4 na bunkový povrch.(61,62) Nef tiež podporuje produkciu a uvoľňovanie viriónov, ktoré sú infekčnejšie.(63,64) Účinky Nef na signalizačnú kaskádu PI3-K, ktorá zahŕňa výmenný faktor guanínových nukleotidov Vav, malé GTPázy Cdc42 a Rac1 a p21-aktivovaná kináza PAK - spôsobujú výrazné zmeny v intracelulárnej aktínovej sieti, podporujú pohyb lipidových raftov a tvorbu väčších raftových štruktúr, ktoré sa podieľajú na signalizácii receptorov T-buniek.(65) Skutočne, Nef a vírusová štrukturálna prot einy sa kolokalizujú v lipidových raftoch.(64,66) Dva ďalšie HIV proteíny pomáhajú Nef pri downregulácii expresie CD4.(67) Obalový proteín gp120 viaže CD4 v endoplazmatickom retikule, čím spomaľuje jeho export do plazmatickej membrány,(68) a Vpu viaže cytoplazmatický koniec CD4, čím podporuje nábor TrCP a Skp1p. (Obrázok 5) Tieto udalosti sa zameriavajú na CD4 na ubikvitináciu a proteazomálnu degradáciu predtým, ako dosiahne bunkový povrch.(69)

Nef pôsobí prostredníctvom niekoľkých mechanizmov na zhoršenie imunologických reakcií na HIV.V T bunkách Nef aktivuje expresiu FasL, ktorá indukuje apoptózu v okolitých bunkách, ktoré exprimujú Fas, (70), čím zabíja cytotoxické T bunky, ktoré by inak mohli eliminovať bunky infikované HIV-1. Nef tiež znižuje expresiu MHC I determinantov na povrchu infikovanej bunky (71) (obrázok 4), a tak znižuje rozpoznávanie a zabíjanie infikovaných buniek CD8 cytotoxickými T bunkami. Nef však neznižuje expresiu HLA-C,(72), čo bráni rozpoznaniu a usmrteniu týchto infikovaných buniek prirodzenými zabíjačskými bunkami.

Nef tiež inhibuje apoptózu. Viaže a inhibuje intermediárny signál apoptózy regulujúci kinázu-1 (ASK-1)(73), ktorá funguje v signálnych dráhach smrti Fas a TNFR a stimuluje fosforyláciu Bad vedúcu k jeho sekvestrácii proteínmi 14-3-3.(74) )(Obrázok 4) Nef tiež viaže tumor supresorový proteín p53, čím inhibuje ďalší potenciálny iniciátor apoptózy.(75) Prostredníctvom týchto rôznych mechanizmov Nef predlžuje život infikovanej hostiteľskej bunky, čím optimalizuje replikáciu vírusu.

Na úprave prostredia v infikovaných bunkách sa podieľajú aj iné vírusové proteíny. Rev-dependentná expresia Vpr indukuje zastavenie proliferujúcich infikovaných buniek vo fáze G2/M bunkového cyklu.(76) Keďže vírusová LTR je aktívnejšia počas G2, táto zástava pravdepodobne zvyšuje expresiu vírusového génu.(77) Tieto bunky - vlastnosti zastavujúce cyklus zahŕňajú lokalizované defekty v štruktúre jadrovej laminy, ktoré vedú k dynamickým, DNA naplneným herniám, ktoré vyčnievajú z jadrového obalu do cytoplazmy.(78)(Obrázok 4) Občas tieto herniácie prasknú, čo spôsobí zmiešanie rozpustné jadrové a cytoplazmatické proteíny. Buď zmeny v štruktúre laminy alebo nevhodné miešanie regulátorov bunkového cyklu, ktoré sú normálne sekvestrované v špecifických bunkových kompartmentoch, by mohli vysvetliť vlastnosti Vpr. zastavujúce G2

Nové vírusové častice sú zostavené na plazmatickej membráne. (Obrázok 5) Každý virión pozostáva z približne 1500 molekúl Gag a 100 Gag-Pol polyproteínov,(79) dvoch kópií vírusového RNA genómu a Vpr.(80) Niekoľko proteínov sa zúčastňuje procesu zostavovania, vrátane polyproteínov Gag a Gag-Pol, ako aj Nef a Env. Ľudský proteín viažuci ATP, HP68 (predtým identifikovaný ako inhibítor RNázy L), pravdepodobne pôsobí ako molekulárny chaperón, ktorý uľahčuje konformačné zmeny v Gag potrebné na zostavenie vírusových kapsidov.(81) V primárnych CD4 T lymfocytoch hrá Vif kľúčovú, ale zle pochopenú úlohu pri zostavovaní infekčných viriónov. V neprítomnosti Vif sa produkujú normálne hladiny vírusu, ale tieto virióny sú neinfekčné a vykazujú zastavenie na úrovni reverznej transkripcie v následnej cieľovej bunke. Heterokaryónové analýzy buniek vytvorených fúziou nepermisívnych (vyžadujúcich Vif pre rast vírusu) a permisívnych (podporujúcich rast vírusov s deficitom Vif) odhalili, že Vif prekonáva účinky prirodzeného inhibítora replikácie HIV.(20,82) Nedávno tento faktor, pôvodne nazývaný CEM15/APOBEC3G, bol identifikovaný(83) a ukázalo sa, že zdieľa homológiu s APOBEC1, enzýmom zapojeným do editovania RNA. Či vnútorná antivírusová aktivita CEM15 zahŕňa takúto funkciu úpravy RNA, zostáva neznáme. CEM15 je exprimovaný v nepermisívnych, ale nie v permisívnych bunkách, a keď sa zavedie samotný, postačuje na to, aby sa permisívne bunky stali nepermisívnymi.

Polyproteíny Gag podliehajú myristylácii,(84) a preto sa prednostne spájajú s membránovými mikrodoménami obohatenými cholesterolom a glykolipidmi.(85) Pučanie viriónu prebieha cez tieto špecializované oblasti v lipidovej dvojvrstve, čím vznikajú virióny s membránami bohatými na cholesterol . Toto zloženie lipidov pravdepodobne podporuje uvoľňovanie, stabilitu a fúziu viriónov s následnou cieľovou bunkou.(7)

Pučiacia reakcia zahŕňa pôsobenie niekoľkých proteínov, vrátane sekvencie „neskorej domény“(86) (PTAP) prítomnej v p6 časti Gag.(87)(Obrázok 5) Zdá sa, že proteín p6 je tiež modifikovaný ubikvitinácia. Produkt tumor supresorového génu 101 (TSG101) viaže PTAP motív p6 Gag a tiež rozpoznáva ubikvitín prostredníctvom svojej domény ubikvitínového enzýmu 2 (UEV).(88,89) Proteín TSG101 sa normálne spája s inými bunkovými proteínmi vo vakuolárnom proteíne triediaca dráha na vytvorenie komplexu ESCRT-1, ktorý vyberá náklad na začlenenie do multivezikulárneho tela (MVB).(90) MVB sa vytvára, keď povrchové škvrny na neskorých endozómoch vystupujú z cytoplazmy a spájajú sa s lyzozómami, čím sa ich obsah uvoľňuje na degradáciu. v tejto organele. V prípade HIV sa zdá, že TSG101 je „unesený“, aby sa zúčastnil pučania viriónov do extracelulárneho priestoru preč od cytoplazmy.

Ako pandémia AIDS pokračuje, pokroky v antiretrovírusových terapiách spomalili ich pokrok v industrializovanom svete, ale v rozvojových krajinách mali malý účinok. Kvôli vysokej miere mutácií je HIV schopný zdokonaliť a optimalizovať svoje interakcie s rôznymi hostiteľskými proteínmi a cestami, čím podporuje svoj rast a šírenie. Vírus zabezpečuje, že hostiteľská bunka prežije, kým sa nedokončí vírusový replikačný cyklus. Čo je ešte škodlivejšie, HIV vytvára stabilné latentné formy, ktoré podporujú chronickú povahu infekcie. Eradikácia vírusu sa zdá byť nepravdepodobná, kým nebudú vyvinuté účinné metódy na vyčistenie týchto latentných vírusových rezervoárov.

Základná veda bude jednoznačne hrať vedúcu úlohu v budúcich pokusoch vyriešiť záhady vírusovej latencie a replikácie. Model malého zvieraťa, ktorý rekapituluje patogénne mechanizmy HIV, je veľmi potrebný na štúdium mechanizmov, ktoré sú základom vírusovej cytopatogenézy. Vírusom indukovaná bunková smrť nie je obmedzená na infikované ciele, ale zahŕňa aj neinfikované okolité bunky.(91) Myšie bunky nepodporujú ani efektívne zostavenie viriónov, ani uvoľňovanie viriónov z povrchu bunky.(92) V súčasnosti tento defekt predstavuje hlavnú prekážku úspešného vývoj modelu AIDS na hlodavcoch.

Navrhované mechanizmy zabíjania T buniek HIV zahŕňajú tvorbu syncýtia obrovských buniek prostredníctvom interakcií gp120 s CD4 a chemokínovými receptormi,(93) akumuláciu neintegrovaných lineárnych foriem vírusovej DNA, proapoptotické účinky Tat,( 94) Proteíny Nef,(95) a Vpr(96) a nepriaznivé účinky spôsobené metabolickou záťažou, ktorú replikácia HIV kladie na infikovanú bunku.(97) Je potrebné poznamenať, že expresia samotného Nef ako transgénu u myší rekapituluje mnohé klinické znaky AIDS, vrátane imunodeficiencie a straty CD4-pozitívnych buniek.(98) Všetky tieto mechanizmy naznačujú potenciálne body terapeutického zásahu. Nakoniec, budúce terapie budú pravdepodobne zamerané na vírusové proteíny iné ako enzýmy reverznej transkriptázy, proteázy a integrázy. Klinické skúšky už prebiehajú na štúdium malých molekúl alebo krátkych peptidov, ktoré blokujú väzbu HIV na chemokínové receptory na povrchu bunky alebo interferujú s mechanizmom fúzie vírus-hostiteľská bunka. Hoci vo vývoji nie sú také pokročilé, našli sa malé molekuly, ktoré blokujú transaktiváciu Tat(99) a export vírusových transkriptov závislý od Rev z jadra do cytoplazmy.(100) Ako dôkaz princípu možno uviesť, že dominantne negatívne mutanty Tat, Ukázalo sa, že proteíny Rev a Gag blokujú replikáciu vírusu. Zvýšením počtu antivírusových zlúčenín dostupných na zacielenie rôznych krokov vo vírusovom replikačnom cykle, najmä liekov, ktoré možno nasadiť v rozvojových krajinách, môže výskum na bunkovej úrovni slúžiť na predĺženie prežitia a zlepšenie kvality života infikovaných jedincov, a zabrániť šíreniu AIDS.

Warner C. Greene ďakuje Gary Howardovi a Stephenovi Ordwayovi za redakčnú podporu, Robin Givens za administratívnu podporu a National Institutes of Health (R01 AI45234-02, R01 CA86814-02, P01 HD40543), UCSF California AIDS Research Center (C99-SF-002), James B. Pendleton Charitable Trust a J. David Gladstone Institutes za finančnú podporu.

B. Matija Peterlin ďakuje National Institutes of Health (R01-AI38532, R01-AI46967, RO1-AI49104 a R01-AI51165-01) a Universitywide AIDS Research Programme (R00-SF-006) za finančnú podporu.


Rozšírenie liečby

Snaha vyvinúť účinnú liečbu HIV je pozoruhodná svojou rýchlosťou a úspechom. Klinické skúšky antiretrovírusových liekov (ARV) sa začali v roku 1985 – v tom istom roku, keď bol schválený prvý test na HIV – a prvé ARV bolo schválené na použitie v roku 1987. Zistilo sa však, že jeden liek má len krátkodobé výhody. Do roku 1995 sa ARV predpisovali v rôznych kombináciách. Prelom v reakcii na HIV bol svetu oznámený na 11. medzinárodnej konferencii o AIDS vo Vancouveri, keď úspech „vysoko aktívnej antiretrovírusovej liečby“ (HAART) – kombinácia troch ARV, o ktorých sa uvádza, že znižuje úmrtia súvisiace s AIDS o 60 % až 80 %.

Prišla účinná liečba a v priebehu týždňov od oznámenia tisíce ľudí s HIV začali HAART. Nie každému by však táto život zachraňujúca inovácia prospela. Kvôli vysokým nákladom na ARV si väčšina krajín s nízkym a stredným príjmom nemohla dovoliť poskytovať liečbu prostredníctvom svojich verejných programov. Takáto nerovnosť vyvolala pobúrenie v komunitách a dopyt po dostupných liekoch a verejných liečebných programoch. Generická výroba ARV sa začala až v roku 2001, čím by sa zabezpečil hromadný a lacný prístup k ARV pre vysoko postihnuté krajiny, najmä v subsaharskej Afrike, kde sa do roku 2000 HIV stal hlavnou príčinou smrti.

Počas prvej dekády reakcie bolo čoraz evidentnejšie, že účinná reakcia na HIV si vyžaduje multisektorovú reakciu: bojovať proti marginalizácii, stigmatizácii a diskriminácii, riešiť ekonomické, sociálne a bezpečnostné hrozby rýchlo sa rozširujúcej pandémie a vytvoriť potrebné ľudské a finančné zdroje na podporu celosvetovej činnosti. V roku 1996 bol založený UNAIDS (Spoločný program OSN pre HIV/AIDS), ktorý má viesť multisektorovú reakciu. V roku 2000 Valné zhromaždenie Organizácie Spojených národov prijalo Miléniové rozvojové ciele, ktoré sa zaviazali „zastaviť a zvrátiť epidémiu AIDS do roku 2015“. V roku 2002 bol zriadený Globálny fond na boj proti AIDS, tuberkulóze a malárii ako finančný mechanizmus na prilákanie a investovanie zdrojov na odstránenie týchto troch chorôb. O rok neskôr, v roku 2003, bol spustený Núdzový plán prezidenta Spojených štátov amerických na pomoc pri AIDS (PEPFAR), najväčšia bilaterálna medzinárodná iniciatíva v oblasti zdravia.

Muži, ktorí majú sex s mužmi

WHO oznámila iniciatívu „3 by 5“ s cieľom poskytnúť liečbu HIV 3 miliónom ľudí v krajinách s nízkymi a strednými príjmami do roku 2005. „Iniciatíva &lsquo3 by 5“ bola najambicióznejším programom verejného zdravia, aký bol kedy spustený, ktorý by sa zvýšil 15-násobne počet ľudí, ktorí podstúpili život zachraňujúcu liečbu v niektorých z najchudobnejších krajín sveta len za tri roky&rdquo, hovorí Dr Ball.

Napriek pokračujúcemu, bezprecedentnému rozšíreniu prístupu k liečbe HIV na začiatku 2010-tych rokov 2010-tych rokov narastali obavy, že postupujeme dostatočne rýchlo a že epidémiu predbiehame. V roku 2014 boli spustené ciele „90-90-90“, aby podnietili ďalšiu akciu. Do roku 2020 boli tieto ciele nasledovné: 90 % všetkých ľudí žijúcich s HIV bude poznať svoj HIV status, 90 % všetkých ľudí s diagnózou HIV infekcie bude dostávať trvalú antiretrovírusovú liečbu a 90 % všetkých ľudí, ktorí dostávajú antiretrovírusovú liečbu, dosiahne vírusovú supresiu.

WHO a HIV: 30-ročná časová os

Bez ohľadu na to, ako bola globálna zdravotnícka komunita odhodlaná, oddanosť aktivistov a obhajcov HIV pri presadzovaní starostlivosti riadenej pacientmi, zlepšovaní prístupu k novým liekom a rozširovaní financovania starostlivosti a výskumu HIV nemá obdobu takmer v žiadnej inej oblasti chorôb. Hnutie sa vyznačovalo verejnými zhromaždeniami a inovatívnymi kampaňami na zvyšovanie povedomia, vrátane umenia významných umelcov, ako je Keith Haring (ktorého umelecké dielo o povedomí o HIV je titulným obrázkom tohto Spotlight).

V dôsledku týchto záväzkov zo strany globálnej zdravotníckej komunity svet zaznamenal mimoriadne úspechy v zavádzaní liečby a starostlivosti. Do roku 2017 malo viac ako 75 % ľudí (28 miliónov), ktorí žijú s HIV, prístup k testovaniu.

&ldquoŽivot sa za posledných 30 rokov skutočne zmenil. Testovanie je teraz široko dostupné vo väčšine krajín. Čoraz viac krajín ponúka aj samotestovanie. Samotestovanie môže byť posilňujúce a ak sú ľudia pozitívni na HIV, môžu sa rozhodnúť pre liečbu aj prevenciu. Ak sú negatívne, môžu získať podporu na prevenciu, & rdquo hovorí Dr Baggaley.


Prehľad epidemiológie, biológie a patogenézy HIV

Epidémia HIV/AIDS má naďalej zničujúci vplyv na ľudí v Afrike, najmä na tých v subsaharskej Afrike. Viac ako 34 miliónov ľudí žijúcich v subsaharskej Afrike bolo infikovaných vírusom HIV, pričom viac ako 12 miliónov z nich už zomrelo. Z prirodzenej histórie infekcie HIV sa ukázalo, že je zvyčajne smrteľná pre tých, ktorí sú ňou infikovaní. Faktory, o ktorých sa predpokladá, že ovplyvňujú trvanie klinickej anamnézy, zahŕňajú genetickú náchylnosť, vírusovú záťaž, súbežné infekcie a už existujúci imunitný stav v čase infekcie HIV. Na základe dostupných údajov je doba prežitia osôb infikovaných HIV v Afrike oveľa kratšia ako v západných krajinách. Mnoho osôb infikovaných v Afrike má slabý prístup k systému zdravotnej starostlivosti. Zdá sa, že iné infekcie, ako je tuberkulóza v kombinácii s chudobou a podvýživou, zohrávajú dôležitú úlohu v epidemiológii a patogenéze HIV. V tejto štúdii sa skúma epidemiológia, biológia a patogenéza HIV.

O.O. Oguntibeju, W.M.J. van den Heever a F. E. Van Schalkwyk, 2007. Prehľad epidemiológie, biológie a patogenézy HIV. Journal of Biological Sciences, 7: 1296-1304.

Vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) je považovaný za jednu z najzávažnejších infekcií, ktoré kedy napadli ľudskú populáciu, najmä ekonomicky produktívnu vekovú skupinu medzi 15-49 rokmi (UNAIDS, 2001). HIV sa tiež považuje za infekciu postoja a správania, pretože je úzko spojená so sexuálnym správaním, najmä ak má osoba viac ako jedného sexuálneho partnera (UNAIDS, 2000, 2001 Oguntibeju a Fabode, 2002 ADSA, 1996 Dhlanraj, 2000 Dannhauser et al., 1999 Dorrington et al., 2001). Vedecké dôkazy ukázali, že infekciu HIV spôsobuje retrovírus s názvom HIV. HIV je retrovírus ribonukleovej kyseliny (RNA), ktorý je tak označený kvôli svojmu genómu, ktorý kóduje nezvyčajný enzým nazývaný reverzná transkriptáza. Tento enzým umožňuje prepis kyseliny deoxyribonukleovej (DNA) z RNA. HIV teda môže vytvárať kópie svojho vlastného genómu ako DNA v hostiteľských bunkách, ako sú ľudské T4-pomocné lymfocyty, čo vedie k vytvoreniu obrovského množstva vírusových častíc (Weiss, 1996 Denny et al., 1998 Oguntibeju a Banjoko, 2003). Došlo k drastickému nárastu počtu ľudí infikovaných vírusom HIV, a to aj napriek rôznym snahám v boji proti tejto infekcii. Tento nárast nie je typický pre konkrétnu rasovú skupinu, krajinu a komunitu. Je to celosvetový problém. Podľa správ sa však najväčší výskyt infekcie HIV nachádza v subsaharskej Afrike (UNAIDS, 2001 SAHIVCS, 2001).

Definícia AIDS: Syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS) je spôsobený retrovírusom s názvom HIV, ktorý selektívne napáda a vyčerpáva T-lymfocyty nesúce CD4 receptor (T-helper bunky), čo spôsobuje predispozíciu k oportúnnym infekciám a malignitám (Sabatier, 1987 Weiss, 1996 Wong a kol., 1997). Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) vo svojej definícii poskytla predbežnú definíciu klinického prípadu AIDS na miestach, kde sú diagnostické zdroje obmedzené, a uviedla takto:

AIDS u dospelých: Je definovaný existenciou aspoň dvoch hlavných klinických príznakov spojených s aspoň jedným menším klinickým príznakom pri absencii známych príčin imunosupresie, ako je rakovina alebo ťažká podvýživa, alebo iné známe etiológie. Medzi hlavné klinické príznaky patrí strata hmotnosti o viac ako 10 % telesnej hmotnosti, chronická hnačka trvajúca viac ako jeden mesiac a dlhotrvajúca horúčka dlhšie ako jeden mesiac. Menšími príznakmi sú generalizovaná lymfadenopatia, pretrvávajúci kašeľ dlhší ako jeden mesiac a orofaryngeálna kandidóza. Uvádza tiež, že prítomnosť generalizovaného Kaposiho sarkómu alebo kryptokokovej meningitídy sú samy osebe dostatočnými klinickými príznakmi na diagnostiku AIDS v skupine dospelých (WHO, 1993 Barnhart et al., 1996 SAHIVCS, 2001).

AIDS u detí: Podozrenie na AIDS u detí by malo byť u dojčaťa alebo dieťaťa s aspoň dvoma hlavnými klinickými príznakmi spojenými s aspoň dvoma menšími príznakmi pri absencii známych príčin imunosupresie. Medzi hlavné klinické príznaky patrí strata hmotnosti alebo abnormálne pomalý rast a chronická hnačka trvajúca dlhšie ako jeden mesiac. Menšie klinické príznaky zahŕňajú generalizovanú lymfadenopatiu a orofaryngeálnu kandidózu (WHO, 1993 Barnhart et al., 1996 SAHIVCS, 2001).

Prirodzená história infekcie HIV: Pozorovania ukázali, že z prirodzenej histórie choroby je zvyčajne smrteľná pre tých, ktorí sú infikovaní HIV. Okrem toho, každá infikovaná osoba je aktívnym nosičom vírusu do nič netušiaceho kontaktu, a to ešte predtým, ako sa infikovaný nosič prejaví AIDS. Priemerný čas od infekcie HIV po rozvoj AIDS je v priemyselných krajinách približne deväť až desať rokov (Weiss, 1996 Liu a kol., 2000). Faktory, o ktorých sa predpokladá, že ovplyvňujú trvanie klinickej latencie, zahŕňajú genetickú náchylnosť, vírusovú záťaž, súbežné infekcie, ako aj už existujúci imunitný stav v čase infekcie HIV (Royce et al., 1997). Na základe dostupných údajov je doba prežitia osôb infikovaných HIV v Afrike oveľa kratšia ako v priemyselných krajinách (Enwonwu, 1992 Gilks, 1993 Piwoz a Preble, 2000 SAHIVCS, 2001).

Štúdie naznačujú rýchly prechod z asymptomatickej infekcie HIV na AIDS (Enwonwu, 1992 Bentwich a kol., 1999 Hazenberg a kol., 2000). Mnohí z pacientov v Afrike majú zlý prístup k systémom zdravotnej starostlivosti, preto infekcie spôsobené endemickými patogénmi ako napr Mycobacterium tuberculosis Zdá sa, že Streptococcus pneumonia a netýfusové salmonely spojené s podvýživou zohrávajú významnú úlohu v príčine smrti (Gilks, 1993 Tindall a Copper, 1991 SAHIVCS, 2001).

Klasifikácia infekcie HIV: V roku 1986 Centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb v Spojených štátoch (CDC) vyvinulo prvý klasifikačný systém pre infekciu HIV so zameraním na oportúnne infekcie a malignity definujúce AIDS (CDC, 1987).Klasifikačný systém CDC bol revidovaný v roku 1987, aby praktickejšie odrážal klinickú prax a zahrnul do neho syndróm chradnutia HIV spolu s ďalšími ochoreniami súvisiacimi s HIV. Prvá klasifikácia sa týka prítomnosti nedobrovoľnej straty hmotnosti vyššej ako 10 %, sprevádzanej chronickou hnačkou (>30 dní) alebo dokumentovanou horúčkou (>30 dní). V roku 1991 klasifikácia AIDS zahŕňala všetkých jedincov infikovaných HIV s počtom CD4+ T-buniek <200x106 (Buehler a kol., 1993 SAHIVCS, 2001). V roku 1993 bol WHO stagingový systém pre HIV infekciu a ochorenie formulovaný ako univerzálny stagingový systém pre HIV infekciu s určitou flexibilitou pre medzinárodné použitie, vrátane krajín s obmedzeným prístupom k technológiám. WHO nezahrnula pľúcnu tuberkulózu ako ochorenie definujúce AIDS do tohto systému štádií, keďže sa vyskytuje ako endemické ochorenie v mnohých rozvojové krajiny . Zahrnuté boli nedobrovoľné chudnutie o viac ako 10 % normálnej hmotnosti v 3. klinickom štádiu a syndróm chradnutia HIV v 4. štádiu (WHO, 1993 SAHIVCS, 2001). Táto inscenácia sa v súčasnosti používa v Južnej Afrike a iných afrických krajinách (Martin, 2000 SAHIVCS, 2001).

Epidemiológia HIV/AIDS
Pôvod a história epidémie HIV/AIDS: Prvé hlásené prípady AIDS boli zaznamenané v týždennom hlásení o chorobnosti a úmrtnosti z 5. júna 1981 v Spojených štátoch amerických a týkali sa piatich mladých mužov, všetkých aktívnych homosexuálov, ktorí sa liečili v Los. Nemocnica v Angeles pre zriedkavú infekciu nazývanú Pneumocystis carinii pneumonia (PCP). Všetci piati muži mali dôkazy o iných infekciách a poruche imunitného systému. Približne v rovnakom období lekári v Spojených štátoch amerických diagnostikovali Kaposiho sarkóm (neobvyklé zhubné ochorenie) u 26 homosexuálnych mužov vo veku od 26 do 51 rokov (Cahill, 1994 UNAIDS, 2000, 2001).

Globálna epidemiológia infekcie HIV a AIDS: Pandémia HIV/AIDS je možno najvážnejšou hrozbou choroby pre túto generáciu. Neexistujú však dostatočné informácie o rozsahu jeho šírenia (UNAIDS, 2002). Správy ukazujú, že celosvetové štatistiky zbiera WHO, ale tieto štatistiky sú zvyčajne neúplné, pretože z mnohých dôvodov mnohé orgány nie sú schopné alebo nie sú ochotné poskytnúť presné údaje o počte prípadov vyskytujúcich sa v ich krajinách (Sabatier , 1987 SAHIVCS, 2001). Dostupné epidemiologické údaje o distribúcii prípadov HIV/AIDS vo svete poukazujú na odlišné vzorce, z ktorých každý je charakterizovaný časom diagnostikovania infekcie alebo choroby a prevládajúcimi spôsobmi prenosu (Martin, 2000 UNAIDS, 2002).

Na konci roku 2001 bolo na celom svete zdokumentovaných približne 40 miliónov ľudí, ktorí žijú s HIV. V mnohých častiach rozvojového sveta sa väčšina nových infekcií vyskytuje u mladých dospelých, pričom zraniteľnejšie sú najmä mladé ženy. Približne jedna tretina ľudí, ktorí v súčasnosti žijú s HIV/AIDS, je vo veku od 15 do 49 rokov. Väčšina z nich nevie, že sú nositeľmi vírusu. Mnohí ľudia v Afrike, najmä tí, ktorí žijú vo vidieckych oblastiach, nevedia nič alebo príliš málo o HIV, aby sa pred vírusom chránili (UNAIDS, 2001 Oguntibeju et al., 2002).

Vzorec šírenia HIV/AIDS má dôsledky na typ potrebnej prevencie a nutričnej podpory a na prioritu, ktorú treba dať rôznym aspektom činností, ktoré by obmedzili jeho šírenie a zlepšili zdravotný stav tých, ktorí sú už infikovaní HIV ( UNAIDS, 2000).

Vzor 1: V oblastiach vzoru 1 sa väčšina prípadov infekcie HIV a AIDS vyskytuje u homosexuálnych alebo bisexuálnych mužov a u vnútrožilových užívateľov drog. Narastá aj heterosexuálny prenos, ktorý je však zodpovedný len za malé percento prípadov. Tento vzor je typický pre Severnú Ameriku. Pomer mužov a žien hlásených prípadov HIV/AIDS sa pohybuje od 10:1 do 15:1 (Royce et al., 1997 UNAIDS, 2001).

Vzor 2: Toto je typické pre väčšinu subsaharskej Afriky a časti Karibiku. Väčšina hlásených prípadov v týchto regiónoch sa vyskytuje prostredníctvom sexuálneho prenosu medzi heterosexuálmi, pričom pomer mužov a žien v dokumentovaných prípadoch je 1:1. Prenos z intravenóznych užívateľov drog a homosexuálnych vzťahov sa vyskytuje v nižšej miere ako heterosexuálny prenos (Royce et al., 1997 UNAIDS, 2000).

Vzor 3: Tento vzor sa nachádza v severnej Afrike, východnej Európe, Ázii a väčšine častí Pacifiku. Zdá sa, že v týchto oblastiach sa HIV objavil na začiatku až v polovici 80. rokov 20. storočia a od roku 1989 bol zdokumentovaný len malý počet prípadov HIV/AIDS. Avšak miera prevalencie HIV/AIDS v rôznych regiónoch výrazne vzrástla posledných niekoľko rokov (Royce a kol., 1997 UNAIDS, 2000).

Epidémie HIV v subsaharskej Afrike: Predpokladá sa, že Afrika je domovom najmenej 70 % z celkového počtu dospelých a 80 % z celkového počtu detí na celom svete žijúcich s HIV (Piwoz a Preble, 2000 UNAIDS, 2002). Približne 75 % všetkých úmrtí na AIDS sa vyskytlo v subsaharskej Afrike od začiatku epidémie pred viac ako dvoma desaťročiami. Na konci roku 2001 bolo oznámené, že zo 40 miliónov ľudí, ktorí žijú s HIV/AIDS, žije 28,5 milióna v subsaharskej Afrike. Z približne 13,2 milióna detí, ktoré prišli o oboch rodičov v dôsledku infekcie HIV, žije 12,1 milióna v subsaharskej Afrike (UNAIDS, 2001). Dostupné údaje ukázali, že krajiny v južnej Afrike majú teraz mieru prevalencie vyššiu ako 20 %: Botswana (38,8 %), Lesotho (31 %), Namíbia (22,5 %), Južná Afrika (20,1 %), Svazijsko (33,4 %), Zambia ( 21,5 %) a Zimbabwe (33,7 %) (Maw, 2000).

Stôl 1: Globálne zhrnutie epidémie HIV/AIDS, december 2001 (UNAIDS, 2001)

V západnej a strednej Afrike nové údaje potvrdzujú zvýšenú mieru. V mestských oblastiach Kamerunu sa miera prevalencie HIV zvýšila z 2 % v roku 1988 na 4,7 % v roku 1996. Národná miera prevalencie v Nigérii vzrástla z 1,9 % v roku 1993 na 5,8 % v roku 2001. Odhaduje sa, že už 3,5 milióna Nigérijčanov život s HIV/AIDS (UNAIDS, 2001, 2002). Nárast prevalencie HIV v konfliktných krajinách, ako je Angola, Burundi, Konžská demokratická republika a Rwanda, sa považuje za vážny problém, pretože rozsiahle vysídľovanie ľudí a narušenie sociálnych systémov zvyšujú zraniteľnosť ľudí voči infekcii HIV (UNAIDS, 2001, 2002). Tabuľka 1 odhaľuje globálne zhrnutie epidémie HIV/AIDS.

Spôsoby prenosu HIV: HIV je prítomný v periférnej krvi, bezbunkovej plazme, sperme, cervikálnych a vaginálnych sekrétoch, lymfatických uzlinách, mozgových bunkách, pečeňových bunkách, cerebrospinálnej tekutine (CSF) a slinách (Sabatier, 1987 DeGruchy, 1990 Soderlund et al. ,1999 SAHIVCS, 2001). HIV sa môže prenášať cez

Sexuálne akty (horizontálny prenos).
Krv alebo krvné produkty od infikovanej osoby podané inej osobe.
Intravenózne zneužívanie drog

Ďalšími spôsobmi prenosu sú poranenia ihlou a iné parenterálne spôsoby očkovania vírusu, ako aj prepichnutie ucha, kmeňové znamienka a skarifikácie (DeGruchy, 1990 SAHIVCS, 2001). Okrem toho Royce a spol. (1997) uvádza, že HIV môžu stále prenášať ľudia, ktorí dostávajú vysoko aktívnu antiretrovírusovú terapiu (HAART) a/alebo tí, ktorí majú nedetegovateľnú vírusovú záťaž. HIV-1 a HIV-2 sa prenášajú rovnakým spôsobom, aj keď existujú dôkazy, že HIV-2 sa sexuálnou cestou a cestou z matky na dieťa prenáša menej ľahko ako podtypy HIV-1. Epidemiologické dôkazy ukázali, že v určitých epidémiách prevládajú podtypy HIV-1 (napríklad rýchle heterosexuálne šírenie kmeňov podtypu E v Thajsku). Neexistujú však jasné dôkazy, ktoré by spájali konkrétne podtypy so špecifickým spôsobom prenosu (DeVincenzi, 1994 Bartlett, 1998 Gallant, 1999).

Sexuálny prenos: Ako Royce et al. (1997) uviedli, že nechránený pohlavný styk (definovaný ako penetračný orálny, vaginálny alebo análny sex) bez použitia kondómu medzi mužom a ženou alebo medzi mužmi predstavuje 75-85 % infekcií HIV u dospelých. Jedným z najkomplexnejších faktorov ovplyvňujúcich patogenézu infekcie HIV je sexuálny prenos. Sexuálny prenos HIV závisí od množstva faktorov, ktoré sa podieľajú na prenose vírusu aj na neinfikovanom partnerovi (Darby a kol., 1996 Denny a kol., 1998 Oguntibeju a Fabode, 2002 Oguntibeju a kol., 2002) . K sexuálnemu prenosu HIV môže dôjsť, keď dostatočné množstvo infekčného vírusu prenikne cez sliznicu jedinca počas sexuálnych vzťahov (Denny a kol., 1998).

Predpokladá sa, že faktory, ktoré zvyšujú množstvo a virulenciu vírusu imunodeficiencie oslabujú integritu lokalizovaných tkanivových bariér alebo prerušujú produkciu účinnej lokálnej a systémovej imunologickej odpovede, môžu zvýšiť šance na prenos HIV (Denny et al., 1998 Cohen a Fauci, 2001). Seidlin a kol. (1993) Weiss (1996) Royce a kol. (1997) Denny a kol. (1998) UNAIDS (1999) Wawer a kol. (1999) a Maw (2000) poznamenali, že niekoľko faktorov vytvára úrodnú pôdu pre epidémiu. Medzi tieto faktory patrí náchylnosť hostiteľa, genetické faktory hostiteľa, štádium infekcie, miera zmeny partnera, biologické vlastnosti HIV, masová nezamestnanosť a ekonomická neistota, sociálne a kultúrne normy, iné sexuálne prenosné infekcie a nechránený/nebezpečný sex.

Prenos HIV krvou: Vo všeobecnosti k prenosu HIV krvou dochádza injekčnými ihlami, inými ostrými predmetmi kontaminovanými krvou a krvná transfúzia a transplantácia orgánov. Ohrození ľudia sú vnútrožiloví užívatelia drog, zdravotnícki pracovníci a príjemcovia krvi, krvných produktov a orgánov (Cardo a kol., 1997). Celosvetovo do konca roku 1996 krvná transfúzia predstavovali 3-5 % všetkých prípadov infekcie HIV u dospelých (Efem, 1990 Cardo a kol., 1997 Leroy a kol., 1998). Rutinné skríningové postupy výrazne znížili toto riziko, najmä vo vyspelých krajinách. Sú však hlásené prípady prenosu HIV prostredníctvom transplantácie orgánov obsahujúcich krv alebo vysoko vaskularizovaných orgánov, ako sú obličky, pečeň, srdce, pankreas, kosť, koža a umelou insemináciou (Efem, 1990 Smith a Nichols, 1991). Zdravotnícki pracovníci sú neustále vystavení riziku nákazy krvou prenosnými infekciami, najmä vírusmi hepatitídy B a C a HIV (Bragbjerg, 1993).

Biológia HIV: Existujú dva typy HIV, ktoré vykazujú približne 40-60 % aminokyselina homológie a tieto dva typy sú diskutované.

Typ 1 (HIV-1): Typ 1 sa vyskytuje na celom svete a je zodpovedný za väčšinu prípadov infekcie HIV (Fox, 1996 SAHIVCS, 2001). Kmene HIV-1 sa ďalej delia na kmene skupiny M (hlavné) a skupiny O (odľahlé). Vírusy skupiny M sú prevládajúcou skupinou, ktorá je zodpovedná za väčšinu infekcií HIV-1 na celom svete. Na druhej strane menšie kmene skupiny O sú zriedkavé a sú dosť odlišné od vírusov skupiny M (Kuritzkes, 1999). Dôvodom pre genetická diverzita HIV-1 súvisí s inherentným potenciálom vírusu mutovať a v niektorých prípadoch je spôsobený rekombináciou odlišných vírusových kmeňov.

Počiatočná epidémia v Južnej Afrike bola spôsobená vírusom kladu B, ale ten bol prekonaný epidémiou kladu C (Martin, 2000). Potvrdilo sa, že každá častica HIV sa skladá z dvoch kópií jednovláknového RNA vírusového genómu zabaleného vo vnútri proteínového jadra alebo kapsidy. Jadrové (Gag) proteíny zahŕňajú hlavné štrukturálne proteíny p24 (kapsida) a p17 (matrix), vnútorný štruktúrny proteín p7 (nukleokapsid) a Gag-Pol prekurzorový proteín p55. Vírusová častica tiež obsahuje polymerázové (Pol) proteíny, ktoré sú nevyhnutné pre počiatočné kroky v životnom cykle vírusu. To zahŕňa reverznú transkriptázu p66/p51 a endonukleázu/integrázu p31 (Pantaleo et al., 1998). Kapsida HIV je obklopená lipidovým obalom pochádzajúcim z infikovaných buniek, v ktorom sú vložené obalové glykoproteíny HIV (Env). Tieto zahŕňajú vonkajší obalový glykoproteín gp120, transmembránový glykoproteín gp41 a prekurzorový glykoproteín gp160 (Vogt et al., 1997 Martin, 2000).

Typ 2 (HIV-2): Typ 2 sa v súčasnosti a prevažne vyskytuje v západnej Afrike a krajinách s historickými alebo komerčnými väzbami na tento región (Efem, 1990 Fox, 1996). HIV-typ 2 bol prvýkrát izolovaný v roku 1986 od pacientov s AIDS v západnej Afrike, kde je najrozšírenejší a hlavne získaný prostredníctvom heterosexuálnych vzťahov. Výskyt HIV-2 bol hlásený aj z východnej Afriky, Európy, Ázie, Severnej Ameriky a Latinskej Ameriky. Bolo opísaných päť podtypov HIV-2 (A-E (Moore et al., 1997 Young, 1997 Kuritzkes, 1999 Martin, 2000).

Bunkové receptory pre HIV: Je známe, že HIV infikuje určité typy buniek, sú to bunky exprimujúce CD4+ T-bunkový receptor. Tieto bunky zahŕňajú T-helper bunky (CD4+ T-bunky alebo T4 bunky), ako aj iné biele krvinky, vrátane monocytov a makrofágov. Gliové bunky v centrálnom nervovom systéme, chromafinné bunky v čreve a Langerhansove bunky v slizniciach a koži, ktoré exprimujú CD4+ T-bunkový receptor, môžu byť tiež infikované HIV (Bagasra a kol., 1992 Paxon a kol., 1996) .

Avšak niektoré bunky, napríklad neuróny, ktoré neexprimujú CD4+ T-bunkový receptor, sa môžu infikovať HIV. To zvyšuje možnosť, že pre vírus ľudskej imunodeficiencie môžu existovať iné bunkové ciele. Výskumné zistenia naznačujú, že sa zistilo, že špecifické proteíny ľudského bunkového povrchu identifikované ako koreceptory okrem CD4+ T-buniek sprostredkúvajú fúziu medzi HIV a jeho cieľovými bunkami (Paxon a kol., 1996 Grossman a Herberman, 1997). Dva z prominentných koreceptorov sú: CC chemokínový receptor CCR-5, exprimovaný monocytmi a lymfocytmi, ktoré sprostredkovávajú vstup nesyncytium indukujúceho (NSI), monocytotropné kmene HIV-1 a CXC chemokínový receptor CXCR-4 (tiež známy ako fusín)-exprimovaný na T-lymfocytoch, ktorý sprostredkuje vstup T-bunkových tropických kmeňov HIV-1 indukujúcich syncytium (SI). To možno vysvetľuje dôvod, prečo monocytotropné kmene HIV môžu infikovať monocyty aj primárne (obe exprimujú CCR-5), ale nie línie T-buniek (ktorým chýba CCR-5 a prečo tropické kmene T-buniek HIV-1 nemôžu infikujú monocyty (ktoré nemajú CXCR-4).Koreceptory CCR-5 a CXCR-4 fungujú ako receptory pre chemokíny v systéme ľudského tela.

Predpokladalo sa, že chemokíny, ktoré sú produkované CD8+ bunkami v reakcii na imunitnú aktiváciu, ako sú RANTES (regulované po aktivácii, normálne exprimované a vylučované T-bunkami), MIP-1α a MIP 1β (makrofágové zápalové proteíny ), viažu sa na CCR-5, čím blokujú vstup HIV-1, čím inhibujú in vitro infekcia monocytotropnými, ale nie T-lymfotropnými kmeňmi vírusu (Cocchi a kol., 1995 Paxon a kol., 1996 Ullum a kol., 1998).

Patogenéza infekcie HIV: Najcharakteristickejšie je, že infekcia HIV-1 u človeka vedie k strate funkcie a smrti CD4+ T-buniek s výsledným zvýšeným výskytom oportúnnych infekcií a malignít (Levy, 1993 Fox, 1996). Pacienti, ktorí sú séropozitívni na HIV-1 pozitívni, postupujú infekciou rôznou rýchlosťou a faktory, ktoré ovplyvňujú progresiu, sú kľúčom k patogenéze infekcie HIV (Schechter a kol., 1994 Dalgleish a Colizzi, 1992 Levy, 1993 Kreiss a kol. ., 1997). Literatúra má tendenciu súhlasiť s tým, že genetická predispozícia, ktorá sa odráža v rôznych typoch ľudského leukocytárneho antigénu (HLA), súbežných infekciách, veku, dávke inokula, spôsobe expozície, variante vírusu, ako aj ďalších faktoroch zohráva úlohu pri patogenéze HIV-1 a pri určovaní, ako imunitný systém zvláda infekciu.

Procesy patogenézy infekcie HIV: Sekvencia udalostí spojených s procesmi patogenézy Fox (1991), Fox a kol. (1992), Fox a Cottler-Fox (1992), Fox a kol. (1994) a Fox (1996) možno zhrnúť takto:

HIV pokrytý bunkovými membránami, protilátkami a/alebo komplementom z infikovaného jedinca vstupuje do nového hostiteľa.
Infikujúci vírus je imunologicky rozpoznaný ako antigénový komplex a ako taký je napadnutý CD4+ T-bunkami. Kontakt s vyčnievajúcim gp120 vedie k infekcii hostiteľských buniek.
Infikovaná bunka produkuje oveľa viac vírusových častíc, ktoré nie sú potiahnuté protilátkami, a preto sú schopné voľne produkovať infekciu medzi bunkami nesúcimi CD4+.
Infikované bunky produkujúce vírusy vylučujú antigény vo forme viriónov a vírusových proteínov. Tieto látky sú imunogénne.
Existuje lymfoidná hyperplázia sprevádzaná expanziou B-buniek a zvyšujúcimi sa hladinami humorálnych protilátok a plazmatických buniek. Potom nasleduje úmerný pokles počtu cirkulujúcich produktívne infikovaných buniek. Táto recipročná zmena v bunkách produkujúcich vírus môže byť spôsobená buď cytotoxickými T-lymfocytmi, alebo inaktiváciou vírusu humorálnymi protilátkami alebo oboma.
Dochádza k akumulácii HIV ako vírusovo-imunitného komplexu na povrchu bunkových membrán folikulárnych dendritických buniek. Ten je pripojený Fc receptormi na bunkovom povrchu. Zásobník vírusu je potrebný na progresiu infekcie HIV a v zárodočných bunkách možno dosiahnuť koncentráciu vírusu 1x109 častíc na centimeter kubický.
Infikovaný jedinec predpokladá ustálený stav infekcie, v ktorom sa CD4+ T-bunky infikujú pri migrácii cez zárodočné bunky. Hovorí sa, že v závislosti od času od infekcie po aktiváciu a expresiu vírusu, infikované bunky produkujú vírusové častice v lymfoidnom tkanive alebo na vzdialených miestach inde v tele.
Deplécia CD4+ T-buniek mierne prevyšuje tvorbu. Táto fáza infekcie/ochorenia môže trvať mnoho rokov.
V dôsledku predĺženej straty CD4+ T-buniek a ich funkčných interakcií je narušená integrita a funkcia lymfoidných tkanív a dochádza k strate filtrácie vírusu/viriónov, ako aj k celkovej dezorganizácii lymfatických uzlín. Zdá sa, že lymfoidné tkanivá závisia od komplexných ekologických interakcií, modulovaných cytokínmi a závislých od interakcie mikroprostredia. V určitom bode tohto procesu sa dosiahne štádium definujúce AIDS.
Imunitná funkcia klesá, kým pacienta nepohltia oportúnne infekcie definujúce AIDS.

Princípy patogenézy HIV: Infekcia HIV-1 iniciuje proces, ktorý vedie k postupnej deštrukcii populácie CD4+ T-buniek s úlohami pri vytváraní a udržiavaní hostiteľa imunitná odpoveď s (Fauci, 1988 Fauci a kol., 1991 Feinberg, 1995 Koot a kol., 1996 Haynes a kol., 1996).Preferencia cieľových buniek pre infekciu HIV-1 a depléciu je určená identitou povrchu CD4+ T-buniek, ktorý je rozpoznávaný obalovým glykoproteínom HIV-1 (env), keď sa vírus viaže na hostiteľské bunky a vstupuje do nich, aby inicioval vírus. replikačný cyklus (Feinberg, 1995 Koot a kol., 1996). Zistilo sa, že proces bunkovej fúzie (tvorba syncýtia), ktorý znázorňuje významný cytopatický dôsledok HIV-1 infekcie CD4+ T-buniek, tiež závisí od špecifickej interakcie medzi CD4+ T-bunkami a HIV-1 env. glykoproteín (Feinberg, 1996 Bartlett, 1998).

Pokles CD4+ T-buniek: Po počiatočnej infekcii ľudského hostiteľa sa prejaví tempo, ktorým sa imunodeficiencia a náchylnosť na oportúnne infekcie a malignity prejavia a sú spojené s rýchlosťou poklesu hladín CD4+ T-buniek (Stein et al., 1992 Kaplan a spol., 1995 Enger a spol., 1996 USPH/IDSA, 1996). Rýchlosť poklesu CD4+ T-buniek sa značne líši od človeka k človeku a nie je konštantná vo všetkých štádiách HIV infekcie. Koot a kol. (1996) uvádza, že zrýchlenie rýchlosti poklesu počtu CD4+ T-buniek predznamenáva progresiu ochorenia. Podľa Koota a kol. (1996), virologické a imunologické procesy, ktoré sa odohrávajú počas bodu nástupu rýchleho poklesu počtu CD4+ T-buniek, nie sú dostatočne pochopené. Predpokladá sa však, že sú spojené so zvyšujúcou sa mierou replikácie HIV-1 in vivo a klesajúcim bunkami sprostredkovaným imunitná odpoveď .

Progresia HIV do AIDS: Vo vyspelých krajinách je priemerný čas, počas ktorého sa u dospelých vyvinie AIDS po počiatočnej infekcii HIV-1, pri absencii antivírusovej liečby približne 10-12 rokov. U niektorých jedincov (20 %) sa však do piatich rokov od infekcie prejaví plne rozvinutý AIDS, zatiaľ čo iní (< 5 %) majú dlhodobú (> 10 rokov) asymptomatickú infekciu HIV-1 bez významného poklesu počtu CD4+ T-buniek. Ako Haynes a kol. (1996) pozorovali, že asi 2 % osôb infikovaných HIV-1 sa zdá byť schopných obmedziť replikáciu vírusu na extrémne nízke hladiny a udržať stabilný počet CD4+ T-buniek v normálnom rozsahu počas dlhých období (12-15 rokov). V rámci tejto skupiny sú tiež veľmi vzácni jedinci infikovaní variantmi HIV-1 s genetickými defektmi. Predpokladá sa, že väčšina prípadov pomaly progresívnej alebo zjavne neprogresívnej HIV infekcie je výsledkom účinnejšieho hostiteľského antivirotika imunitná odpoveď s. Títo jedinci majú tendenciu mať aktívne reaktívne cytotoxické T-bunkové reakcie proti bunkám infikovaným HIV-1 (Haase, 1999).

Dedičnosť špecifického génu: Dedičnosť špecifického génu iného ako gén HLA sa tiež podieľa na rýchlosti progresie ochorenia HIV-1. Výskumníci si nie sú istí, či sa CD4+ T-bunky od rôznych jedincov líšia vo svojej náchylnosti na cytopatický účinok infekcie HIV-1. Avšak len málo ľudí, ktorí nie sú infikovaní HIV-1 napriek viacnásobnej expozícii vírusu, vykazuje vyššiu úroveň produkcie chemokínov a zmenenú expresiu špecifických chemokínových receptorov, napríklad CCKR-5, ktoré slúžia ako koreceptory pre vstup HIV-1 do cieľových buniek (Paxon a kol., 1996 Pakker, 1998).

Vek: Stein a kol. (1992) a Darby a kol. (1996) uvádza, že vek ľudí žijúcich s infekciou HIV-1 môže ovplyvniť rýchlosť progresie do AIDS, čo naznačuje, že regeneračná schopnosť imunitného systému hostiteľa (o ktorej je známe, že s vekom klesá) môže rovnako určovať integritu imunitného systému. systému (ako odoláva alebo opravuje poškodenie spôsobené infekciou HIV-1).

Faktory prostredia: Faktory prostredia, najmä tie, ktoré vedú k aktivácii imunitného systému, môžu ovplyvniť rýchlosť imunosupresie vyvolanej HIV-1 (Ho a kol., 1995 Hu a kol., 1996 Oguntibeju a kol., 2002). Expozícia environmentálnym antigénom môže aktivovať replikáciu HIV-1, a tým zvýšiť poškodenie imunity a zvýšiť progresiu infekcie HIV-1 (Ho et al., 1995). Autori sa tiež domnievajú, že súčasná replikácia HIV-1 v prítomnosti aktívneho, ale neúplne účinného hostiteľského antivirotika imunitná odpoveď môže byť čiastočne zodpovedný za sekundárne prejavy ochorenia HIV-1. Podobne ako vyššie, Kuritzkes (1999) a MacDouall (1997) tvrdili, že vírusové atribúty ako cytopatia, replikovateľnosť, syncytialita, bunkový tropizmus, virulencia a vírusová záťaž, apoptóza, antigénna dominancia alebo konkurencia, indukované alebo náhodné vírusové únikové mutanty, autoreaktívne bunky CD8+ alebo CD4+ fenotypov a inhibícia produkcie prekurzorových buniek, sú dostatočné na vysvetlenie patogenézy HIV.

Podvýživa: Uvádza sa, že faktory ako prítomnosť pohlavne prenosných chorôb, tuberkulóza, kultúrne presvedčenie a zvyky, zlý ekonomický stav prispievajú k chronickej a endemickej podvýžive v Afrike, zatiaľ čo podvýživa zase ovplyvňuje imunitnú funkciu a ovplyvňuje expresiu a replikáciu vírusu, čo ďalej ovplyvňujú progresiu ochorenia HIV a úmrtnosť pacientov. Výskumné štúdie potvrdili, že nedostatok živín (vyplývajúci z podvýživy) je spojený s dysfunkciou imunity a zrýchlenou progresiou do AIDS (Fawzi a Hunter, 1998 Macallan, 1999).

Z tohto prehľadu je zrejmé, že literatúra má tendenciu súhlasiť s tým, že patogenéza HIV nie je sprostredkovaná jedným faktorom, ale kombináciou faktorov, ako je genetická predispozícia, ktorá sa odráža v rôznych typoch ľudského leukocytového antigénu (HLA), súbežné infekcie, vek, prostredie, dávka inokula, cesta expozície, variant vírusu ako aj ďalšie faktory. Faktory, medzi ktoré patrí chudoba, podvýživa, náboženské presvedčenie, ale nielen nedostatok odhodlania zo strany africkej vlády, spolu zohrávajú úlohu pri šírení HIV/AIDS v Afrike. Znalosť patogenézy HIV a faktorov prispievajúcich k šíreniu HIV/AIDS by mohla poskytnúť mechanizmus na vývoj vakcíny na liečbu HIV/AIDS a boj proti šíreniu HIV/AIDS, resp.

2: Bagasra, O., S.P. Hauptman, H.W. Lischner, M. Sachs a R. J. Pomerantz, 1992. Detekcia provírusu vírusu ľudskej imunodeficiencie typu 1 v mononukleárnych bunkách in situ polymerická reťazová reakcia. New Engl. J. Med., 326: 1385-1391.
CrossRef | Priamy odkaz |

3: Barnhart, H.X., M.B. Caldwell a P. Thomas, 1996. Prirodzená história ochorenia vírusom ľudskej imunodeficiencie u perinatálne infikovaných detí: Analýza z projektu Pediatric Spectrum of Disease. Pediatria, 97: 710-716.
Priamy odkaz |

4: Bartlett, J.G., 1998. Prírodná história a klasifikácia infekcie HIV. Kapitola 2. In: Medical Management of HIV Infection, Bartlett, J.G. (Ed.). Port City Press, Baltimore, s.: 1-15.

5: Bentwich, Z., A. kalinkovich a Z. Weisman, 1999. Imunitná aktivácia v kontexte infekcie HIV. Clin. Exp. Immunol., 111: 1-2.
Priamy odkaz |

6: Bragbjerg, I.C., 1993. AIDS u dánskeho chirurga. Lancet, 925: 56-58.

7: Buehler, J.W., D. Cock-Km a J. Brunet, 1993. Definície sledovania AIDS. AIDS, 7: S73--S73-S81.

8: Cahill, K.M., 1994. Epidémia AIDS. Afr. Zdravie, 2: 1-60.

9: Cardo, M., D. H. Culver a C.A. Ciesielski, 1997. Prípadová kontrolná štúdia sérokonverzie HIV u zdravotníckych pracovníkov po perkutánnej expozícii. N. Engl. J. Med., 337: 1485-1490.
Priamy odkaz |

10: Centers for Disease Control, 1987. Revízia definície CDC case surveillance pre syndróm získanej imunodeficiencie. Mesačná týždenná správa o morbidite súhrnu prehľadu CDC, 36: Suppl 1S: 3S-14.

11: Cocchi, F., A. DeVico a A. Garzino-Demo, 1995. Identifikácia RANTES ako hlavných HIV supresívnych faktorov produkovaných CD8+ T bunkami. Science, 270: 1811-1815.
Priamy odkaz |

12: Cohen, O.J. a ako. Fauci, 2001. Hostiteľské faktory, ktoré ovplyvňujú sexuálny prenos HIV. Int. J. Infect. Dis., 2: 182-185.
Priamy odkaz |

13: Dannhauser, A., A.M. van Staden, E. van der Ryst, M. Nel, N. Marais a E. Erasmus a kol., 1999. Nutričný stav HIV-1 séropozitívnych pacientov v slobodnej štátnej provincii Južnej Afriky: Antropometrický a diétny profil. Eur. J. Clin. Nutr., 53: 165-173.
Priamy odkaz |

14: Dalgleish, A. G. a V. Colizzi, 1992. Úloha rozpoznávania hlavného histokompatibilného komplexu pri ochrane a imunopatogenéze AIDS. AIDS, 6: 523-525.
Priamy odkaz |

15: Darby, S.C., D.W. Weart a P.L.F. Giangrande, 1996. Význam veku pri infekcii HIV-1 pre prežitie a rozvoj AIDS v populácii hemofílie vo Veľkej Británii. Lancet, 347: 1573-1579.
Priamy odkaz |

16: DeGruchy, G.C., 1990. Klinická hematológia: Lekárska prax. 5th Edn., University Press, Londýn, str.: 489-493.

17: Denny, T.N., J.H. Skurnick a P. Palumbo, 1998. Úrovne buniek CD 3+ CD 8+ ako prediktory prenosu u párov infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie: Správa zo štúdie prenosu heterosexuálneho HIV. Int. J. Infect. Dis., 2: 186-192.

18: De-Vincenzi, I., 1994. Longitudinálna štúdia prenosu ľudskej imunodeficiencie heterosexuálnymi partnermi. N. Engl. J. Med., 331: 341-346.
Priamy odkaz |

19: Dhianraj, C., 2000. Inštitucionalizácia reakcie na HIV/AIDS v sektore Juhoafrickej univerzity: Asociatin vicekancelára Juhoafrickej univerzity (SAUVCA). Technická správa, s.: 8-9.

20: Dorrington, R., D. Bourne, D. Bradshaw, Laubscher a I. M. Timaeus, 2001. Vplyv HIV/AIDS na úmrtnosť dospelých v Južnej Afrike. Technickú správu. MRC, Kapské Mesto, s.: 44-45.

21: Efem, S.E., 1990. AIDS a chirurgická prax. Nig. Med. Pract., 19: 83-86.

22: Enger, C., N. Graham a Y. Peng, 1996. Prežitie z raného, ​​stredného a neskorého štádia infekcie HIV. J. Am. Med. Assoc., 275: 1329-1334.
Priamy odkaz |

23: Enwonwu, C.O., 1992. Rozhranie infekcie vírusom podvýživy a ľudskej imunodeficiencie v subsaharskej Afrike: kritický prehľad. Nutr. Res., 12: 1041-1050.
Priamy odkaz |

24: Fauci, A., 1988. Vírus ľudskej imunodeficiencie: Infekčnosť a mechanizmy patogenézy. Science, 239: 617-622.

25: Fauci, A.S., S.M. Schnittman a G. Poli, 1991. National Institute of Health Conf: Imunopatogénne mechanizmy pri infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV). Annals. Int. Med., 114: 678-693.
Priamy odkaz |

26: Fawzi, W.W. a D.J. Hunter, 1998. Vitamíny v progresii ochorenia HIV a vertikálnom prenose. Epidemiology, 9: 457-466.
Priamy odkaz |

27: Feinberg, M.B., 1995. Infekcie ľudským retrovírusom. Vedecký Am. Med., 9: 1-38.

28: Fox, C.H., 1991. Lymfoidné germinálne centrá sú rezervoármi infekcie HIV a zodpovedajú za zjavnú latenciu infekcie. AIDS Res. Hum. Retroviruses, 8: 756-758.
Priamy odkaz |

29: Fox, C.H., 1996. Patogenéza ochorenia HIV. J. Nutr., 126: 2608S-2610S.
PubMed | Priamy odkaz |

30: Fox, C.H., K. Enner-Racz, P. Racz, A. Firpa a A.S. Fauci, 1992. Lymfoidné centrá sú rezervoármi HIV-1 RNA. J. Infect. Dis., 164: 1051-1057.

31: Fox, C.H. a M. Cottler-Fox, 1992. Patológia infekcie HIV. Immunol. Dnes, 13: 353-356.

32: Fox, C.H., S. Hoover, V.R. Currall, H.I. Bahre a M. Cottler-Fox, 1994. HIV v infikovaných lymfatických uzlinách. Nature, 370: 256-256.
Priamy odkaz |

33: Gallant, J.E., 1999. Séropozitívny pacient – ​​prvé stretnutie. HIV Clinical Management Vol. 1 Medscape.

34: Gilks, C.F., 1993. Klinická výzva epidémie HIV v rozvojovom svete. Lancet, 148: 1037-1039.
Priamy odkaz |

35: Grossman, Z. a R. B. Herberman, 1997. Homeostáza T-buniek pri infekcii HIV nie je ani zlyhávajúca, ani slepá: Upravené počty buniek odrážajú adaptívnu odpoveď hostiteľa. Nat. Med., 3: 486-490.
CrossRef | Priamy odkaz |

36: Haase, A.T., 1999. Populačná biológia infekcie HIV-1: Demografia a dynamika vírusových a CD4+ T buniek v lymfatických tkanivách Annu. Rev. Immunol., 17: 625-656.
CrossRef | Priamy odkaz |

37: Haynes, B.F., G. Panteleo a A.S. Fauci, 1996. Smerom k pochopeniu korelátov ochrannej imunity voči infekcii HIV. Science, 271: 324-328.
Priamy odkaz |

38: Hazenberg, M.D., D. Hamann, H. Schuitemaker a F. Miedema, 2000. Deplécia T buniek pri infekcii HIV-1: Ako sa CD4+T bunky míňajú na sklade. Nature Immunol., 1: 285-289.
Priamy odkaz |

39: Ho, D.D., A.U. Neuman, A.S. Perelson, W. Chen, J. M. Leonard a M. Markowitz, 1995. Rýchly obrat plazmatických viriónov a CD4 lymfocytov pri infekcii HIV-1. Nature, 373: 123-126.
PubMed |

40: Hu, D.J., T.J. Dondero a M.A. Rayfield, 1996. Vznikajúca genetická diverzita HIV: Význam globálneho dohľadu pre diagnostiku, výskum a prevenciu. J. Am. Med. Assoc., 275: 210-216.
Priamy odkaz |

41: Kaplan, J.E., H. Masur a H.W. Jaffe, 1995. Zníženie vplyvu oportúnnych infekcií u pacientov s infekciou HIV. J. Am. Med. Assoc., 274: 347-348.

42: Koot, M., B. Van`t, A. Wout a N. A. Kootstra, 1996. Vzťah medzi zmenami v hodnotení bunkovej záťaže vírusového fenotypu a klonálnym zložením infekcie vírusového typu. J. Infect. Dis., 173: 349-354.

43: Kreiss, J., D.M. Willerford a M. Hensel, 1997. Súvislosť medzi zápalom krčka maternice a cervikálnym vylučovaním DNA vírusu ľudskej imunodeficiencie. J. Infect. Dis., 170: 1597-1601.
Priamy odkaz |

44: Kuritzkes, D.R., 1999. Patogenéza HIV a vírusové markery. HIV Clinical Manage., 2: 25-30.

45: Leroy, V., M.L. Newell a F. Dabis, 1998. Medzinárodná multicentrická súhrnná analýza neskorého postnatálneho prenosu infekcie HIV-1 z matky na dieťa. Lancet, 352: 597-600.
Priamy odkaz |

46: Levy, J.A., 1993. Patogenéza infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie. Microbiol. Rev., 57: 183-189.

47: Liu, H., D. Chao, E. Nakayama, H. Taguchi, M. Goto a X. Xin a kol., 2000. Insights into HIV pathogenesis. Proc. Natl. Akad. Sci., 96: 4581-4585.

48: Macallan, D.C., 1999. Plytvanie pri infekcii HIV a AIDS. J. Nutr., 129: 238S-242S.
Priamy odkaz |

49: MacDouall, D.S., 1997. Kvantitatívne meranie HIV RNA: Techniky a klinické aplikácie. J. Int. Doc. Phys. AIDS Care, 2: 9-14.

50: Martin, D., 2000. Vhodné laboratórne monitorovanie HIV. S Afr. Med. J., 90: 33-35.
Priamy odkaz |

51: Maw, M.A., 2000. Epidemiológia AIDS v Lesothe: Ministerstvo zdravotníctva a sociálnej starostlivosti, Lesotho. Technická správa, s.: 1-22.

52: Moore, J.P., A. Trkola a T. Dragic, 1997. Koreceptory pre vstup HIV. Curr. Opin. Immunol., 9: 551-562.
Priamy odkaz |

53: Oguntibeju, O.O. a O. Banjoko, 2003. Štúdia o aktivitách pečeňových enzýmov u pacientov s HIV/AIDS. J. Med. Sci., 3: 106-109.
CrossRef | Priamy odkaz |

54: Oguntibeju, O.O. a F. Fabode, 2002. Prevalencia pohlavne prenosných chorôb (kvapavka, trichomoniáza, kandidóza, syfilis) a infekcie HIV medzi mladými dospelými v Oyo, Nigéria. Med. Technol., 16: 351-352.

55: Oguntibeju, O.O., D. Veldman a F. van Schalkwyk, 2002. Biologické, sociálne a environmentálne faktory ovplyvňujúce sexuálny prenos infekcie HIV. Med. Technol., 16: 372-373.
Priamy odkaz |

56: Pakker, N.G., D.W. Notermans, R.J. de Boer, M.T. Roos a F. de Wolf a kol., 1998. Bifázická kinetika T buniek periférnej krvi po trojkombinačnej terapii pri infekcii HIV-1: Kompozit redistribúcie a proliferácie. Nature Med., 4: 208-214.
PubMed |

57: Pantaleo, G., C. Graziosi a A.S. Fauci, 1998. Imunopatogenéza infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie. New Engl. J. Med., 328: 327-335.
Priamy odkaz |

58: Paxon, W.A., S.R. Martin a D. Tse, 1996. Relatívna rezistencia CD4 lymfocytov na infekciu HIV-1 od osôb, ktoré zostali neinfikované napriek viacnásobným sexuálnym expozíciám. Nature Med., 2: 412-417.

59: Piwoz, E.G. a E.A. Preble, 2000. HIV/AIDS a výživa: Prehľad literatúry a odporúčaní pre nutričnú starostlivosť a podporu v subsaharskej Afrike. Projekt podpory analýzy a výskumu v Afrike (SARA), Úrad pre africký úrad pre trvalo udržateľný rozvoj, 1825 Connectiant Avenue, NW, Washington DC, 2009.

60: Royce, R.A., A. Seny, W. Cates a M.S. Cohen, 1997. Sexuálny prenos HIV. N. Engl. J. Med., 336: 1072-1078.
Priamy odkaz |

61: Sabatier, 1987. AIDS a tretí svet. Nórsky Červený kríž A správa, str: 5-75.

62: SAHIVCS, 2001. Kurz manažmentu HIV/AIDS. pp: 5-40.

63: Schechter, M.T., R.S. Hogg, B. Aylward, K.J. Craib, T.N. Le a J.S. Montaner, 1994. Vyšší socioekonomický status je spojený s pomalšou progresiou HIV infekcie nezávisle od prístupu k zdravotnej starostlivosti. J. Clin. Epidemiol., 47: 59-67.
Priamy odkaz |

64: Seidlin, M., M. Vogler a Y.S. Lee, 1993. Heterosexuálny prenos HIV v kohorte párov v New Yorku. AIDS, 7: 1247-1254.
Priamy odkaz |

65: Smith, J.W. a R. Nichols, 1991. Bariérová účinnosť chirurgických plášťov. Arch. Surg., 126: 756-763.
Priamy odkaz |

66: Soderlund, N., K. Zwi, A. Kinghorn a G. Gray, 1999. Prevencia vertikálneho prenosu HIV – analýza nákladovej efektívnosti možností dostupných v Južnej Afrike. Br. Med. J., 318: 1650-1655.

67: Stein, D.S., J.A. Korvick a S.H. Vermund, 1992. Stanovenie počtu buniek CD4+ lymfocytov na predikciu klinického priebehu ochorenia vírusom ľudskej imunodeficiencie: Prehľad. J. Infect. Dis., 165: 352-363.
Priamy odkaz |

68: Tindall, B. a D.A. Copper, 1991. Primárna infekcia HIV: Reakcie hostiteľa a intervenčné stratégie. AIDS, 5: 1-14.
Priamy odkaz |

69: Ullum, H., A. Lepri a J. Victor, 1998. Produkcia beta chemokínov pri infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV): Dôkaz, že vysoké hladiny makrofágov v zápalovom proteíne-1 beta sú spojené so zníženým rizikom progresie ochorenia HIV . J. Infect. Dis., 177: 331-336.
Priamy odkaz |

70: UNAIDS, 1999. Rozdiely v HIV sa rozšírili v štyroch mestách subsaharskej Afriky. Správa 14. september, s.: 1-6.

71: UNAIDS, 2000. Globálna epidémia HIV/AIDS. Informačný list UNAIDS, s.: 1-26.

72: UNAIDS, 2001. Globálna epidémia HIV/AIDS. Informačný list UNAIDS, s.: 1-29.

73: UNAIDS, 2002. Globálna epidémia HIV/AIDS. Informačný list UNAIDS, s.: 1-26.

74: Pracovná skupina USPH/IDSA na prevenciu oportunistických infekcií, 1996. Usmernenia USPH/IDSA na prevenciu oportúnnych infekcií u osôb infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie: Súhrn. Ann. Stážista. Med., 124: 346-361.

75: Vogt, M.W., D.J. Witt a D.E. Craven, 1987. Vzory izolácie vírusu ľudskej imunodeficiencie z cervikálnych sekrétov počas menštruačného cyklu žien s rizikom syndrómu získanej imunodeficiencie. Ann. Stážista. Med., 106: 380-382.

76: Wawer, M.J., N.K. Sewankambo a D. Serwadda, 1999. Kontrola pohlavne prenosných chorôb na prevenciu AIDS v Ugande: Randomizovaná komunitná štúdia. Študijná skupina projektu Rakai. Lancet, 353: 525-535.
Priamy odkaz |

77: Weiss, R.A., 1996. Receptory HIV a patogenéza AIDS. Science, 272: 1885-1886.
CrossRef | PubMed | Priamy odkaz |

78: Wong, J.K., M. Hezareh a H.F. Gunthard, 1997. Obnova replikačne kompetentného HIV napriek predĺženej supresii plazmatickej virémie. Science, 278: 1291-1295.
CrossRef | Priamy odkaz |

79: Svetová zdravotnícka organizácia, 1993. Globálne programy Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) o AIDS. Navrhovaný systém hodnotenia WHO pre infekciu a ochorenie HIV. AIDS, 7: 868-869.

80: Young, J., 1997. HIV a liečebná nutričná terapia. J. Am. Diet Assoc., 97: S161-S166.
Priamy odkaz |


ZÁVEREČNÉ POZNÁMKY

Krajiny s nízkymi až strednými príjmami sú naďalej najviac zasiahnuté epidémiou a zdravotnú záťaž spôsobenú HIV ďalej zhoršujú zlé sociálno-ekonomické podmienky, vysoká prevalencia oportúnnych infekcií, zlý prístup k zdravotnej starostlivosti a rozšírené zneužívanie drog. Medzi ďalšie výzvy patrí stigmatizácia a dokonca kriminalizácia MSM a IDU v niektorých afrických a ázijských krajinách, čo sťažuje prevenciu v týchto skupinách. Epidémie vo východnej Európe a Strednej Ázii sa naďalej zvyšujú, najmä v dôsledku IDU, zatiaľ čo v Afrike, Latinskej Amerike, Karibiku a väčšine častí Ázie sa epidémie zdá byť stabilizované. V rámci týchto stabilizovaných epidémií sú však komunity, ktoré majú desivo vysokú úroveň epidémie, ako napríklad predpôrodné kliniky mestskej vlády v Južnej Afrike, kde až 60 % tehotných žien bolo HIV-1 pozitívnych (Abdool Karim et al. 2010). Epidémiu HIV v krajinách s nízkymi až strednými príjmami možno účinne kontrolovať iba kombinovanými opatreniami, sociálnymi a ekonomickými prístupmi zameranými na korene epidémie a rôznymi biomedicínskymi prevenciami, intervenciami a liečbou.

Molekulárna epidemiológia je účinným nástrojom na sledovanie globálneho šírenia HIV. Genetická diverzita epidémií HIV v krajinách s nižšími príjmami je väčšia ako v krajinách s vyššími príjmami. Táto obrovská rozmanitosť spolu s vysokou mierou prenosu a rizikom viacerých infekcií HIV a výskytom a prenosom vírusov rezistencie na lieky negatívne ovplyvnia patogenézu a udržateľnosť celoživotnej antivírusovej liečby. Veľkým problémom je aj to, že odlišné vírusové línie spolu s novými rekombinantnými vírusmi podkopú snahy o vývoj vakcín. Vakcína proti HIV-1 by bola najúčinnejšou metódou kontroly tejto pandémie. Krajiny s nízkymi až strednými príjmami môžu k tomuto úsiliu významne prispieť, pretože ich vysoký výskyt infekcií z nich robí ideálne miesta na výskum prevencie a liečby, ako aj na skúšanie vakcíny proti HIV vo fáze III. Dúfame, že užšia globálna spolupráca od základného výskumu až po následné klinické skúšky výrazne urýchli lepšiu intervenciu a liečebné stratégie, ako aj konečnú výrobu úspešnej vakcíny proti AIDS (Kaleebu a kol. 2008 Kent a kol. 2010).


Pozri si video: O que é o HIV e a AIDS? (Február 2023).