Informácie

Ako sa dedia mitochondriálne choroby ako MERRF?

Ako sa dedia mitochondriálne choroby ako MERRF?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Robím projekt o poruche MERRF v mitochondriálnej DNA. Musím urobiť rodokmeň a vysvetliť, ako sa prenáša z generácie na generáciu. Viem, že sa to dedí po materstve, ale mám z toho zmätok ako sa to dedí. Bolo by to zdedené ako autozomálna DNA mendelovským spôsobom? Ak áno, bol by tento gén dominantný alebo recesívny? Alebo by deti automaticky zdedili akýkoľvek gén, ktorý majú ich matky? Tiež, ako by sa zobrazili genotypy mitochondriálnej DNA? Akékoľvek ďalšie užitočné informácie o mitochondriálnej DNA alebo MERRF by tiež veľmi ocenili. Vďaka.


Predpokladá sa, že mitochondrie sú primárne zdedené od matky, ale teraz existujú dôkazy, že mitochondrie môže prispieť aj otec (Schwartz a Vissing, 2002; Luo et al., 2018).

Aj keby mitochondrie boli čisto materské zdedené, bunka (vrátane oocytu) zvyčajne obsahuje veľa mitochondrií a nie všetky mitochondrie môžu mať (škodlivú) mutáciu. Tento jav sa nazýva heteroplazmia.

MERRF je spojený so stratou funkčnej mutácie v mitochondriálnych tRNA (pozri NIH, Genetics Home Reference). Rozsah, v akom bude bunka ovplyvnená, bude závisieť od počtu zmutovaných mitochondrií, ktoré obsahuje. Preto by rôzne bunky boli ovplyvnené odlišne.

Dedičnosť vlastností by preto nebola typickou mendelovskou módou.


Databáza zriedkavých chorôb

NORD s vďakou oceňuje Kathryn Elliott, MS, NORD redaktorskú stážistku z MS programu Stanfordskej univerzity v oblasti ľudskej genetiky a genetického poradenstva a Hannah Wand, MS, klinickú inštruktorku (pridruženú), oddelenie pediatrie, divízia lekárskej genetiky, Stanfordská univerzita, za pomoc pri príprave tejto správy.

Synonymá MERRF syndrómu

  • myoklonická epilepsia spojená s rozstrapkanými červenými vláknami
  • MERRF
  • Fukuharov syndróm
  • myoklonová epilepsia spojená s rozstrapkanými červenými vláknami
  • myoencefalopatia choroba ragged-červených vlákien

Všeobecná diskusia

MERRF (myoklonus epilepsia s rstarý-rvyd fibers) syndróm je extrémne zriedkavá porucha, ktorá sa objavuje v detstve, dospievaní alebo dospelosti po normálnom vývoji v ranom veku. MERRF syndróm postihuje nervový systém, kostrové svaly a iné telesné systémy. Charakteristickým znakom MERRF sú svalové zášklby (myoklonus), ktoré pozostávajú z náhlych krátkych kŕčov, ktoré môžu postihnúť ruky, nohy alebo celé telo. Jedinci so syndrómom MERRF môžu mať tiež záchvaty (generalizovaná epilepsia), zhoršenú schopnosť koordinácie pohybov (ataxia), svalovú slabosť (myopatia), neznášanlivosť cvičenia a pomalý pokles intelektuálnych funkcií (demencia). Znížená telesná výška (nízky vzrast), problémy so zrakom (optická atrofia), strata sluchu, srdcové ochorenie srdcového svalu (kardiomyopatia) a abnormálne pocity z poškodenia nervov (periférna neuropatia) sú ďalšie bežné príznaky. Jedinci so syndrómom MERRF budú mať tiež abnormálne svalové bunky, ktoré sa pri farbení a mikroskopickom pozorovaní javia ako roztrhané červené vlákna (RRF).

MERRF syndróm je mitochondriálna porucha. Mitochondrie sú štruktúry nachádzajúce sa v bunke, ktoré produkujú energiu. Mitochondriálne poruchy sa môžu vyskytnúť, keď mitochondriálny genetický materiál (mtDNA) má genetickú zmenu (mutáciu), ktorá bráni mitochondriám vykonávať svoju funkciu. V dôsledku toho časti tela ako mozog a svaly nemusia správne fungovať kvôli nedostatku energie. MERRF syndróm je spôsobený mutáciami v mtDNA a je dedený od matky.

Úvod

Syndróm MERRF bol prvýkrát opísaný v roku 1973, keď bola opísaná rodina so svalovými zášklbami (myoklonus), záchvatmi a abnormálnymi svalovými bunkami vykazujúcimi charakteristické roztrhané červené vlákna (RRF). Do roku 1988 bolo identifikovaných 25 ľudí s podobnou zbierkou znakov. V tom istom roku sa zistilo, že syndróm MERRF je spôsobený mutáciami v mitochondriálnej DNA a o dva roky neskôr, v roku 1990, bola objavená prvá kauzálna genetická mutácia.

Dnes je syndróm MERRF typicky diagnostikovaný kombináciou klinických znakov (myoklonus, záchvaty a ataxia) a RRF pozorovaných pri svalovej biopsii. Nie všetci jedinci s diagnózou MERRF syndrómu však budú mať alebo sa u nich vyvinú rovnaké príznaky. Molekulárna diagnóza MERRF sa robí, keď je identifikovaná genetická mutácia v mitochondriálnom géne, o ktorej je známe, že je spojená s týmto stavom. Diagnóza syndrómu MERRF môže pomôcť pri riadení dohľadu, liečbe symptómov a možno aj pri prevencii progresie ochorenia. Genetická diagnóza môže tiež objasniť riziko pre súrodencov, rodičov, členov širšej rodiny a biologických potomkov a môže pomôcť pri plánovaní rodiny.

Príznaky a symptómy

Symptómy syndrómu MERRF môžu začať v detstve, dospievaní alebo ranej dospelosti po období normálneho raného vývoja. Znaky, symptómy a fyzické nálezy spojené so syndrómom MERRF sa môžu medzi postihnutými jednotlivcami v rovnakej rodine a medzi rôznymi rodinami značne líšiť. Vek nástupu a rýchlosť progresie ochorenia sa môžu medzi jednotlivcami líšiť.

Krátke, náhle, trhavé svalové kŕče (myoklonus) sú zvyčajne prvým príznakom syndrómu MERRF, po ktorom nasledujú záchvaty (generalizovaná epilepsia), zhoršená schopnosť koordinácie pohybov (ataxia), svalová slabosť (myopatia) a intolerancia cvičenia. Bežnými príznakmi sú aj znížená telesná výška (nízky vzrast), strata sluchu, pokles intelektuálnych funkcií (demencia) a zmenené vnímanie (mravenčenie alebo bolesť) v dôsledku poškodenia nervov (periférna neuropatia). Niektorí jedinci môžu mať problémy so zrakom alebo stratu zraku, najčastejšie spôsobenú degeneráciou zrakového nervu (optická atrofia). Zhoršenie zraku môže byť tiež dôsledkom poklesu horných viečok (ptóza), progresívneho poškodenia receptorov, ktoré reagujú na svetlo v sietnici oka (pigmentárna retinopatia) alebo slabosti očných svalov (oftalmoplégia). Môžu sa vyskytnúť aj srdcové problémy, vrátane srdcového ochorenia srdcového svalu (kardiomyopatia) a problémov so srdcovým rytmom (arytmia), ako je Wolff-Parkinson-White syndróm. Ľudia so syndrómom MERRF majú príležitostne nezhubné nádory tukových buniek (lipómy), najmä okolo krku, príliš veľa cukru v krvi (diabetes mellitus) a nedobrovoľnú stuhnutosť svalov (spasticita) spolu s ďalšími rozdielmi v reflexoch a pohybe (pyramidálne znaky). Ľudia so syndrómom MERRF majú často hromadenie kyseliny mliečnej v krvi (laktátová acidóza), čo môže spôsobiť zvracanie, bolesť brucha, zníženú chuť do jedla, nezvyčajnú ospalosť alebo únavu, bolesť svalov alebo slabosť a ťažkosti s dýchaním.

Príčiny

MERRF syndróm je spôsobený genetickými zmenami (mutáciami) v mitochondriálnej DNA (mtDNA). Mitochondrie, ktoré sa nachádzajú v stovkách alebo tisíckach v bunkách tela, najmä vo svalovom a nervovom tkanive, nesú plány na reguláciu produkcie energie. MtDNA kóduje špecifické gény, ktoré sú návodom na vytvorenie niektorých základných častí mitochondrií.

MERRF syndróm je spôsobený mutáciami v mtDNA. Gény spojené so syndrómom MERRF sú inštrukcie pre špecifické molekuly nazývané transferové RNA. Transferové RNA (tRNA) pomáhajú zostavovať proteíny, ktoré potom vykonávajú mitochondriálnu funkciu výroby energie. Mutácie v génoch mtDNA spojených s MERRF vedú k abnormálnym tRNA a následne znižujú schopnosť mitochondrií vytvárať proteíny a produkovať energiu pre telo. Časti tela, ktoré vyžadujú veľa energie, ako sú svaly a mozog, budú najviac postihnuté týmito mutáciami.

Viac ako 90 % prípadov syndrómu MERRF je spôsobených mutáciami v jednom géne mtDNA, MT-TK. Jeden konkrétny MT-TK mutácia, nazývaná m.8344A>G, predstavuje 80 % prípadov. Mutácie v MT-TF, MT-TH, MT-TI, MT-TL1, MT-TP, MT-TS1, a MT-TS2 boli tiež spojené so syndrómom MERRF.

Gény pre mitochondrie (mtDNA) sa dedia od matky. MtDNA, ktorá sa nachádza v spermiách, sa zvyčajne stráca počas oplodnenia. Výsledkom je, že všetka ľudská mtDNA pochádza od matky. Matka s nepracujúcim génom v mtDNA odovzdá nepracujúci gén všetkým svojim deťom, ale len jej dcéry odovzdajú nepracujúci gén svojim deťom.

Keď sa bunky delia, počet normálnej mtDNA a nepracujúcej (mutovanej) mtDNA sa medzi rôzne tkanivá distribuuje nepredvídateľným spôsobom. V dôsledku toho sa mutovaná mtDNA akumuluje rôznou rýchlosťou medzi rôznymi tkanivami u toho istého jedinca. Členovia rodiny, ktorí majú identický nepracujúci gén v mtDNA, môžu teda vykazovať rôzne symptómy v rôznych časoch a s rôznym stupňom závažnosti.

Normálna aj mutovaná mtDNA môže existovať v tej istej bunke, čo je situácia známa ako heteroplazmia. Počet mitochondrií s nepracujúcim génom môže byť prevýšený počtom mitochondrií bez nepracujúceho génu. Symptómy sa nemusia objaviť v žiadnej danej generácii, kým významná časť mitochondrií nezmutuje mtDNA. Nerovnomerná distribúcia normálnej a mutovanej mtDNA v rôznych tkanivách môže ovplyvniť rôzne orgány u členov tej istej rodiny. To môže viesť k rôznym symptómom u postihnutých členov rodiny.

Všeobecne sa predpokladá, že vyšší počet mutovaných mtDNA v porovnaní s normálnou mtDNA zodpovedá závažnejším symptómom. Počet zmutovaných mtDNA v porovnaní s normálnymi mtDNA však nemožno použiť na presné predpovedanie, či sa objavia symptómy, ktoré symptómy sa môžu prejaviť alebo závažnosť symptómov.

Vyskytlo sa niekoľko zriedkavých prípadov syndrómu MERRF ako výsledok novej spontánnej mutácie v mitochondriálnom géne u postihnutého jedinca. Tieto mutácie sa nededia, ale môžu sa preniesť na budúce generácie, ak je postihnutým jedincom žena.

Ovplyvnené populácie

MERRF syndróm je zriedkavé ochorenie, ktoré postihuje mužov a ženy v rovnakom počte. Príznaky syndrómu MERRF sa môžu objaviť v detstve, dospievaní alebo ranej dospelosti. Zvyčajne sa prejavuje po období normálneho raného vývoja.

Prevalencia syndrómu MERRF nie je známa. Niekoľko štúdií mitochondriálnych porúch v európskych populáciách však zistilo, že bežné MT-TK mutácia, m.8344A>G, má prevalenciu medzi 0 a 1,5 na 100 000 dospelých v severnom Fínsku, 0,39 na 100 000 dospelých v severnom Anglicku, medzi 0 a 0,25 na 100 000 detí v západnom Švédsku a 0,7 na 100 000 jedincov v severovýchodnom Anglicku. V súlade s týmito zisteniami sa všeobecne predpokladá, že prevalencia MERRF je pravdepodobne nižšia ako 1 na 100 000 jedincov.

Niektorí vedci sa domnievajú, že mitochondriálne myopatie môžu zostať nerozpoznané a nedostatočne diagnostikované v bežnej populácii, čo sťažuje určenie skutočnej frekvencie porúch, ako je syndróm MERRF.

Súvisiace poruchy

MELAS (mitochondriálna encefalopatia, laktátová acidóza a epizódy podobné mŕtvici) je porucha, ktorá začína v detstve a postihuje najmä nervový systém a svaly. Najčastejšími skorými príznakmi sú záchvaty, opakujúce sa bolesti hlavy, strata chuti do jedla a opakujúce sa vracanie. Môžu sa vyskytnúť aj epizódy podobné mozgovej príhode s dočasnou svalovou slabosťou na jednej strane tela (hemiparéza), čo môže viesť k zmene vedomia, strate zraku a sluchu, strate motorických schopností a intelektuálnemu postihnutiu. Diabetes mellitus a paralýza očných svalov (chronická progresívna vonkajšia oftalmoplégia) sú často prítomné izolovane alebo v spojení s inými príznakmi. MELAS je spôsobený mutáciami v mitochondriálnej DNA (mtDNA). Niektoré mutácie, ktoré spôsobujú MELAS, sa nachádzajú v génoch mtDNA, ktoré sú tiež spojené so syndrómom MERRF. U jedného pacienta bol tento syndróm spojený s mutáciami v jadrovom géne, POLG1. (Pre viac informácií o tejto poruche vyberte „MELAS“ ako hľadaný výraz v databáze zriedkavých chorôb.)

Kearns-Sayreov syndróm (KSS) je zriedkavé multisystémové ochorenie. Dôležitým klinickým symptomatickým znakom je prítomnosť ovisnutých viečok (ptóza) na jednom alebo oboch očiach. Toto ochorenie je väčšinou charakterizované tromi primárnymi nálezmi: progresívna paralýza určitých očných svalov (chronická progresívna vonkajšia oftalmoplégia [CPEO]), abnormálna akumulácia farebného (pigmentovaného) materiálu na membráne bohatej na nervy lemujúcej oči (atypická retinitis pigmentosa), alebo pigmentová retinopatia, čo vedie k zlému nočnému videniu a progresívnej strate zraku a srdcovému ochoreniu, ako je kardiomyopatia a/alebo progresívna arytmia vedúca k úplnému srdcovému bloku. Ďalšie nálezy môžu zahŕňať svalovú slabosť, nízky vzrast, senzorineurálnu stratu sluchu, endokrinné problémy, ako je diabetes mellitus a hypoparatyreóza (ktorá môže spôsobiť hypokalciémiu) a/alebo stratu schopnosti koordinovať vôľové pohyby (ataxia) v dôsledku problémov ovplyvňujúcich časť mozgu (cerebellum). U niektorých pacientov môže byť KSS spojená s inými poruchami a/alebo stavmi. KSS patrí (čiastočne) do skupiny zriedkavých porúch známych ako mitochondriálne encefalomyopatie. Mitochondriálne encefalomyopatie sú poruchy, pri ktorých defekt v genetickom materiáli (DNA) vzniká z časti bunkovej štruktúry (mitochondrie), ktorá produkuje energiu (vo forme adenozíntrifosfátu alebo ATP), čo spôsobuje, že mozog a svaly nefungujú správne. nedostatok energie (encefalomyopatie). Pri týchto poruchách je prítomný abnormálne vysoký počet defektných mitochondrií. U približne 80 percent postihnutých jedincov s KSS testy odhalia chýbajúci genetický materiál (vymazanie) zahŕňajúci jedinečnú DNA v mitochondriách (mtDNA). (Pre viac informácií o tejto poruche vyberte „Kearns Sayre“ ako hľadaný výraz v časti Zriedkavé ochorenie Databáza.)

Leighov syndróm je zriedkavé genetické neurometabolické ochorenie. Je charakterizovaná degeneráciou centrálneho nervového systému (t.j. mozgu, miechy a zrakového nervu). Symptómy Leighovho syndrómu sa zvyčajne začínajú vo veku od troch mesiacov do dvoch rokov, ale u niektorých pacientov sa príznaky a symptómy prejavia až o niekoľko rokov neskôr. Symptómy sú spojené s progresívnym neurologickým zhoršovaním a môžu zahŕňať stratu predtým získaných motorických zručností, stratu chuti do jedla, vracanie, podráždenosť a/alebo záchvatovú aktivitu. Ako Leighov syndróm progreduje, symptómy môžu zahŕňať aj všeobecnú slabosť, nedostatok svalového tonusu (hypotóniu) a epizódy laktátovej acidózy, ktoré môžu viesť k poruche funkcie dýchania a obličiek. Niekoľko rôznych geneticky podmienených defektov enzýmov môže spôsobiť syndróm, ktorý bol pôvodne opísaný pred viac ako 60 rokmi. Väčšina jedincov s Leighovým syndrómom má poruchy produkcie mitochondriálnej energie, ako je nedostatok enzýmu komplexu mitochondriálneho dýchacieho reťazca alebo komplexu pyruvátdehydrogenázy. U väčšiny pacientov sa Leighov syndróm dedí autozomálne recesívnym spôsobom. V niektorých rodinách sa však pozoruje X-viazaná recesívna a materská dedičnosť v dôsledku mutácie mitochondriálnej DNA. (Pre viac informácií o tejto poruche vyberte „Leigh“ ako hľadaný výraz v databáze zriedkavých chorôb.)

Kombinovaný nedostatok oxidačnej fosforylácie je ochorenie, ktoré postihuje mnohé časti tela. Nástup sa u väčšiny pacientov vyskytuje pri narodení alebo skoro po narodení a znaky môžu zahŕňať oneskorenie rastu, malú hlavu (mikrocefáliu), zvýšený svalový tonus, ochabnutie trupu a hlavy, ochorenie mozgu (encefalopatia), zväčšenie srdcového svalu (kardiomyopatia) a dysfunkciu pečene . Existuje mnoho podtypov spôsobených mnohými rôznymi génovými mutáciami. Kombinovaný deficit oxidatívnej fosforylácie 27 je charakterizovaný juvenilným nástupom MERRF podobnej ťažkej myoklonovej epilepsie s ataxiou, spastickou slabosťou, ktorá postihuje všetky štyri končatiny (spastická tetraparéza), stratou zraku, stratou sluchu a kognitívnym poklesom. Dedí sa autozomálne recesívnym spôsobom a je spôsobený mutáciami v AUTÁ2 gén. (Pre viac informácií o nedostatočnosti kombinovanej oxidačnej fosforylácie vyberte „Kombinovaná oxidačná fosforylácia“ ako hľadaný výraz v databáze zriedkavých chorôb).

POLG-súvisiace poruchy sú sériou stavov s prekrývajúcimi sa symptómami. Poruchy zahŕňajú: Alpers-Huttenlocherov syndróm (AHS), spektrum detskej myocerebrohepatopatie (MCHS), myoklonickú epilepsiu myopatia senzorickú ataxiu (MEMSA), spektrum neuropatie ataxie (ANS), autozomálne recesívnu progresívnu externú oftalmoplégiu (arPEO) a autozomálne dominantne progresívnu externú oftalmoplégiu ( adPEO). Symptómy a závažnosť týchto stavov sa líšia, ale spoločné črty zahŕňajú: pohybovú poruchu vrátane svalových kŕčov (myoklonus), záchvaty (epilepsia), zhoršenú schopnosť koordinácie pohybov (ataxia), abnormálne pocity z poškodenia nervov (periférna neuropatia), vývojové oneskorenie, pokles svalov tonusu (hypotónia) a svalovej slabosti (myopatia). Tieto poruchy sa primárne dedia autozomálne recesívnym vzorom, hoci niektoré sa riadia autozomálne dominantným vzorom dedičnosti. Všetky sú spôsobené mutáciami v POLG gén.

Diagnóza

MERRF syndróm je diagnostikovaný na základe klinických nálezov a molekulárno-genetického testovania.

Klinická diagnóza MERRF môže byť stanovená na základe prítomnosti štyroch znakov: myoklonus (svalové kŕče), generalizovaná epilepsia (záchvaty), ataxia (zhoršená schopnosť koordinácie pohybov) a abnormálne svalové bunky vykazujúce rozstrapkané červené vlákna (RRF), keď sval biopsia sa pozoruje mikroskopicky.

Klinické testovanie môže odhaliť aj ďalšie znaky syndrómu MERRF. Koncentrácie laktátu a pyruvátu sú bežne zvýšené v krvi a tekutine obklopujúcej mozog a miechu (cerebrospinálna tekutina). Koncentrácie laktátu a pyruvátu môžu vykazovať veľké zvýšenie po miernej fyzickej aktivite. Pri syndróme MERRF môže byť zvýšená aj koncentrácia proteínu cerebrospinálnej tekutiny (CSF). Techniky zobrazovania mozgu, ako je zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI), môžu ukázať lézie podobné mŕtvici alebo degeneráciu buniek (atrofiu) a magnetická rezonančná spektroskopia (MRS) sa používa na hľadanie laktátu v mozgu. Elektroencefalogram (EEG) meria elektrickú aktivitu v mozgu a môže pomôcť diagnostikovať záchvaty. Elektrokardiogram (EKG) sa môže použiť na diagnostiku abnormalít srdcového rytmu. Štúdie rýchlosti nervového vedenia môžu byť v súlade s myopatiou alebo neuropatiou u jedincov so syndrómom MERRF.

Molekulárna diagnóza syndrómu MERRF sa robí, keď sa u jednotlivca, ktorý má symptómy konzistentné so syndrómom, zistí, že má mutáciu v géne mtDNA spojenom s MERRF. Molekulárna diagnóza môže potvrdiť klinickú diagnózu syndrómu MERRF alebo pomôcť objasniť diagnózu, keď klinickú diagnózu nemožno stanoviť, pretože symptómy sa prekrývajú s inými súvisiacimi poruchami. Mutácie mtDNA spojené s MERRF možno zvyčajne detegovať v bielych krvinkách, ale kvôli heteroplazmii (pozri Príčiny) môžu byť na stanovenie molekulárnej diagnózy potrebné iné vzorky tkaniva, ako je koža, sliny, vlasové folikuly, močový sediment a kostrové svalstvo. .

U jedincov s klinickou diagnózou alebo so symptómami, ktoré vysoko naznačujú syndróm MERRF, môže molekulárne genetické testovanie začať prístupom cieleným na gény. Jednotlivec môže byť najskôr skrínovaný na spoločnú mutáciu, m.8344A>G, v MT-TK gén. Ak sa táto mutácia nenájde, môže byť nariadené širšie genetické testovanie, ktoré zahŕňa sekvenovanie všetkých génov spojených so syndrómom MERRF a iných génov, ktoré spôsobujú súvisiace poruchy (testovanie na multigénovom paneli). Môže sa vyžadovať aj genetické testovanie v iných vzorkách tkaniva.

U jedincov, ktorí majú všeobecné symptómy, ako sú záchvaty a svalová slabosť, ktoré sa prekrývajú s mnohými inými dedičnými stavmi, môže molekulárne genetické testovanie začať s veľmi širokým prístupom. U týchto pacientov môže genetické testovanie zahŕňať sekvenovanie celej mtDNA (mitochondriálny genóm) okrem všetkých génov (exómové sekvenovanie) alebo celej DNA (sekvenovanie genómu).

Klinické testovanie a spracovanie

Jednotlivcov so syndrómom MERRF a ich rizikových príbuzných by mal v pravidelných intervaloch sledovať interdisciplinárny tím, aby monitoroval akékoľvek nové symptómy a progresiu ochorenia.

Po počiatočnej diagnóze odporúčané základné hodnotenia zahŕňajú: (1) meranie výšky a hmotnosti na zistenie nízkeho vzrastu, (2) neurologické vyšetrenie pomocou MRI hlavy, MRS, EEG a neuropsychiatrické testovanie na zistenie rozdielov v mozgu, prítomnosti záchvatov a dôkazy o demencii, (3) sluchové (audiologické) vyšetrenie na zistenie poruchy sluchu, (4) očné (oftalmologické) vyšetrenie na zistenie problémov so zrakom, (5) posúdenie fyzikálnej a pracovnej terapie, (6) vyšetrenie srdca pomocou EKG a echokardiogramu na detekciu srdcových abnormalít a (7) glukózový a glukózový tolerančný test nalačno na zistenie diabetes mellitus.

Postihnutým jednotlivcom a ich rodinám sa odporúča genetické poradenstvo.

Štandardné terapie

Pre syndróm MERRF nie je k dispozícii žiadna špecifická liečba. Niektoré lieky a terapie môžu byť užitočné pri zvládaní symptómov.

Tradičné antikonvulzívne lieky sa používajú na prevenciu a kontrolu záchvatov spojených so syndrómom MERRF. Pri liečbe záchvatov sa treba vyhnúť kyseline valproovej. Levetiracetam a klonazepam boli účinné pri kontrole myoklonu u malého počtu pacientov. Štandardná liečba srdcových problémov (kardiomyopatie a arytmie) sa môže použiť na odporúčanie kardiológa. Načúvacie prístroje a kochleárne implantáty môžu zlepšiť poruchy sluchu. Fyzikálna terapia, pracovná terapia a aeróbne cvičenie môžu pomôcť zlepšiť svalovú slabosť, stuhnutosť a motorickú funkciu.

Terapie sa niekedy používajú na zvýšenie produkcie energie mitochondriami a spomalenie účinkov stavu. Koenzým Q10 (CoQ10) a L-karnitín boli prospešné u niektorých pacientov s rôznymi mitochondriálnymi ochoreniami. Navyše doplnky ako ubichinol, karnitín, kyselina alfa-lipoová, vitamín E, komplex vitamínu B a kreatín môžu byť prospešné pre niektorých jedincov s mitochondriálnym ochorením so svalovým postihnutím. Účinnosť týchto doplnkov sa skúma v klinických štúdiách. Jedinci s MERRF by sa mali vyhýbať mitochondriálnym toxínom, ako sú aminoglykozidové antibiotiká, linezolid, cigarety a alkohol.

Vyšetrovacie terapie

Informácie o aktuálnych klinických skúškach sú zverejnené na internete na adrese https://clinicaltrials.gov/ Všetky štúdie, ktoré sú financované vládou USA a niektoré sú podporované súkromným priemyslom, sú zverejnené na tejto vládnej webovej stránke.

Ak chcete získať informácie o klinických skúškach vykonávaných v klinickom centre NIH v Bethesde, MD, kontaktujte kanceláriu náboru pacientov NIH:

Bezplatná linka: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-mail: [chránený e-mail]

Ak chcete získať informácie o klinických štúdiách sponzorovaných súkromnými zdrojmi, kontaktujte:
http://www.centerwatch.com/

Ak chcete získať informácie o klinických skúškach vykonaných v Európe, kontaktujte:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Členské organizácie NORD

    • PO Box 51474
    • Boston, MA 02205
    • Telefón: (888) 648-6228
    • E-mail: [chránený e-mail]
    • Webstránka: http://www.MitoAction.org
    • 161 N. Clark
    • Suita 3550
    • Chicago, IL 60601 USA
    • Telefón: (520) 529-2000
    • Bezplatná linka: (800) 572-1717
    • E-mail: [chránený e-mail]
    • Webstránka: http://www.mda.org/
    • 8085 Saltsburg Road Suite 201
    • Pittsburgh, PA 15239 Spojené štáty
    • Telefón: (412) 793-8077
    • Bezplatná linka: (888) 317-8633
    • E-mail: [chránený e-mail]
    • Webstránka: http://www.umdf.org

    Iné organizácie

      • Mayfield House
      • 30 Heber Walk
      • Anglicko, CW9 5JB Spojené kráľovstvo
      • Telefón: 440160643946
      • E-mail: [chránený e-mail]
      • Webstránka: http://www.emdn-mitonet.co.uk/
      • Jednotka 11-12 Gwenfro
      • Technologický park, Croesnewydd Rd
      • Wrexham, Wales LL13 7YP Spojené kráľovstvo
      • Telefón: 0124420758108452412173
      • E-mail: [chránený e-mail]
      • Webstránka: https://www.metabolicsupportuk.org/
      • P.O. Box 5801
      • Bethesda, MD 20824
      • Telefón: (301) 496-5751
      • Bezplatná linka: (800) 352-9424
      • Webstránka: http://www.ninds.nih.gov/

      Referencie

      Sharma H, a kol. Vývoj mitochondriálnej substitučnej terapie: Prehľad. Heliyon. 2020 e04643.

      Finsterer J, a kol. Klasifikácia MERRF: dôsledky pre diagnostiku a klinické štúdie. Detská neurológia. 2018 80, 8-23.

      Lorenzoni PJ a kol. Kedy by mala byť diagnóza MERRF (myoklonová epilepsia spojená s roztrhanými červenými vláknami)? Arquivos de neuro-psiquiatria. 201472(10), 803-811.

      Mancuso M, a kol. Fenotypová heterogenita mutácie 8344A> G mtDNA „MERRF“. Neurológia. 2013 80(22), 2049-2054.

      Nissenkorn A, et al, Neurologické prezentácie mitochondriálnych porúch. J Child Neurol. 200015:44-48.

      Velez-Bartolomei F, Lee C, Enns G. MERRF. 3. júna 2003 [Aktualizované 7. januára 2021]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA a kol., editori. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle 1993-2021. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1520/ Sprístupnené 5. mája 2021.

      Hameed S, Tadi P. (aktualizované 7. februára 2021). Myoklonická epilepsia a roztrhané červené vlákna. In: StatPearls Published 2021 Jan. Dostupné na https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555923/. Sprístupnené 5. mája 2021.

      McKusick VA, vyd. Online Mendelovská dedičnosť u človeka (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University Entry No: 545000 Posledná aktualizácia: 19. 11. 2014. https://www.omim.org/entry/545000 Sprístupnené 5. mája 2021.

      MedlinePlus. Národná lekárska knižnica. Myoklonická epilepsia s roztrhanými červenými vláknami. Recenzované 1. mája 2014 http://ghr.nlm.nih.gov/condition/myoclonic-epilepsiy-with-ragged-red-fibers. Sprístupnené 5. mája 2021.

      Roky Publikované

      Informácie v databáze zriedkavých chorôb NORD&rsquos slúžia len na vzdelávacie účely a nie sú určené na to, aby nahradili rady lekára alebo iného kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka.

      Obsah webovej stránky a databáz Národnej organizácie pre zriedkavé poruchy (NORD) je chránený autorskými právami a nesmie sa reprodukovať, kopírovať, sťahovať alebo šíriť akýmkoľvek spôsobom na žiadne komerčné alebo verejné účely bez predchádzajúceho písomného povolenia a súhlasu NORD. . Jednotlivci si môžu vytlačiť jednu tlačenú kópiu individuálnej choroby pre osobné použitie za predpokladu, že obsah nie je upravený a zahŕňa autorské práva NORD&rsquo.

      Národná organizácia pre zriedkavé poruchy (NORD)
      55 Kenosia Ave., Danbury CT 06810 & Bull (203) 744-0100


      Mutácie v MT-TK gén sú najčastejšou príčinou MERRF a vyskytujú sa vo viac ako 80 percentách všetkých prípadov. Menej často sa vyskytujú mutácie v MT-TL1, MT-TH, a MT-TS1 Uvádza sa, že gény spôsobujú príznaky a symptómy MERRF. Ľudia s mutáciami v MT-TL1, MT-TH, alebo MT-TS1 gén má typicky znaky a symptómy iných mitochondriálnych porúch, ako aj MERRF.

      The MT-TK, MT-TL1, MT-TH, a MT-TS1 gény sú obsiahnuté v mitochondriálnej DNA (mtDNA). Mitochondrie sú štruktúry v bunkách, ktoré využívajú kyslík na premenu energie z potravy na formu, ktorú môžu bunky využiť prostredníctvom procesu nazývaného oxidatívna fosforylácia. Hoci väčšina DNA je zabalená v chromozómoch v jadre, mitochondrie majú tiež malé množstvo vlastnej DNA. Gény spojené s MERRF poskytujú pokyny na vytváranie molekúl nazývaných transferové RNA, ktoré sú chemickými bratrancami DNA. Tieto molekuly pomáhajú zostaviť proteínové stavebné bloky nazývané aminokyseliny do plne funkčných proteínov v mitochondriách. Tieto proteíny vykonávajú kroky oxidatívnej fosforylácie.

      Mutácie, ktoré spôsobujú MERRF, zhoršujú schopnosť mitochondrií vytvárať proteíny, využívať kyslík a produkovať energiu. Tieto mutácie postihujú najmä orgány a tkanivá s vysokými požiadavkami na energiu, ako je mozog a svaly. Výskumníci nezistili, ako zmeny v mtDNA vedú k špecifickým príznakom a symptómom MERRF.

      Malé percento prípadov MERRF je spôsobené mutáciami v iných mitochondriálnych génoch a v niektorých prípadoch je príčina stavu neznáma.

      Zistite viac o génoch a chromozómoch spojených s myoklonickou epilepsiou s roztrhanými červenými vláknami

      Ďalšie informácie od NCBI Gene:


      Dedičnosť

      Tento stav sa dedí v mitochondriálnom vzore, ktorý je tiež známy ako dedičnosť matky. Tento vzor dedičnosti platí pre gény obsiahnuté v mtDNA. Pretože vaječné bunky, ale nie bunky spermií, prispievajú mitochondriami k vyvíjajúcemu sa embryu, deti môžu po matke zdediť iba poruchy vyplývajúce z mutácií mtDNA. Tieto poruchy sa môžu objaviť v každej generácii rodiny a môžu postihnúť mužov aj ženy, ale otcovia neprenášajú znaky spojené so zmenami v mtDNA svojim deťom.

      Vo väčšine prípadov ľudia s MELAS zdedia po svojej matke zmenený mitochondriálny gén. Menej často je porucha výsledkom novej mutácie v mitochondriálnom géne a vyskytuje sa u ľudí bez rodinnej anamnézy MELAS.


      Manažment a liečba

      Ako sa liečia mitochondriálne choroby?

      Neexistujú žiadne lieky na mitochondriálne ochorenia, ale liečba môže pomôcť znížiť symptómy alebo spomaliť zhoršovanie zdravia.

      Liečba sa líši od pacienta k pacientovi a závisí od konkrétneho diagnostikovaného mitochondriálneho ochorenia a jeho závažnosti. Neexistuje však žiadny spôsob, ako predpovedať pacientovu odpoveď na liečbu alebo predpovedať, ako ochorenie ovplyvní túto osobu z dlhodobého hľadiska. Žiadni dvaja ľudia nebudú reagovať na rovnakú liečbu rovnakým spôsobom, aj keď majú rovnakú chorobu.

      Liečba mitochondriálnej choroby môže zahŕňať:

      • Vitamíny a doplnky, vrátane komplexu vitamínov koenzým Q10 B, najmä tiamín (B1) a riboflavín (B2), kyselina alfa-lipoová, L-karnitín (Carnitor), kreatín a L-arginín. , vrátane vytrvalostných cvičení aj odporového/silového tréningu. Robia sa s cieľom zvýšiť veľkosť a silu svalov. Medzi vytrvalostné cvičenia patrí chôdza, beh, plávanie, tanec, bicyklovanie a iné. Odporový/silový tréning zahŕňa cviky ako brušáky, vzpieranie, vystreľovanie kolien, vzpieranie a iné.
      • Úspora energie. Nesnažte sa urobiť príliš veľa v krátkom čase. Tempo sami.
      • Iné liečby. Môžu to byť logopédia, fyzikálna terapia, respiračná terapia a pracovná terapia.

      Vyhnite sa situáciám, ktoré môžu váš zdravotný stav zhoršiť. Patria medzi ne: vystavenie chladu a/alebo hladovaniu z tepla nedostatok spánku, stresové situácie a užívanie alkoholu, cigariet a glutamanu sodného (MSG, zvýrazňovač chuti bežne pridávaný do čínskych jedál, konzervovanej zeleniny, polievok a spracovaného mäsa).


      Afiliácie

      Neurologické oddelenie, Columbia University Medical Center, 630 West 168th Street, New York, 10032, New York, USA

      Eric A. Schon, Salvatore DiMauro a Michio Hirano

      Katedra genetiky a vývoja, Columbia University Medical Center, 701 West 168th Street, New York, 10032, New York, USA

      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

      Tohto autora môžete vyhľadať aj v službe PubMed Google Scholar

      Zodpovedajúci Autor


      Záver

      Po mnoho rokov sa predpokladalo, že dedičnosť mtDNA je u ľudí jednoduchá a priamočiara. Nedávny objav takmer univerzálnej heteroplazmy, zložitosti zavedenej prekážkou mtDNA a dôkazov o selekcii pre a proti variantom v konkrétnych oblastiach mtDNA však ukazuje, že situácia je oveľa zložitejšia, ako sme si predtým mysleli. Vzhľadom na nové dôkazy o mutáciách mtDNA v patogenéze bežných chorôb s neskorým nástupom a ich možný príspevok k procesu starnutia je kľúčové hlbšie pochopenie týchto procesov, ak máme využiť tieto poznatky a predchádzať a liečiť ľudské poruchy spôsobené mutáciami. mitochondriálnej DNA manipuláciou s ich dedičnosťou.


      Záver

      Stručne povedané, záchvaty sa často vyskytujú pri mitochondriálnych ochoreniach. Môžu byť funkciou prezentácie, ale často sú súčasťou multisystémovej prezentácie. Mitochondriálne epilepsie sú biochemicky a geneticky heterogénne, ale niektoré z bežnejších príčin sú mutácie mtDNA a mutácie v POLG. Rýchlo rastúci počet defektov jadrových génov je spojený s mitochondriálnou epilepsiou (tabuľka I). Patogenéza mitochondriálnej epilepsie zostáva nedostatočne pochopená, čo prispieva k obrovským ťažkostiam pri liečbe tohto stavu. Epilepsia je zlým prognostickým znakom mitochondriálnej choroby a existuje naliehavá potreba formálnych klinických skúšok kandidátskych liečebných postupov, vrátane ketogénnej diéty a nových terapeutických činidiel.


      Mitochondriálna bioenergetická etiológia ochorenia

      Centrum pre mitochondriálnu a epigenomickú medicínu, Detská nemocnica vo Philadelphii a Katedra patológie a laboratórnej medicíny, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA.

      Korešpondenciu adresujte na: Douglas C. Wallace, Colket Translational Research Building, Room 6060, Children’s Hospital of Philadelphia, University of Pennsylvania, 3501 Civic Center Boulevard, Philadelphia, Pennsylvania 19104-4302, USA. Telefón: 267.425.3034 Fax: 267.426.0978 E-mail: [email protected]

      Nájsť články od Wallace, D. v: JCI | PubMed | Študovňa Google

      The classical Mendelian genetic perspective has failed to adequately explain the biology and genetics of common metabolic and degenerative diseases. This is because these diseases are primarily systemic bioenergetic diseases, and the most important energy genes are located in the cytoplasmic mitochondrial DNA (mtDNA). Therefore, to understand these “complex” diseases, we must investigate their bioenergetic pathophysiology and consider the genetics of the thousands of copies of maternally inherited mtDNA, the more than 1,000 nuclear DNA (nDNA) bioenergetic genes, and the epigenomic and signal transduction systems that coordinate these dispersed elements of the mitochondrial genome.

      The application of Mendelian genetic principles, using the most sophisticated technologies, has failed to adequately explain the genetics or pathophysiology of many common metabolic and degenerative diseases. This shortcoming can now be understood through the discovery that mutations in the maternally inherited mtDNA can cause many of the symptoms associated with “complex” diseases and that the mtDNA codes for the central genes of the mitochondrial energy–generating process oxidative phosphorylation (OXPHOS). Therefore, the common metabolic and degenerative diseases must be bioenergetic in origin and non-Mendelian in inheritance.

      The central player in bioenergetics is the mitochondrion. Mitochondria produce about 90% of cellular energy, regulate cellular redox status, produce ROS, maintain Ca 2+ homeostasis, synthesize and degrade high-energy biochemical intermediates, and regulate cell death through activation of the mitochondrial permeability transition pore (mtPTP). The mitochondrial genome consists of thousands of copies of the maternally inherited mtDNA plus between 1,000 and 2,000 nDNA genes. mtDNA codes for 13 OXPHOS polypeptides, plus the 22 transfer RNAs (tRNAs) and the 12S and 16S rRNAs necessary for the bacteria-like mitochondrial protein synthesis. mtDNA polypeptides encompass seven of the 45 polypeptides of OXPHOS complex I (ND1, ND2, ND3, ND4, ND4L, ND5, and ND6), one of the 11 polypeptides of complex III (cytochrome b), three of the 13 polypeptides of complex IV (COI, COII, and COIII), and two of the approximated 17 polypeptides of complex V (ATPase6 and ATPase8). Complexes I, III, and IV constitute the electron transport chain (ETC), which oxidizes the reducing equivalents (hydrogen-derived electrons) from food with the oxygen we breathe. As the electrons flow sequentially through complexes I, III, and IV, protons are pumped out across the mitochondrial inner membrane through these complexes to generate an electrochemical gradient. This mitochondrial capacitor is the vital force and can be used to drive many biological processes, including the condensation of ADP and Pi to form ATP via complex V. Thus oxidation is coupled with phosphorylation in OXPHOS. The 1,000–2,000 nDNA mitochondrial genes, scattered across the chromosomes, code for the remaining approximately 80 OXPHOS subunits, the intermediary metabolism enzymes, and the mitochondrial biogenesis proteins ( 1 – 3 ).

      Three factors can perturb mitochondrial bioenergetics and result in disease: variation in the mtDNA sequence, variation in the sequences of nDNA-coded mitochondrial genes or in the expression of these genes, or variation in environmental calories and the caloric demands made on the organism. Since different tissues rely on mitochondrial energy to different extents, partial systemic energy deficiency can result in tissue-specific symptoms. The brain, which represents only 2% of the body weight but consumes 20% of the oxygen, is the organ most sensitive to subtle energy diminution. Other high-energy demand tissues include the heart, muscle, kidney, and endocrine system, the organs commonly affected in metabolic and degenerative diseases (Figure 1).

      Bioenergetic paradigm for metabolic and degenerative diseases, cancer, and aging. Mitochondrial OXPHOS can be perturbed by nDNA genetic alterations and/or epigenomic regulation, by mtDNA ancient adaptive of recent deleterious mutations, or by variation in the availability of calories and in caloric demands. Alterations in mitochondrial structure and function can impair OXPHOS, which in turn can reduce energy production, alter cellular redox state, increase ROS production, deregulate Ca 2+ homeostasis, and ultimately activate the mtPTP, leading to apoptosis. These and other consequences of OXPHOS perturbation can destabilize mtDNA. This results in progressive accumulation of somatic mtDNA mutations and decline of mitochondrial function, which accounts for aging and the delayed-onset and progressive course of degenerative diseases. As energy output declines, the most energetic tissues are preferentially affected, resulting in degenerative diseases of the central nervous system, heart, muscle, and kidney. Aberrant mitochondrial caloric metabolism also leads to metabolic deregulation, endocrine dysfunction, and symptoms such as diabetes, obesity, and cardiovascular disease. The release into the blood stream of mtDNA mutant N-formylmethionine polypeptides plus the mtDNA can initiate the inflammatory response, contributing to autoimmune diseases (e.g., multiple sclerosis and type I diabetes) and possibly also to the inflammatory component of late-onset degenerative diseases. Finally, cancer cells must manage energy resources to permit rapid replication ( 95 ). Figure adapted with permission from Cold Spring Harbor Press ( 55 ).

      Since the first report of an inherited mtDNA disease mutation 25 years ago ( 4 ), hundreds of clinically relevant mtDNA mutations have been identified. These can either be polypeptide mutations or protein synthesis mutations, the latter altering the tRNA or rRNA genes ( 3 , 5 ). There are three clinically relevant classes of mtDNA mutations: recent deleterious mutations that result in matrilineal disease, ancient adaptive variants that predispose to the common diseases, and somatic mutations that accumulate in tissues with age and provide the aging clock (Figure 1).

      Recent deleterious mutations and maternally inherited diseases. A prime example of a pathogenic mtDNA polypeptide missense mutation is the NADH dehydrogenase subunit 4 (ND4) nt 11,778 G>A mutation (histidine 340 to arginine), or ND4 G11778A (R340H), that causes Leber hereditary optic neuropathy (LHON) ( 4 ). LHON is characterized by acute or subacute midlife blindness that is two to five times more likely to affect males than females, even though all maternal relatives generally have close to 100% mutant mtDNAs (homoplasmic) ( 6 ).

      The two most common mtDNA protein synthesis mutations cause myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease (MERRF) (tRNA Lys A8344G) ( 7 , 8 ) and mitochondrial encephalomyopathy and stroke-like episodes (MELAS) (tRNA Leu(UUR) A3243G) ( 9 ). These more severe mtDNA mutations produce multisystem neuromuscular diseases, and the mutant mtDNAs are generally mixed within the cell with normal (wild-type) mtDNAs (heteroplasmic) ( 3 , 5 ). As a heteroplasmic cell replicates, the percentages of mutant and normal mtDNAs are randomly distributed into the daughter cells (replicative segregation). Consequently, the mtDNA genotype can drift during both meiotic and mitotic cell division. Meiotic replicative segregation can cause maternal relatives to harbor different percentages of mutant mtDNAs, have different degrees of the energetic defect, and manifest widely different phenotypes. For example, when the MELAS-causing tRNA Leu(UUR) A3243G mutant is present in 10%–30% of the mtDNAs, the individual will develop type I or type II diabetes mellitus, but when the mutant is present at higher percentages, myopathy, cardiomyopathy, and stroke-like episodes will develop. Mitotic segregation can give rise to an individual with significantly different percentages of mutant mtDNAs in different tissues when derived from a heteroplasmic oocyte, further contributing to phenotypic variability ( 3 , 5 , 7 , 8 ).

      The milder mtDNA variants can affect caloric metabolism and result in metabolic abnormalities such as diabetes and obesity and/or affect the most energy-demanding organs such as the brain and lead to late-onset degenerative diseases, such as psychiatric disorders, Parkinson disease (PD), and Alzheimer disease (AD). The more severe mtDNA mutations, like MERRF and MELAS, cause progressive multisystem diseases, frequently resulting in premature death. The most severe mtDNA mutations can lead to lethal childhood diseases, such as Leigh syndrome ( 3 ).

      Ancient adaptive mtDNA variants: common variants that predispose to common diseases. Population-specific mtDNA polymorphisms have been linked to predisposition to a broad range of metabolic and degenerative diseases ( 3 , 10 , 11 ). These variants are generally ancient, having accumulated along radiating maternal lineages during the human expansion out of Africa. By superimposing the human mtDNA mutational tree on the geographic locations of indigenous populations that harbor the various mtDNA types, mtDNA polymorphisms have been used to reconstruct the origins and ancient migrations of women (Figure 2).

      Radiation of human mtDNA as women migrated out of Africa to colonize Eurasia, Australia, and the Americas. The uniparentally inherited mtDNA can only change by sequential accumulation of mutations along radiating female lineages. Therefore, the mtDNA mutational tree and ancient migrations of women were reconstructed by sequencing mtDNAs from indigenous populations and correlating their regional clusters of related haplotypes (haplogroups) with the population’s geographic location. The haplogroups are regional because they were founded by regionally adaptive functional variants. The mtDNA tree originates in Africa, and all African mtDNAs are classified together as macrohaplogroup L. From haplogroup L3, two mtDNA lineages, M and N, arose in Ethiopia and successfully left Africa to colonize the rest of the world about 65,000–70,000 YBP. The founder mtDNA of macrohaplogroup N harbored two mtDNA missense mutations, ND3 G10398A (A114T) and ATP6 G8701A (A59T), whereas the founder of macrohaplogroup M did not harbor major functional mutations ( 3 , 15 ). Early M and N emigrants from Africa moved through Southeast Asia, ending in Australia ( 96 , 97 ). N mtDNAs also moved north from Africa into the Middle East to generate submacrohaplogroup R and European-specific haplogroups H, J, T, U, Uk, and V (from R) and I, W, and X (from N). N and R gave rise to Asian haplogroups A+Y and B+F, respectively. M moved north out of Southeast Asia to colonize Asia, generating haplogroups C and D and multiple M haplogroups. Haplogroups A, B, C, D, and X subsequently migrated to the Americas. The mtDNA mutation rate is 2.2%–2.9% per million years (numbers within the figure denote YBP). Figure adapted with permission from MITOMAP ( 5 ).

      mtDNA has a very high mutation rate, yet codes for the most important mitochondrial energy genes. This should be a lethal combination. However, mammalian females have evolved an intraovarian selection system that destroys the proto-oocytes with the most severe mitochondrial defects ( 12 , 13 ), a process that may account for atresia. Therefore, mild mtDNA variants are continuously being introduced into populations with minimum genetic load. Those variants can be beneficial for a population within a specific regional energetic environment and be selectively enriched in that regional population. Since different mtDNA variants are adaptive in different environments, different mtDNAs became enriched in different populations. The subsequent accumulation of random mtDNA mutations on the founding adaptive mtDNA produced regional clusters of related mtDNA haplotypes, known as haplogroups.

      Because of the complexity of mitochondrial physiology, a mtDNA variant might be beneficial early in reproductive life, but deleterious postreproductively. Such variants are said to be antagonistically pleiotropic. For example, increased ROS production might help fight infection in the young but cause lifelong chronic oxidative stress that predisposes to development of age-related degenerative diseases.

      The human mtDNA tree originated in Africa about 130,000–200,000 years before present (YBP) and gave rise to a series of African-specific haplogroups, which in aggregate form African macrohaplogroup L (Figure 2). Of all the African mtDNAs, only two mtDNA lineages, macrohaplogroups M and N, successfully left Africa (about 65,000–70,000 YBP) and colonized the rest of the world. In one migration, M and N left Africa and traveled along the tropical Southeast Asian coast, ultimately reaching Australia.

      Macrohaplogroup N mtDNAs also moved north into the Middle East and radiated to create submacrohaplogroup R. Both N and R lineages spread into Europe to generate the eight to nine European-specific haplogroups.

      In Asia, macrohaplogroup N radiated to form haplogroups A and Y, and the N-derived R lineage generated haplogroups B and F. From Southeast Asia, macrohaplogroup M moved northward to form an array of Asian-specific mtDNA haplogroups (C, D, and M1∼M40). Ultimately, haplogroups A, B, C, D, and X migrated into the Americas to found the Native American populations (Figure 2).

      A major environmental barrier to the migration of sub-Saharan Africans into Eurasia must have been the cold of the northern latitudes. To survive, early humans would have needed to produce more core body heat. This might have been achieved by mtDNA mutations that decreased the “coupling efficiency” of OXPHOS. This would require that more calories be burned to generate the same amount of ATP. Since a calorie is a unit of heat, reduced coupling efficiency would increase the core body temperature and resistance to cold, but would necessitate a higher-calorie diet ( 2 , 14 ).

      Prior to moving out of Ethiopia, the founding macrohaplogroup N mtDNA acquired two functional variants, ND3 G10398A (A114T) and ATP6 G8701A (A59T) ( 3 , 15 ), which changed the mitochondrial membrane potential and Ca 2+ metabolism (ref. 16 and Figure 3). These mutations likely contributed to cold resistance in the temperate zone. Macrohaplogroup M, in contrast, stayed in the tropics, so cold-adaptive variants were not initially fixed in this lineage.

      Relationship between ancient adaptive mtDNA variants and predisposition to metabolic and degenerative diseases. African haplogroup L3 gave rise to macrohaplogroups M and N, which colonized Europe and Asia. N differed from M in harboring the ND3 G10398A (A114T) and ATP6 G8701A (A59T) variants. In Europe, N gave rise to haplogroup H, and H acquired the tRNA Gln A4336G variant to generate H5a, which predisposes to AD, PD, and both AD and PD ( 17 ). The ND1 A3397G (M31V) missense mutation arose twice in Europeans, once on H5a and once independently, and in both cases was associated with predisposition to both AD and PD ( 17 ). Obaja tRNA Gln A4336G and ND1 A3397G (M31V) mutations are likely to reduce mitochondrial complex I activity, augmenting the founding N variants. The ND1 T3394C (Y30H) mutation, which is adjacent to the ND1 M31 codon, arose on N and M mtDNAs. When arising on N haplogroups B and F, the ND1 T3394C (Y30H) variant is associated with complex I deficiency and increased penetrance of the primary LHON mutations. However, complex I activity is also modulated by N haplogroup background, with haplogroup F mtDNAs having lower complex I activity than haplogroup B mtDNAs, consistent with haplogroup F predisposition to diabetes ( 23 ). The ND1 T3394C (Y30H) mutation has arisen on several M mtDNAs, with all haplogroup M9 mtDNAs having the 3394C allele. Both M9 and 3394C mtDNAs increase in frequency with altitude in Tibet. Finally, M9 complex I activity is equal to or greater than that of any of the N haplogroups with the wild-type T3394 allele ( 20 ). Asterisks indicate that the stated complex I activity is predicted, based on the known genotype and complex I activities determined for cell lines harboring ND1 T3394C (Y30H)–containing mtDNAs.

      The most common European N-R–derived mtDNA haplogroup is H. In Europe, haplogroup H acquired additional functional variants, one of which arose between 8,500 and 17,000 YBP in the tRNA Gln gene (tRNA Gln A4336G), creating subhaplogroup H5a. Today, this variant is found in only 0.4% of the general European population, but is present in 3.3% of AD patients, 5.3% of PD patients, and 6.8% of patients with both AD and PD (ref. 17 and Figure 3). The retention of this variant in the European population may be an example of antagonistic pleiotropy. A second European mtDNA variant observed in patients with both AD and PD is a missense mutation in the ND1 gene: ND1 A3397G (M31V). This variant arose twice, once in the tRNA Gln A4336G lineage, and once independently (ref. 17 and Figure 3).

      A related ND1 variant, ND1 T3394C (Y30H), changes the amino acid adjacent to M31. When arising on macrohaplogroup N mtDNAs, this variant is associated with increased penetrance of the milder primary LHON mtDNA mutations ( 18 , 19 ). Yet when this same ND1 T3394C (Y30H) variant arose on macrohaplogroup M mtDNAs, it became enriched in high-altitude Tibetans. Haplogroup M9 mtDNA with the ND1 T3394C (Y30H) variant is present at less than 2% at sea level, but increases to about 35% of the mtDNAs in the highest Tibetan villages (ref. 20 and Figure 3).

      The ND1 T3394C (Y30H) variant results in a 15%–28% reduction in complex I–specific activity when arising on macrohaplogroup N mtDNAs, which explains its enhancement of LHON mutation penetrance. However, the specific activity of complex I can also vary among different macrohaplogroup N haplogroups by up to 30%, independent of their 3394 allele. Even more surprising, the 3394C allele, when present in the M9 haplogroup mtDNA, is associated with complex I activity equal to or greater than any of the macrohaplogroup N mtDNAs with the wild-type T3394 (Y30) variant (ref. 20 and Figure 3).

      Similar physiological differences have been documented between European haplogroup H and Uk mtDNAs ( 11 , 21 ). Therefore, the metabolic consequences of a particular mtDNA nucleotide variant can be strongly influenced by genetic and environmental context.

      The clinical relevance of mtDNA haplogroup variation has been repeatedly demonstrated through case-control studies on a wide variety of metabolic and degenerative diseases, cancer, and aging ( 3 , 10 , 11 , 22 ), and the physiological associations are being elucidated. For example, haplogroup F mtDNAs are associated with low complex I activity ( 20 ) and predilection to diabetes ( 23 ). Hence, ancient mtDNA variants and haplogroups are likely the long-sought common variants that predispose to common diseases.

      Somatic mtDNA mutations. mtDNA also accumulates mutations within tissues with age. mtDNA deletions that occur early in development can become widely disseminated throughout the body and cause spontaneous mitochondrial myopathy ( 24 ). However, mtDNA deletions ( 25 – 28 ) and base substitutions ( 29 , 30 ) can arise in tissues throughout life, and their accumulation has been shown to modulate aging and longevity ( 31 – 33 ). Therefore, the accumulation of somatic mtDNA mutations may be the aging clock.

      The rate of accumulation of somatic mtDNA mutations can be modulated by nuclear or cytoplasmic genetic variants and by environmental factors (Figure 1). For example, factors that increase mitochondrial ROS production would increase the mtDNA mutation rate and lead to premature organ failure. Increased mtDNA somatic mutation levels have been documented in ischemic heart disease ( 34 ), AD brains ( 35 – 37 ), PD brains ( 38 , 39 ), Huntington disease brains ( 40 ), and Down syndrome with dementia (DSAD) brains ( 37 ). In AD and DSAD brains, elevated somatic mtDNA base substitution mutations have been correlated with reduced mtDNA copy number and ND6 transcript levels ( 37 ).

      As somatic mtDNA mutations accumulate, they change the amino acid sequences of the mtDNA-coded mitochondrial N-formylmethionine–initiated polypeptides. These bacterial-like variant polypeptides can then be seen as foreign and initiate an inflammatory response. This may contribute to the inflammation frequently observed in late-stage degenerative diseases (Figure 1 and refs. 38 , 41 – 43 ).

      Bioenergetic disease can also result from mutations in any one of the hundreds of nDNA genes that code for mitochondrial proteins. Mutations in more than 200 nDNA gene loci have already been reported to cause mitochondrial bioenergetic dysfunction ( 3 , 44 ).

      Structural and metabolic nDNA-coded mitochondrial genes. In addition to mutations in the nDNA-coded enzymes of mitochondrial intermediary metabolism, which exhibit classical Mendelian transmission, pathogenic mutations have been identified in multiple nDNA-coded OXPHOS structural and assembly factor genes. When both copies of a chromosomal gene are mutated, severe OXPHOS defects can occur and cause devastating pediatric disease, the most commonly recognized phenotype being Leigh syndrome ( 3 , 44 ).

      Diseases of nDNA-mtDNA interactions. Mutations in the nDNA-coded mtDNA biogenesis genes can cause degenerative diseases by destabilizing mtDNA biogenesis, resulting in multiple mtDNA deletions and/or mtDNA depletion ( 3 , 44 ). Pathogenic mutations have been reported in mtDNA polymerase γ (POLG) ( 45 ), Twinkle helicase ( 46 ), mitochondrial deoxyguanosine kinase and thymidine kinase 2 ( 47 , 48 ), cytosolic thymidine phosphorylase ( 49 ), and the heart-muscle adenine nucleotide (ADP/ATP) translocator (ANT1) ( 50 , 51 ), to name a few ( 3 ). Mitochondrial disease can also result from the incompatible interaction of two otherwise nonpathogenic nDNA and mtDNA genetic variants ( 52 ).

      Alterations in nDNA-coded mitochondrial gene expression and the epigenome. While mtDNA mutations have permitted humans to adapt to stable regional environmental energetic differences, many energy resources and demands fluctuate cyclically, for example, seasonal changes in temperature and food supply. Adaptation to this type of energetic variation is accomplished by changes in the levels of mitochondrially generated high-energy intermediates, such as acetyl-CoA and ATP, and in the mitochondrial modulation of the cellular redox state. As these mitochondrial bioenergetic parameters fluctuate with the environment, they drive posttranslational modification of the proteins of the epigenome and the signal transduction pathways. In this way, the expression of the hundreds of nDNA-coded bioenergetic genes is coupled to environmental fluctuations through mitochondrial energy flux ( 53 – 55 ).

      This new bioenergetic perspective provides a framework to reevaluate the genetics and pathophysiology of “complex” diseases, such as PD, AD, autism spectrum disorders (ASDs), and psychiatric disorders. In PD, numerous nDNA loci that have been linked to developing movement disorders are directly involved in modulating mitochondrial integrity and function ( 38 ). For example, mutations in parkin (PARK2) and PTEN-induced kinase 1 (PINK1 taktiež známy ako PARK6) impede mitochondrial autophagy (mitophagy), which leads to the accumulation of mitochondrial damage ( 38 , 56 , 57 ). The resulting increased mtDNA somatic mutation rate degrades the mtDNA in the basal ganglion and substantia nigra, ultimately resulting in neuronal dysfunction, cell death, and movement disorders ( 26 , 39 , 58 ).

      In AD, Aβ toxicity is generally assumed to be the cause, yet systemic mitochondrial defects have been repeatedly reported ( 1 ). At high concentrations, Aβ oligomerizes and is toxic ( 59 ), specifically inhibiting mitochondrial function ( 38 , 60 ). However, at low concentrations, monomeric Aβ is protective of mitochondrial function ( 38 ). Therefore, Aβ appears to be bifunctional. From this perspective, under normal conditions, Aβ functions to protect the mitochondria and associated neurons and synapses and is induced in response to mitochondrial stress, possibly mitochondrial ROS production. However, when mitochondrial dysfunction becomes so severe that neuronal function is irreversibly impaired, Aβ induction becomes excessive and leads to Aβ oligomerization. The oligomerized Aβ then inhibits mitochondrial function, activates the mtPTP, and destroys the neuron with the defective mitochondria, thus eliminating noise from the neuronal information network.

      Early-onset AD, then, is the result of mutations in APP or the presenilins, which aberrantly increase Aβ levels, leading to premature Aβ aggregation and destruction of potentially repairable mitochondria, neurons, and synapses. Late-onset AD, in contrast, is the result of chronic mitochondrial stress, perhaps mediated by ROS toxicity, Ca 2+ overload, or other factors. Increased chronic mitochondrial oxidative stress can result from a variety of factors that partially inhibit OXPHOS, including the tRNA Gln A4336G and ND1 A3397G (M31V) variants. Excessive mitochondrial Ca 2+ exposure can also increase mitochondrial ROS production and activate the mtPTP. Mitochondrially destined Ca 2+ is released from the endoplasmic reticulum within the mitochondria-associated membranes (MAMs), and MAMs harbor the presenilin complexes ( 61 , 62 ). Inappropriate MAM Ca 2+ regulation can cause chronic mitochondrial stress by increasing mitochondrial ROS production and Ca 2+ activation of the mtPTP. These and other stressors could cause the premature accumulation of neuronal somatic mtDNA mutations, bioenergetic decline, mutant mtDNA peptide–induced inflammation, synaptic loss, and dementia ( 38 ).

      ASDs have also proven enigmatic when viewed from a classical Mendelian perspective. Yet the genetics and pathophysiology of ASDs are fully consistent with the expectations for mild mitochondrial dysfunction. Like LHON ( 6 ), in ASDs, males are four times more likely than females to be affected ( 63 , 64 ). Mitochondrial metabolic defects have been repeatedly reported in ASD patients, and mtDNA mutations have been found in several ASD pedigrees ( 63 , 65 – 67 ).

      Elevated Ca 2+ levels have also been observed in ASD brains, and the excess Ca 2+ could activate the neuronal aspartate/glutamate carrier of the mitochondrial NADH shuttle system ( 68 ) and the tricarboxylic acid cycle dehydrogenases ( 69 , 70 ). Both of these effects would drive excessive reducing equivalents into the ETC, stimulating mitochondrial ROS production, oxidative stress, mitochondrial damage, and synaptic loss. Mutácie v CACNA1C Ca 2+ channel gene have been shown to cause the syndromic ASD Timothy syndrome ( 71 ), and mutations in the CACNA1F Ca 2+ channel gene have been reported in ASD patients ( 72 ).

      Copy number variants (CNVs) are also increased in number in autism patients ( 73 , 74 ), and CNVs that remove a copy of the PARK2 or ubiquitin protein ligase E3A (UBE3A) genes have been observed repeatedly ( 75 , 76 ). Since loss of PARK2 would impair mitochondrial quality control ( 77 ), and mutations in UBE3A are associated with hippocampal mitochondrial defects in Angelman syndrome, another syndromic ASD ( 78 ), these observations also implicate bioenergetics in ASDs.

      Since there are more than 1,000 nDNA mitochondrial genes, and partial mitochondrial defects can be sufficient to cause neurodegenerative disease, random CNVs that delete one copy of a nDNA mitochondrial gene could be sufficient to predispose to the neurological symptoms of ASD. Indeed, in one study, an ASD subject with one CNV had near-normal OXPHOS function, while another patient with 13 CNVs had a severe OXPHOS defect ( 67 ).

      Another surprise from the Mendelian perspective has been that genetic elements linked to ASDs are also associated with other neuropsychiatric disorders ( 79 , 80 ). However, this would be predicted if neuropsychiatric disorders share a common bioenergetic pathophysiological mechanism. Mitochondrial dysfunction has been documented in psychiatric disorders ( 81 ), evidence of matrilineal bias in transmission has been reported ( 82 , 83 ), and mtDNA haplogroups and brain mtDNA somatic mutations have been observed in patients with psychiatric conditions ( 21 , 28 ).

      To prove that mitochondrial defects cause metabolic and degenerative diseases, mitochondrial gene mutations have been introduced into the mouse, and metabolic and degenerative disease phenotypes have been observed ( 84 ). The introduction of mtDNA mutations into the mouse germline has proven particularly instructive.

      To introduce a mtDNA mutation into the mouse, an appropriate mtDNA mutation must be isolated in a cultured mouse cell line and the mutant mtDNA transferred into the mouse female germline, most commonly mediated by mouse female embryonic stem cell (mfESC) transmitochondrial cybrids ( 85 ). Introduction into the mouse of a mtDNA harboring a 12S rRNA chloramphenicol resistance (CAP R ) mutation ( 86 , 87 ) resulted in chimeric CAP R mice with cataracts, retinal dysfunction, and optic nerve hamartomas. Homoplasmic CAP R transgenic mice had stunted growth, mitochondrial myopathy, and cardiomyopathy and died prematurely ( 87 ).

      Introduction of mtDNAs harboring a homoplasmic mtDNA with a COI T6589C (V421A) missense mutation that were also heteroplasmic for a ND6 13886 insertion C frameshift mutation resulted in animals that rapidly and directionally lost the frameshift mtDNA within three generations. This observation revealed the existence of the prefertilization ovarian selective system, which eliminates proto-oocytes with the most deleterious mtDNA mutations ( 12 , 88 ). The mice that remained after segregation of the ND6 13886 insertion C frameshift mtDNA were homoplasmic for the COI T6589C (V421A) missense mutation. These animals had a 50% reduction in complex IV activity and developed mitochondrial myopathy and cardiomyopathy ( 12 ).

      Introduction into the mouse of an ND6 G13997A (P25L) mtDNA mutation, which is functionally equivalent to the human ND6 G14600A (P25L) mutation reported to cause optic atrophy when heteroplasmic and Leigh syndrome when homoplasmic ( 89 ), resulted in animals with all of the anatomically possible physiological and pathological features of LHON. The physiological effects of the mutation on neurons were analyzed using synaptosomes from the mouse LHON model brain. This revealed that the optic atrophy mutation did not diminish synaptic ATP levels, but instead chronically increased mitochondrial ROS production. If this is the case for other LHON mutations, it suggests that the delayed onset of acute vision loss may be the result of cumulative oxidative damage ( 90 ).

      A heteroplasmic mtDNA rearrangement mutation has also been introduced into the mouse. This resulted in mice with complex IV–negative (COX-negative) muscle and heart myofibers, renal dysfunction ( 91 ), and infertility ( 92 ). Therefore, both base substitution and mtDNA rearrangement mutations are sufficient to cause degenerative diseases.

      To determine the consequences of much milder mitochondrial defects, mice were created in which two normal but different mouse mtDNAs were mixed within the female germline, thus subverting maternal inheritance. The mtDNAs were from NZB and 129 mice and differed at 91 nt positions encompassing 15 missense mutations, 5 tRNA mutations, 7 rRNA mutations, and 11 control region mutations. All mice were maintained on the C57BL/6J nuclear background ( 93 ). As previously observed ( 94 ), the heteroplasmy levels within the tissues of individual animals segregated, with NZB mtDNAs predominating in liver and kidney, and 129 mtDNAs in spleen and pancreas. However, the tail, muscle, heart, and brain heteroplasmy levels remained relatively stable. In mating experiments, the NZB mtDNAs were progressively lost from the maternal lineage, with the rate of segregation being greatest when the mtDNAs were at relatively equal percentages.

      By random segregation and selective breeding, the heteroplasmic mice were used to derive three mouse lines: homoplasmic NZB, homoplasmic 129, and heteroplasmic NZB-129. These three different mtDNA genotype strains were then examined for behavioral alterations. While the homoplasmic NZB and homoplasmic 129 mice were essentially the same and phenotypically normal, the heteroplasmic NZB-129 mice were markedly different. The heteroplasmic NZB-129 animals were hypoactive during the normally active dark period, in association with reduced food intake and respiratory exchange ratio, but were hyperexcitable under stress conditions. Even more remarkably, the heteroplasmic mice showed a striking learning defect, being slow to learn and quick to forget ( 93 ).

      Extensive biochemical studies of the heteroplasmic NZB-129 mice have failed to detect a significant OXPHOS defect. Therefore, even extremely subtle bioenergetic dysfunction is sufficient to cause neuropsychiatric symptoms. This can account for why maternal inheritance of the mtDNA is strictly imposed throughout most of the eukaryotic kingdom and might explain why it has been so difficult to determine the pathophysiological basis of neuropsychiatric disorders.

      Elucidation of the novel genetics of mtDNA and the demonstration of its central role in bioenergetics has provided a new set of genetic rules and physiological parameters for understanding the intraspecific genetic variation of relevance to human health and disease. This bioenergetic perspective not only provides a coherent theory for the etiology of the “complex” metabolic and degenerative diseases, it suggests powerful new approaches for their presymptomatic diagnoses, reliable prognosis, and effective treatment and prevention ( 10 ). However, reaping the benefits of these new insights will require a major redirection of the way we think about medical genetics and origin of disease. If we can change, the bioenergetic perspective promises to reduce the burden of chronic diseases and markedly improve global health span.

      The author thanks Marie Lott for assistance. This work was supported by NIH grants NS21328, NS070298, AG24373, and DK73691 and by Simon Foundation grant 205844 awarded to D.C. Wallace.

      Konflikt záujmov: The author’s research has received some support from Glaxo-Smith Kline.

      Referenčné informácie: J Clin Invest. 2013123(4):1405–1412. doi:10.1172/JCI61398.


      Three-Parent Babies and The Truth Behind Mitochondrial Replacement Therapy

      Most of us have heard in a biology class that DNA is found in the cell’s nucleus. While this statement is mostly true, some DNA also resides in the mitochondria. The human nuclear genome consists of more than 3 billion base pairs, while the human mitochondrial genome clocks in at slightly fewer than seventeen thousand base pairs. It is clear that in terms of quantity, mitochondrial DNA (mtDNA) pales in comparison to nuclear DNA. However, mitochondrial DNA is nevertheless an integral part of the genetic code. So what exactly is it that makes mitochondrial DNA so special?

      For one, it is zvyčajne passed exclusively from mother to child. However, in contradiction to this, a recent study has shown that fathers are also capable of passing on mtDNA to their children in some cases. Dr. Taosheng Huang, a pediatrician at Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, discovered that a four-year-old patient of his carried two sets of mtDNA—one from his mother and one from his father. Despite this new discovery, Sophie Breton, a mitochondrial geneticist, explains that “maternal inheritance of mitochondrial DNA is still the norm.” It is easy to think that because mtDNA has historically been maternally inherited, everyone has the same mtDNA. However, this is not true, due to mutations being picked up over time as mtDNA was passed down. Eventually, this led to the existence of slightly different mtDNA sequences across individuals.

      Due to the way mtDNA is passed on, there are certain diseases which can only be inherited maternally. One example is mitochondrial myopathies, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke (MELAS), which causes serious nervous and muscular system problems. Mutations in mtDNA can also cause myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF), which is characterized by sudden spasms, and Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON), which results in vision loss during childhood or young adulthood. To further complicate matters, mtDNA exhibits heteroplasmy, meaning that each cell may contain several variants of mtDNA. Because of this, mitochondrially inherited conditions can vary widely in severity, age of onset, and symptoms because each cell may contain a different ratio of normal mtDNA to abnormal mtDNA. This also creates a lot of variance between organs, as organs throughout the body may have differing levels of heteroplasmy.

      Fortunately, the advent of mitochondrial replacement therapy (MRT) has proven to be very promising for couples who would like to have biological children without passing on a mitochondrial disease. MRT involves using healthy mitochondria from a donor egg from which the nucleus is removed. The mother’s nucleus is then transferred into the cell, and in vitro fertilization (IVF) is used to produce “ an embryo that contains nuclear DNA from the father and the mother with healthy mtDNA from the donor.” This way, women with mtDNA mutations are still able to have children of their own who will almost certainly not inherit said mutations. Due to the fact that genetic material from three individuals is combined during MRT, the resultant offspring is sometimes referred to as a “three-parent baby.”

      As of now, MRT is only legal in the United Kingdom. The FDA in the United States has not approved human clinical trials for IVF involving donor mitochondria. However, for some couples, this procedure is their only chance to have a healthy biological child of their own. Evan and Kristelle Shulman are one of these couples. They lost their son Noah soon after his birth due to a mitochondrial disease and later found out that his condition was a result of mutations present in seventy to eighty percent of Kristelle’s mitochondria, though she herself is not symptomatic. The Shulmans’ only option to guarantee a healthy child is through MRT, but they are unable to undergo the procedure, since it is currently illegal in the United States. Dr. Michio Hirano is able to perform MRT for the Shulmans and five other couples in similar situations, but unfortunately, he cannot transfer the embryos for fertilization with the current laws in place. Until then, the embryos will remain frozen.

      Why is it such a big deal to legalize MRT? After all, it has the potential to help so many couples, right? Though this is true, there are also several associated ethical concerns which lead to the technique being viewed with apprehension by many scientists and bioethicists. For one, there is, as with any procedure, the possibility of unforeseen effects down the road. Though these repercussions are not known at the moment, Professor Joanna Poulton at the University of Oxford explains that “replacing the nucleus [of an egg cell] d oes not prevent development into a baby, but it causes damage to the cell that probably requires radical reorganization.” She goes on to state that this replacement could possibly result in an increased risk of diabetes later on in life. Another ethical concern regarding MRT is that its effects will be passed down through multiple generations, giving it the potential to change the human gene pool over time. Though nucleotide sequences are not being altered as in the case of CRISPR, MRT and its associated alterations will nevertheless persist throughout future generations. A safeguard currently being discussed in order to minimize the risk of future complications of MRT is to, following the procedure, implant only male embryos for possible pregnancy. This way, potential adverse effects of MRT on the mtDNA will be less likely to be passed on to future generations. A third concern relates to the high costs of MRT. With the procedure ranging from $25k-50k, a societal divide may form between those able to afford this therapy and improve their children’s lives, and those who would like to have this opportunity but cannot afford it. Also related to MRT’s price point is the concern regarding the donors themselves. Mitochondrial donors receive significant compensation, and this might fuel the exploitation of disadvantaged women in the donor business.

      All in all, mitochondrial DNA accounts for only a small portion of the human genome, but mutations within it can be just as adverse as those occurring in nuclear DNA. The breakthrough of mitochondrial replacement therapy appears to be a solution to diseases inherited mitochondrially however, as with any new biotechnology, it is accompanied by several ethical concerns. Stringent regulation of the use of MRT, as well as delving deeper into its possible side effects, will hopefully allow a balanced and ethical use of this technology in the coming years.