Informácie

Aké percento genetickej variácie je vysvetlené 'n'- najdôležitejšími lokusmi?

Aké percento genetickej variácie je vysvetlené 'n'- najdôležitejšími lokusmi?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Úvod

Štandardné modely v populačnej genetike sledujú vývoj niekoľkých lokusov, ktoré ovplyvňujú kondíciu. Rozptyl vo fitness je určený genetickým rozptylom a environmentálnym rozptylom (a kovarianciou medzi prostredím a genetikou). V tejto otázke Zaujíma ma len genetická variácia a koľko percent z celkovej (aditívnej alebo inej) genetickej variácie vo fitness 'n' loci vysvetliť.

Otázka

Vo všeobecnosti platí, že v prirodzených populáciách, aké percento celkovej genetickej variácie sa vysvetľuje tým 'n'- najdôležitejšie miesta?

Tu pod pojmom "najdôležitejšie lokusy" mám na mysli lokusy, ktorých variácia vysvetľuje veľkú časť celkovej genetickej variácie.

Inými slovami, podotázky sú typu:

  • akú veľkú časť variácie fitness vysvetľuje najdôležitejší lokus?
  • Akú veľkú časť variácie fitness vysvetľujú 3 najdôležitejšie lokusy?
  • Akú veľkú časť variácie fitness vysvetľuje 100 najdôležitejších lokusov?

Samozrejme, odpoveď závisí od uvažovanej populácie. Faktory, ktoré môžu ovplyvniť odpovede, sú napr

  • druhov
  • veľkosť populácie
  • stabilitu prostredia

Okrem tejto otázky tiež vítam niektoré poznatky o tom, ako rôzne faktory pravdepodobne ovplyvnia odpoveď.


Zo štatistického hľadiska je táto otázka dosť vágna. Potrebovali by sme matematickú definíciu pojmu „genetická odchýlka“.

V jednom extréme, ak „genetická variácia“ znamená iba kategoriálne variácie nukleotidov (tj ACTG) v združených požadovaných genómoch, potom je distribúcia celkovej „genetickej variácie“ vs. variácie lokusov rovnomerná a závisí len od veľkosti lokus.

V inom extréme (medzi mnohými dimenziami extrémov), ak sa „genetická odchýlka“ prejavuje len okamžitou „fitness“ organizmu a má len dve hodnoty: život a smrť (pri narodení), potom všetky „esenciálne gény“ sú „ najdôležitejšie“ lokusy. Ak vás zaujíma n najdôležitejších lokusov, kde n > počet esenciálnych génov, potom by ste sa najskôr pozreli na binárne genetické interakcie v databáze, ako je BioGrid, kde by dva neesenciálne gény „interagovali“ a zmenili by fitness (v živote a smrti).

Samozrejme, že žiadny z týchto dvoch extrémov nie je veľmi zaujímavý v populačnej genetike alebo evolúcii, ale štatistickú otázku je najlepšie formulovať štatistickými výrazmi. Pokúsil by som sa nájsť aj matematickú definíciu „variancie fitness“.

---UPRAVIŤ---

Pre semiempirickú/informatickú štúdiu si myslím, že by ste mohli začať s najjednoduchším organizmom, ktorého genóm je dobre preštudovaný.

  • Vyberte si organizmus (napr. kvasinky)
  • Predpokladajme jednotnú dedičnosť
  • Vyberte si konkrétny merateľný fenotyp/prostredie (napr. schopnosť rásť na konkrétnom cukre x)
  • Naskenujte každý gén v kvasinkovom genóme a uvidíte jeho kvantitatívny vplyv na rast (sú zdokumentované v rôznych databázach)
  • Ignorujte genetickú interakciu
  • (Alebo naskenujte každý génový pár/triplet/.../n-klaster, aby ste videli jeho vplyv na rast na x)
  • Skúste modelovať svoje empirické rozdelenie. Platí len pre konkrétny fenotyp/prostredie
  • Definujte svoju „CELKOVÚ genetickú odchýlku vo fitness“ zmysluplne a dôsledne. "Additivita" by bol veľmi drastický predpoklad.

Ako negenetik predpokladám, že ako navrhol rg255, pre každý fenotyp ako funkciu prostredia by sa distribúcia riadila mocenským zákonom. Nemali by vlastnosti, ktoré by vám umožnili použiť centrálnu limitnú vetu na ich sčítanie. Ale pre konkrétny fenotyp by vaša empirická kumulatívna distribučná funkcia (cdf) odpovedala na vašu otázku.


Rasa a genetika

Vedci skúmali vzťah medzi rasa a genetika ako súčasť úsilia pochopiť, ako biológia môže alebo nemusí prispieť k ľudskej rasovej kategorizácii.

Mnohé konštrukcie rasy sú spojené s fenotypovými črtami a geografickým pôvodom a vedci ako Carl Linné navrhovali vedecké modely organizácie rasy prinajmenšom od 18. storočia. Po objavení mendelovskej genetiky a zmapovaní ľudského genómu sa otázky o biológii rasy často koncipovali z hľadiska genetiky. [1] Na skúmanie vzorcov ľudských variácií a ich vzťahov k rodovým a rasovým skupinám sa použila široká škála výskumných metód, vrátane štúdií individuálnych vlastností, [2] štúdií veľkých populácií a genetických zhlukov, [3] a štúdií genetické rizikové faktory ochorenia. [4]

Výskum rasy a genetiky bol tiež kritizovaný za to, že vychádza z vedeckého rasizmu alebo k nemu prispieva. Niektorí interpretovali genetické štúdie vlastností a populácií ako dôkaz na ospravedlnenie sociálnych nerovností spojených s rasou, [5] napriek skutočnosti, že sa ukázalo, že vzorce ľudskej variácie sú väčšinou klinové, pričom ľudský genetický kód je medzi jednotlivcami približne na 99,9 % identický, a bez jasných hraníc medzi skupinami. [6] [1]

Prebieha vedecká diskusia o definícii a význame rasy v genetickom a biomedicínskom výskume. Niektorí vedci tvrdia, že rasa môže pôsobiť ako „zástupca“ pre genetický pôvod, pretože jednotlivci rovnakej rasovej kategórie môžu zdieľať spoločný pôvod, iní sa však zasadzujú za rozlišovanie medzi biológiou a sociálnymi, politickými, kultúrnymi a ekonomickými faktormi, ktoré prispievajú k rase. ako sa najčastejšie chápe. [7]


Obsah

Jedným z najznámejších príkladov krátkej variácie počtu kópií je trinukleotidové opakovanie párov báz CAG v géne huntingtínu zodpovedného za neurologickú poruchu Huntingtonovu chorobu. [6] V tomto konkrétnom prípade, akonáhle sa trinukleotid CAG zopakuje viac ako 36-krát v expanzii opakovania trinukleotidu, u jednotlivca sa pravdepodobne rozvinie Huntingtonova choroba a pravdepodobne ju zdedí jeho potomok. [6] Počet opakovaní trinukleotidu CAG koreluje s vekom nástupu Huntingtonovej choroby. [7] Často sa predpokladá, že tieto typy krátkych opakovaní sú spôsobené chybami v aktivite polymerázy počas replikácie, vrátane sklzu polymerázy, prepínania šablón a prepínania vidlíc, ktoré budú podrobne diskutované neskôr. Krátka veľkosť opakovania týchto variácií počtu kópií vedie k chybám v polymeráze, pretože tieto opakované oblasti sú náchylné na nesprávne rozpoznanie polymerázou a replikované oblasti sa môžu znova replikovať, čo vedie k ďalším kópiám opakovania. [8] Okrem toho, ak sú tieto trinukleotidové opakovania v rovnakom čítacom rámci v kódujúcej časti génu, môže to viesť k dlhému reťazcu rovnakej aminokyseliny, čo môže viesť k vytvoreniu proteínových agregátov v bunke, [7] a ak tieto krátke repetície spadajú do nekódujúcej časti génu, môže to ovplyvniť génovú expresiu a reguláciu. Na druhej strane sa v genóme menej často identifikuje premenlivý počet opakovaní celých génov. Jedným z príkladov celého génového opakovania je gén alfa-amylázy 1 (AMY1), ktorý kóduje alfa-amylázu, ktorá má významné rozdiely v počte kópií medzi rôznymi populáciami s rôznymi diétami. [9] Hoci špecifický mechanizmus, ktorý umožňuje génu AMY1 zvýšiť alebo znížiť počet jeho kópií, je stále predmetom diskusie, niektoré hypotézy naznačujú, že za celý tento gén je pravdepodobne zodpovedné nehomologické spojenie koncov alebo mikrohomológiou sprostredkované spojenie koncov. opakuje. [9] Opakovanie celých génov má okamžitý vplyv na expresiu tohto konkrétneho génu a skutočnosť, že variácia počtu kópií génu AMY1 súvisí so stravou, je pozoruhodným príkladom nedávnej ľudskej evolučnej adaptácie. [9] Aj keď sú to všeobecné skupiny, do ktorých sú zoskupené variácie počtu kópií, presný počet párov báz, ktoré variácie počtu kópií ovplyvňujú, závisí od konkrétnych záujmových lokusov. V súčasnosti pri použití údajov zo všetkých nahlásených variácií počtu kópií je priemerná veľkosť variantu počtu kópií približne 118 kb a medián je približne 18 kb. [10]

Pokiaľ ide o štrukturálnu architektúru variácií počtu kópií, výskum navrhol a definoval oblasti hotspotov v genóme, kde sú variácie počtu kópií štyrikrát obohatené. [2] Tieto oblasti hotspotov boli definované ako oblasti obsahujúce dlhé opakovania, ktoré sú na 90–100 % podobné, známe ako segmentové duplikácie buď tandemové alebo rozptýlené, a čo je najdôležitejšie, tieto oblasti hotspotov majú zvýšenú mieru chromozomálneho preskupenia. [2] Predpokladalo sa, že tieto rozsiahle chromozomálne preskupenia vedú k normálnym variáciám a genetickým ochoreniam, vrátane variácií počtu kópií. [1] Okrem toho sú tieto hotspoty s variáciami počtu kópií konzistentné v mnohých populáciách z rôznych kontinentov, čo znamená, že tieto hotspoty boli buď nezávisle získané všetkými populáciami a prenášané generáciami, alebo boli získané v ranej ľudskej evolúcii pred rozdelením populácií. to druhé sa zdá pravdepodobnejšie. [1] Napokon sa nezdá, že by sa v genóme vyskytovali priestorové odchýlky miesta, v ktorom sú variácie počtu kópií najhustejšie distribuované. [1] Hoci sa pôvodne fluorescenčnou in situ hybridizáciou a mikrosatelitnou analýzou zistilo, že opakovanie počtu kópií je lokalizované v oblastiach, ktoré sa vysoko opakujú, ako sú teloméry, centroméry a heterochromatín [11], nedávne štúdie v rámci celého genómu dospeli k inému záveru. [2] Konkrétne, subtelomérne oblasti a pericentromérne oblasti sú miestom, kde sa nachádza väčšina hotspotov chromozomálneho preskupenia a v tejto oblasti nedochádza k výraznému zvýšeniu variácií počtu kópií. [2] Okrem toho tieto oblasti hotspotov chromozomálneho preskupenia nemajú znížený počet génov, čo opäť znamená, že existuje minimálna priestorová odchýlka genómového umiestnenia variácií počtu kópií. [2]

Pôvodne sa predpokladalo, že variácia počtu kópií zaberá extrémne malú a zanedbateľnú časť genómu prostredníctvom cytogenetických pozorovaní. [12] Variácie počtu kópií sa vo všeobecnosti spájali iba s malými tandemovými opakovaniami alebo špecifickými genetickými poruchami, [13] preto sa variácie počtu kópií spočiatku skúmali len z hľadiska špecifických lokusov. Technologický vývoj však viedol k rastúcemu počtu vysoko presných spôsobov identifikácie a štúdia variácií počtu kópií. Variácie počtu kópií boli pôvodne študované cytogenetickými technikami, čo sú techniky, ktoré umožňujú pozorovať fyzickú štruktúru chromozómu. [12] Jednou z týchto techník je fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH), ktorá zahŕňa vkladanie fluorescenčných sond, ktoré vyžadujú vysoký stupeň komplementarity v genóme na väzbu. [10] Porovnávacia genómová hybridizácia sa tiež bežne používala na detekciu variácií počtu kópií vizualizáciou fluorofórom a potom porovnaním dĺžky chromozómov. [10] Jednou z hlavných nevýhod týchto skorých techník je, že rozlíšenie genómu je relatívne nízke a možno detegovať iba veľké opakovania, ako sú napríklad celé génové opakovania.

Nedávne pokroky v genomických technológiách viedli k vzniku mnohých dôležitých metód, ktoré majú extrémne vysoké genómové rozlíšenie, a v dôsledku toho bol hlásený rastúci počet variácií počtu kópií v genóme. [10] Spočiatku tieto pokroky zahŕňali použitie poľa bakteriálnych umelých chromozómov (BAC) s približne 1 megabázou intervalov v celom géne, [14] BAC môžu tiež detekovať variácie počtu kópií v preskupovacích hotspotoch, čo umožňuje detekciu 119 nových variácií počtu kópií. [2] Vysokovýkonné genómové sekvenovanie spôsobilo revolúciu v oblasti ľudskej genomiky a na zistenie variácií počtu kópií v genóme sa vykonali štúdie in silico. [2] Referenčné sekvencie boli porovnané s inými požadovanými sekvenciami s použitím fosmidov prísnou kontrolou fosmidových klonov tak, aby mali 40 kb. [15] Sekvenovanie koncových čítaní by poskytlo adekvátne informácie na zarovnanie referenčnej sekvencie so sekvenciou, ktorá je predmetom záujmu, a akékoľvek nesprávne zarovnania sú ľahko rozpoznateľné, takže sa dospelo k záveru, že ide o variácie počtu kópií v danej oblasti klonu. [15] Tento typ detekčnej techniky ponúka vysoké genómové rozlíšenie a presné umiestnenie opakovania v genóme a dokáže detekovať aj iné typy štrukturálnych variácií, ako sú inverzie. [10]

Okrem toho ďalším spôsobom detekcie variácií počtu kópií je použitie jednonukleotidových polymorfizmov (SNP). [10] V dôsledku množstva údajov o ľudskom SNP sa smer detekcie variácie počtu kópií zmenil na využitie týchto SNP. [16] Spoliehajúc sa na skutočnosť, že ľudská rekombinácia je relatívne zriedkavá a že k mnohým rekombináciám dochádza v špecifických oblastiach genómu známych ako rekombinačné hotspoty, možno na identifikáciu variácií počtu kópií použiť väzbovú nerovnováhu. [16] Bolo vyvinuté úsilie pri spájaní variácií počtu kópií so špecifickými haplotypovými SNP analýzou väzobnej nerovnováhy, pričom pomocou týchto asociácií je možné rozpoznať variácie počtu kópií v genóme pomocou SNP ako markerov. Techniky sekvenovania novej generácie vrátane sekvenovania krátkeho a dlhého čítania sa v súčasnosti čoraz viac používajú a začali nahrádzať techniky založené na poli na detekciu variácií počtu kópií. [17] [18] Na rozdiel od techník založených na poli, metódy detekcie založené na sekvenovaní ľahko identifikujú iné triedy štrukturálnych variácií, ako sú inverzie a translokácie.

Existujú dva hlavné typy molekulárnych mechanizmov na vytváranie variácií počtu kópií: na homológnej báze a na nehomologickej báze. [5] Hoci bolo predložených veľa návrhov, väčšina z týchto teórií sú špekulácie a dohady. Neexistuje žiadny presvedčivý dôkaz, ktorý by koreloval medzi špecifickou variáciou počtu kópií a špecifickým mechanizmom.

Jednou z najlepšie uznávaných teórií, ktorá vedie k variáciám počtu kópií, ako aj deléciám a inverziám, sú nealelické homológne rekombinácie. [19] Počas meiotickej rekombinácie sa homológne chromozómy spárujú a vytvoria dva ukončené dvojvláknové zlomy vedúce k Hollidayovým spojeniam. Avšak v aberantnom mechanizme, počas tvorby Hollidayových spojení, sú dvojvláknové zlomy nesprávne zarovnané a crossover pristane v nealelických pozíciách na rovnakom chromozóme. Keď je Hollidayovo spojenie vyriešené, nerovnaký krížový jav umožňuje prenos genetického materiálu medzi dvoma homológnymi chromozómami a výsledkom je, že časť DNA na oboch homológoch sa opakuje. [19] Keďže opakované oblasti už nie sú oddelené nezávisle, duplikovaná oblasť chromozómu je zdedená. Ďalší typ mechanizmu založeného na homológnej rekombinácii, ktorý môže viesť k variácii počtu kópií, je známy ako replikácia vyvolaná zlomom. [20] Keď sa v genóme neočakávane vyskytne dvojvláknový zlom, bunka aktivuje dráhy, ktoré sprostredkujú opravu zlomu. [20] Chyby pri oprave zlomu, podobne ako nealelická homológna rekombinácia, môžu viesť k zvýšeniu počtu kópií konkrétnej oblasti genómu. Počas opravy dvojvláknového zlomu môže zlomený koniec napadnúť jeho homológny chromozóm namiesto toho, aby sa znovu spojil s pôvodným vláknom. [20] Rovnako ako v mechanizme nealelickej homológnej rekombinácie sa extra kópia konkrétnej oblasti prenesie na iný chromozóm, čo vedie k duplikácii. Ďalej sa zistilo, že kohezínové proteíny pomáhajú pri opravnom systéme dvojvláknových zlomov prostredníctvom zovretia dvoch koncov v tesnej blízkosti, čo zabraňuje interchromozomálnej invázii koncov. [21] Ak je z akéhokoľvek dôvodu, ako je aktivácia ribozomálnej RNA, aktivita kohezínu ovplyvnená, potom môže dôjsť k lokálnemu zvýšeniu chýb opravy dvojvláknových zlomov. [21]

Ďalšia trieda možných mechanizmov, o ktorých sa predpokladá, že vedú k variáciám počtu kópií, je nehomologická. Na rozlíšenie medzi týmto a mechanizmami založenými na homológoch je potrebné pochopiť pojem homológie. Homológne párovanie chromozómov využívajúcich reťazce DNA, ktoré sú si navzájom veľmi podobné (

97%) a tieto pramene musia byť dlhšie ako určitá dĺžka, aby sa predišlo krátkym, ale veľmi podobným párom. [5] Nehomologické párovanie sa na druhej strane spolieha len na niekoľko párov báz podobnosti medzi dvoma vláknami, preto je možné, aby sa genetické materiály vymieňali alebo duplikovali v procese nehomologických dvojvláknových opráv. [5]

Jedným typom nehomologického mechanizmu je nehomologické spájanie koncov alebo mikrohomologický mechanizmus spájania koncov. [22] Tieto mechanizmy sa tiež podieľajú na oprave dvojvláknových zlomov, ale nevyžadujú žiadnu homológiu alebo obmedzenú mikrohomológiu. [5] Keď sú tieto vlákna opravené, často sa do opraveného vlákna pridajú malé delécie alebo inzercie. Je možné, že retrotranspozóny sú vložené do genómu cez tento opravný systém. [22] Ak sú retrotranspozóny vložené do nealelickej polohy na chromozóme, meiotická rekombinácia môže viesť k rekombinácii inzercie do rovnakého reťazca ako už existujúca kópia tej istej oblasti. Ďalším mechanizmom je cyklus break-fusion-bridge, ktorý zahŕňa sesterské chromatidy, ktoré obe stratili svoju telomerickú oblasť v dôsledku dvojvláknových zlomov. [23] Predpokladá sa, že tieto sesterské chromatidy sa spoja a vytvoria jeden dicentrický chromozóm a potom sa rozdelia do dvoch rôznych jadier. [23] Pretože oddialenie dicentrického chromozómu spôsobí dvojvláknový zlom, koncové oblasti sa môžu zlúčiť s inými dvojvláknovými zlommi a cyklus sa môže opakovať. [23] Fúzia dvoch sesterských chromatidov môže spôsobiť invertovanú duplikáciu a keď sa tieto udalosti opakujú počas celého cyklu, invertovaná oblasť sa bude opakovať, čo vedie k zvýšeniu počtu kópií. [23] Posledným mechanizmom, ktorý môže viesť k variáciám počtu kópií, je sklz polymerázy, ktorý je známy aj ako prepínanie šablón. [24] Počas normálnej replikácie DNA sa vyžaduje, aby polymeráza na zaostávajúcom vlákne kontinuálne uvoľnila a znovu zovrel oblasť replikácie. [24] Keď už v sekvencii DNA existujú repetície v malom meradle, polymeráza môže byť „zmätená“, keď sa znova upne, aby pokračovala v replikácii, a namiesto upnutia na správne páry báz môže posunúť niekoľko párov báz a replikovať časť opakovanej oblasti znova. [24] Všimnite si, že hoci to bolo experimentálne pozorované a je to široko akceptovaný mechanizmus, molekulárne interakcie, ktoré viedli k tejto chybe, zostávajú neznáme.Okrem toho, pretože tento typ mechanizmu vyžaduje, aby polymeráza preskakovala okolo reťazca DNA a je nepravdepodobné, že by sa polymeráza mohla znovu upnúť na inom mieste niekoľko kilobáz od seba, preto je to vhodnejšie pre krátke opakovania, ako sú opakovania dinukleotidov alebo trinukleotidov. [25]

Amyláza je enzým v slinách, ktorý je zodpovedný za rozklad škrobu na monosacharidy a jeden typ amylázy je kódovaný génom alfa-amylázy (AMY1). [9] Lokus AMY1, rovnako ako enzým amyláza, je jedným z najrozsiahlejšie študovaných a sekvenovaných génov v ľudskom genóme. Jeho homológy sa nachádzajú aj u iných primátov, a preto je pravdepodobné, že gén AMY1 primátov je predkom ľudského génu AMY1 a bol adaptovaný na začiatku evolúcie primátov. [9] AMY1 je jedným z najlepšie preštudovaných génov, ktorý má široký rozsah variabilného počtu kópií v rôznych ľudských populáciách. [9] Gén AMY1 je tiež jedným z mála génov, ktoré boli študované a ktoré preukázali presvedčivé dôkazy, ktoré korelujú jeho proteínovú funkciu s počtom kópií. [9] Je známe, že počet kópií mení úroveň transkripcie a translácie konkrétneho génu, avšak výskum ukázal, že vzťah medzi hladinami proteínov a počtom kópií je variabilný. [26] V génoch AMY1 európskych Američanov sa zistilo, že koncentrácia slinnej amylázy úzko koreluje s počtom kópií génu AMY1. [9] V dôsledku toho sa predpokladalo, že počet kópií génu AMY1 úzko koreluje s jeho proteínovou funkciou, ktorou je trávenie škrobu. [9]

Zistilo sa, že počet kópií génu AMY1 koreluje s rôznymi hladinami škrobu v strave rôznych populácií. [9] 8 Populácie z rôznych kontinentov boli kategorizované do diét s vysokým obsahom škrobu a diéty s nízkym obsahom škrobu a ich počet kópií génu AMY1 bol vizualizovaný pomocou FISH s vysokým rozlíšením a qPCR. [9] Zistilo sa, že populácie s vysokým obsahom škrobu, ktoré tvoria Japonci, Hadza a európsko-americká populácia, mali výrazne vyšší (2-krát vyšší) priemerný počet kópií AMY1 ako populácie s nízkym obsahom škrobu vrátane Biaka, Mbuti, Datog, Jakutské populácie. [9] Predpokladalo sa, že hladiny škrobu v bežnej strave, substrátu pre AMY1, môžu priamo ovplyvniť počet kópií génu AMY1. [9] Keďže sa dospelo k záveru, že počet kópií AMY1 priamo koreluje so slinnou amylázou, [9] čím viac škrobu je prítomné v každodennej strave populácie, tým je evolučne priaznivejšie mať viacero kópií génu AMY1. Gén AMY1 bol prvým génom, ktorý poskytol silný dôkaz evolúcie na úrovni molekulárnej genetiky. [26] Okrem toho pomocou komparatívnej genómovej hybridizácie sa variácie počtu kópií celého genómu japonskej populácie porovnali s akoutskou populáciou. [9] Zistilo sa, že variácia počtu kópií génu AMY1 sa výrazne líšila od variácie počtu kópií v iných génoch alebo oblastiach genómu, čo naznačuje, že gén AMY1 bol pod silným selektívnym tlakom, ktorý mal malý alebo žiadny vplyv na ostatné variácie počtu kópií. [9] Nakoniec sa variabilita dĺžky 783 mikrosatelitov medzi týmito dvoma populáciami porovnala s variabilitou počtu kópií génu AMY1. Zistilo sa, že rozsah počtu kópií génu AMY1 bol väčší ako rozsah viac ako 97% skúmaných mikrosatelitov. [9] To znamená, že prirodzený výber zohral významnú úlohu pri formovaní priemerného počtu génov AMY1 v týchto dvoch populáciách. [9] Keďže však bolo študovaných iba 6 populácií, je dôležité vziať do úvahy možnosť, že v ich strave alebo kultúre môžu byť iné faktory, ktoré ovplyvnili počet kópií AMY1 iné ako škrob.

Hoci nie je jasné, kedy sa počet kópií génu AMY1 začal zvyšovať, je známe a potvrdené, že gén AMY1 existoval u skorých primátov. Zistilo sa, že šimpanzy, evolučne najbližší príbuzní človeka, majú 2 diploidné kópie génu AMY1, ktorý je svojou dĺžkou identický s ľudským génom AMY1, [9] čo je podstatne menej ako u ľudí. Na druhej strane sa zistilo, že bonobovia, tiež blízky príbuzní moderných ľudí, majú viac ako 2 diploidné kópie génu AMY1. [9] Napriek tomu boli gény bonobo AMY1 sekvenované a analyzované a zistilo sa, že kódujúce sekvencie génov AMY1 boli narušené, čo môže viesť k produkcii dysfunkčnej slinnej amylázy. [9] Z výsledkov možno odvodiť, že zvýšenie počtu kópií bonobo AMY1 pravdepodobne nekoreluje s množstvom škrobu v ich strave. Ďalej sa predpokladalo, že nárast počtu kópií sa začal nedávno počas skorej evolúcie hominínu, pretože žiadny z veľkých ľudoopov nemal viac ako dve kópie génu AMY1, ktorý produkoval funkčný proteín. [9] Okrem toho sa špekulovalo, že nárast počtu kópií AMY1 sa začal približne pred 20 000 rokmi, keď sa ľudia presunuli zo životného štýlu lovcov a zberačov k poľnohospodárskym spoločnostiam, čo bolo tiež vtedy, keď sa ľudia vo veľkej miere spoliehali na koreňovú zeleninu s vysokým obsahom škrobu. [9] Tejto hypotéze, aj keď je logická, chýbajú experimentálne dôkazy kvôli ťažkostiam pri zhromažďovaní informácií o posune ľudskej stravy, najmä o koreňovej zelenine s vysokým obsahom škrobu, pretože ju nemožno priamo pozorovať ani testovať. Nedávne prelomy v sekvenovaní DNA umožnili výskumníkom sekvenovať staršiu DNA, ako je DNA neandertálcov, s určitým stupňom presnosti. Možno, že sekvenovanie neandertálskej DNA môže poskytnúť časový marker, kedy sa zvýšil počet kópií génu AMY1, a ponúknuť pohľad na ľudskú stravu a vývoj génov.

V súčasnosti nie je známe, ktorý mechanizmus viedol k počiatočnej duplikácii génu amylázy a môže to znamenať, že inzercia retrovírusových sekvencií bola spôsobená nehomologickým spojením koncov, čo spôsobilo duplikáciu génu AMY1. [27] V súčasnosti však neexistujú dôkazy na podporu tejto teórie, a preto táto hypotéza zostáva len dohadom. Nedávny pôvod génu AMY1 s viacerými kópiami naznačuje, že v závislosti od prostredia sa počet kópií génu AMY1 môže veľmi rýchlo zvyšovať a znižovať v porovnaní s génmi, ktoré neinteragujú tak priamo s prostredím. [26] Gén AMY1 je vynikajúcim príkladom toho, ako dávkovanie génu ovplyvňuje prežitie organizmu v danom prostredí. Viacnásobné kópie génu AMY1 poskytujú tým, ktorí sa viac spoliehajú na stravu s vysokým obsahom škrobu, evolučnú výhodu, a preto vysoký počet kópií génu v populácii pretrváva. [26]

Medzi neurónmi v ľudskom mozgu sú časté somaticky odvodené variácie počtu kópií. [28] Variácie počtu kópií vykazujú veľkú variabilitu (9 až 100 % mozgových neurónov v rôznych štúdiách). Väčšina zmien má veľkosť medzi 2 a 10 Mb, pričom delécie ďaleko prevyšujú amplifikácie. [28] Variácie počtu kópií sa zdajú byť vyššie v mozgových bunkách ako v iných typoch buniek. [28] Pravdepodobným zdrojom kolísania počtu kópií je nesprávna oprava poškodenia DNA.

Genomická duplikácia a triplikácia génu sa javí ako zriedkavá príčina Parkinsonovej choroby, hoci je častejšia ako bodové mutácie. [29]

Varianty počtu kópií v géne RCL1 sú spojené s celým radom neuropsychiatrických fenotypov u detí. [30]

Nedávno sa viedla diskusia spájajúca variácie počtu kópií s génovými rodinami. Génové rodiny sú definované ako súbor príbuzných génov, ktoré slúžia podobným funkciám, ale majú menšie časové alebo priestorové rozdiely a tieto gény pravdepodobne pochádzajú z jedného rodového génu. [26] Hlavným dôvodom, prečo sú variácie počtu kópií spojené s génovými rodinami, je to, že existuje možnosť, že gény v rodine môžu pochádzať z jedného rodového génu, ktorý sa duplikoval do rôznych kópií. [26] Mutácie sa časom hromadia v génoch a pri prirodzenom výbere pôsobiacom na gény vedú niektoré mutácie k environmentálnym výhodám, ktoré umožňujú zdedenie týchto génov a nakoniec sa oddelia jasné génové rodiny. Príkladom génovej rodiny, ktorá mohla byť vytvorená v dôsledku variácií počtu kópií, je globínová génová rodina. Rodina globínových génov je prepracovaná sieť génov pozostávajúca z génov alfa a beta globínu vrátane génov, ktoré sú exprimované v embryách aj dospelých, ako aj v pseudogénoch. [31] Všetky tieto globínové gény v globínovej rodine sú dobre zachované a líšia sa len malou časťou génu, čo naznačuje, že boli odvodené od spoločného rodového génu, možno kvôli duplikácii pôvodného globínového génu. [31]

Výskum ukázal, že variácie počtu kópií sú podstatne častejšie v génoch, ktoré kódujú proteíny, ktoré priamo interagujú s prostredím, ako proteíny, ktoré sa podieľajú na základných bunkových aktivitách. [32] Navrhlo sa, že efekt dávkovania génu sprevádzajúci variáciu počtu kópií môže viesť k škodlivým účinkom, ak sú narušené základné bunkové funkcie, preto sú proteíny zapojené do bunkových dráh podrobené silnej purifikačnej selekcii. [32] Okrem toho proteíny fungujú spoločne a interagujú s proteínmi iných dráh, preto je dôležité pozerať sa na účinky prirodzeného výberu skôr na biomolekulové dráhy ako na jednotlivé proteíny. Zistilo sa, že proteíny na periférii dráhy sú obohatené o variácie počtu kópií, zatiaľ čo proteíny v strede dráh sú ochudobnené o variácie počtu kópií. [33] Bolo vysvetlené, že proteíny na periférii dráhy interagujú s menším počtom proteínov, a tak zmena dávkovania proteínu ovplyvnená zmenou počtu kópií môže mať menší vplyv na celkový výsledok bunkovej dráhy. [33]

Zdá sa, že v posledných rokoch výskumníci presunuli svoje zameranie z detekcie, lokalizácie a sekvenovania variácií počtu kópií na hĺbkové analýzy úlohy týchto variácií počtu kópií v ľudskom genóme a v prírode všeobecne. Na ďalšie overenie vzťahu medzi variáciami počtu kópií a génovými rodinami, ako aj úlohy, ktorú zohráva prirodzený výber pri formovaní týchto vzťahov a zmien, sú potrebné dôkazy. Okrem toho sa výskumníci tiež zameriavajú na objasnenie molekulárnych mechanizmov zapojených do variácií počtu kópií, pretože môžu odhaliť základné informácie týkajúce sa štrukturálnych variácií vo všeobecnosti. Keď urobíme krok späť, zdá sa, že oblasť štrukturálnych variácií v ľudskom genóme je rýchlo rastúcou témou výskumu. Tieto výskumné údaje môžu poskytnúť nielen ďalšie dôkazy o evolúcii a prirodzenom výbere, ale môžu sa použiť aj na vývoj liečby širokého spektra genetických chorôb.


Genetická etiológia obezity

Obezita sa bežne klasifikuje do podskupín v závislosti od predpokladanej etiológie: monogénna obezita (extrémne ťažká obezita bez vývojových oneskorení), syndrómová obezita (klinicky obézni jedinci sa navyše vyznačujú mentálnou retardáciou, dysmorfickými znakmi a orgánovo špecifickými vývojovými abnormalitami) a polygénna alebo bežná obezita, ktorá postihuje všeobecnú populáciu (ale môže mať súvisiace zdravotné riziká, ako je zvýšené riziko KVO).

Prvý defekt jedného génu spôsobujúci monogénnu obezitu bol opísaný v roku 1997 a k dnešnému dňu existuje asi 20 porúch jedného génu, ktoré vedú k autozomálnej forme obezity [1]. Je zaujímavé, že všetky tieto mutácie stavajú dráhu leptín/melanokortín v centrálnom nervovom systéme (CNS) ako kritickú pri regulácii celotelovej energetickej homeostázy [13] a obezita sa v týchto prípadoch javí ako výsledok zvýšenej chuti do jedla a zníženej sýtosti. . Syndromová obezita vzniká z diskrétnych genetických defektov alebo chromozomálnych abnormalít v niekoľkých génoch a môže byť autozomálna alebo X-viazaná. Jednou z najznámejších foriem syndrómovej obezity je Prader-Williho syndróm (PWS), ktorý je spôsobený chromozomálnou abnormalitou vtlačenej oblasti na chromozóme 15q11-q12. PWS je charakterizovaná skorým nástupom obezity v dôsledku hyperfágie spôsobenej dysfunkciou CNS [14]. Pretože monogénne aj syndrómové formy obezity majú tendenciu mať vysokú penetráciu, detekcia kauzálnych genetických variantov bola pomerne plodná [15]. Zvyšok tohto prehľadu sa zameria na genetiku bežných foriem obezity.

Stojí za zmienku, že pohlavie a vek sú spojené s rozdielmi v obezite a zložení tela. Napríklad ženy majú tendenciu ukladať viac tuku podkožne ako vo viscerálnom tukovom tkanive, takže pri rovnakom BMI budú mať ženy tendenciu nosiť viac telesného tuku ako muži [7]. Distribúcia tuku má dva všeobecné vzorce: androidný (ukladanie tuku v oblasti brucha) a gynoidný (ukladanie tuku okolo bokov). Distribúcia tuku v systéme Android je zavedený, nezávislý rizikový faktor pre KVO a diabetes 2. typu [16], zatiaľ čo gynoidný vzor sa považuje za protektívny alebo nepriamo korelovaný [16]. Na zohľadnenie týchto rozdielov v rozložení tuku sa bežne používa pomer pása k bokom (WHR = obvod pása [WC]/obvod bokov) a BMI a WHR sú korelované (r 2


Diskusia

Táto štúdia chudej hmoty s približne pol miliónom účastníkov, doteraz najväčšia vzorka použitá na GWAS chudej hmoty, bola úspešná. Na škále významnosti celého genómu bolo identifikovaných viac ako 1000 variantov (p p < 5 × 10-9 ) u jedného pohlavia a replikovali sa u druhého pohlavia (p < 5 × 10-5). Celkovo išlo o tieto varianty >1000

15 % variácie ALM, opäť najväčšia vysvetliteľná časť variácie chudej hmoty, ktorá bola doteraz zaznamenaná v GWAS. Naše zistenie variantov >gt1000 sa očakáva pre komplexný znak s vysokou dedičnosťou, najmä vzhľadom na iný znak s porovnateľnou dedičnosťou, výšku, pre ktorú

Zistilo sa 700 variantov 30 . Je zaujímavé, že väčšina lokusov zistených v predchádzajúcej menšej GWAS 12 a metaanalýze 14 chudej hmoty bola tiež významná v tejto štúdii, čo poskytuje solídny dôkaz replikácie.

Neschopnosť GWAS detegovať a replikovať špecifické genetické varianty pre ľudské komplexné znaky, čo je v rozpore so stanovenou vysokou dedičnosťou znaku, napr. výška, bola formálne uznaná ako chýbajúci problém dedičnosti pred desiatimi rokmi 31,32 . Vysvetlením je takzvaný polygénny model, kde stovky alebo dokonca tisíce bežných variantov SNP pôsobia aditívne, pričom každý prispieva len malým zlomkom variácie vlastnosti. Genetické zistenia z tejto štúdie podporujú toto vysvetlenie chudej hmoty. Celkových 1 059 podmienene nezávislých variantov vysvetlilo 15,5 % fenotypového rozptylu, čo zodpovedá priemeru na variant rozptylu len 0,015 %. Stojí za zmienku, že táto štúdia mala takmer 100% silu na detekciu variantov s veľkosťou účinku väčšou ako 0,015% a skutočne tak urobila. Na druhej strane, schopnosť detegovať varianty s veľkosťou efektu len 0,001 % bola takmer nulová. Preto môže existovať viac variantov s veľkosťou účinku menšou ako tie, ktoré sú identifikované v tejto štúdii, čo ďalej podporuje polygénny model.

Funkčná relevantnosť našich identifikovaných variantov bola podporená analýzou obohatenia genetickej sady, kde GO termíny vrátane GO:0001501 „vývoj kostrového systému“, GO:0061448 „vývoj spojivového tkaniva“ a GO:0051216 „vývoj chrupavky“ patrili medzi významné gény. súpravy. Konkrétne, spoločné gény zahrnuté v týchto pojmoch boli pevne spojené do siete, ktorá obsahovala gény dráhy TGF, gény dráhy BMP a gény rodiny SMAD, čo sú všetky dôležité gény / dráhy muskuloskeletálneho vývoja. Toto zistenie je v súlade so znalosťami vývojovej biológie, pretože bunky z kostí, chrupaviek, svalov a tuku zdieľajú rovnaký progenitor, mezenchymálne kmeňové bunky a pleiotropia svalov a kostí je dobre známa na ľuďoch33 aj na zvieracích modeloch34.

Na vyhlásenie asociácie za významnú sme požadovali, aby signál bol nielen významný na úrovni GWS v kombinovanej analýze, ale bol významný aj na úrovni 5 × 10 -5 pre každú pohlavnú skupinu. Táto hladina významnosti bola v podstate ekvivalentná hladine v dvojstupňovom dizajne, kde prvá fáza zahŕňala GWAS v jednej skupine (napríklad skupina mužov) a druhá fáza zahŕňala replikáciu najlepších zásahov v druhej skupine (napríklad skupina žien). Keďže sa predpokladal maximálny počet 1 000 nezávislých lokusov, mohli sme vybrať 1 000 najlepších zásahov z prvej fázy na replikáciu v druhej fáze. V dôsledku toho bola hladina významnosti 5 × 10 –5 (0,05/1000) dostatočne konzervatívna na vyhlásenie úspešnej replikácie. V našej aktuálnej analýze sú počty nezávislých lokusov s p <5 × 10 –5 bolo 1988 a 1713 v skupine žien a 1713 v tomto poradí, čo bol takmer dvojnásobok predpokladaného počtu (n = 1000) nezávislých lokusov. To mohlo zvýšiť chybovosť typu I pre varianty, ktorých p hodnoty spadali do rozsahu od 5 × 10 –5 do 5 × 10 –9 (t. j. varianty úrovne 3).

Súčasná štúdia mala nasledujúce silné stránky. Po prvé, veľká vzorka s viac ako 400 000 účastníkmi je doteraz najväčšia používaná pre štíhle GWAS, čo ponúka jedinečnú príležitosť objaviť lokusy, ktoré predchádzajúce menšie GWAS nezistili. Po druhé, namiesto analýzy vzorky ako celku sa obe pohlavia analyzovali oddelene a potom sa vykonala metaanalýza. To mohlo znížiť štatistickú silu na identifikáciu nových lokusov, ale umožnilo nám to replikovať významné zistenia medzi pohlaviami. Po tretie, prostredníctvom série komplexných následných analýz anotujúcich identifikované SNP sa dosiahlo hlboké pochopenie genetického mechanizmu, ktorý je základom ALM a jeho súhry s inými komplexnými znakmi a chorobami.

V tejto štúdii existovali určité obmedzenia. Po prvé, chudá hmota sa merala prístupom BIA, ktorý nie je taký spoľahlivý ako zlaté štandardy na kvantifikáciu chudej hmoty, ako je zobrazovanie magnetickou rezonanciou a počítačová tomografia, pretože tieto posledné metódy sú priamymi mierami. Namiesto priameho merania chudej hmoty BIA odvodzuje odhad chudej hmoty na základe elektrickej vodivosti. Preto môže byť ovplyvnená stavom hydratácie subjektu. Okrem toho sa derivačná rovnica BIA opiera o kalibrovanú referenčnú populáciu, ktorá nemusí byť dobre overená medzi populáciami. Po druhé, samotné genetické nálezy pre chudú hmotu sú nedostatočné na charakterizáciu úplného genetického základu sarkopénie.Je to preto, že existuje konsenzus, že sarkopénia je definovaná nielen nízkou svalovou hmotou, ale aj, čo je dôležitejšie, nízkou svalovou silou a slabým fyzickým výkonom 35 . Preto táto štúdia objavila genetický mechanizmus sarkopénie iba z hľadiska chudej hmoty, čo je oveľa viac ako dosť na to, aby sme začali chápať genetický základ sarkopénie ako celku. Po tretie, je známe, že fyzická aktivita ovplyvňuje chudú hmotu36, ktorej mätúci účinok nebol v tejto štúdii kontrolovaný.

Stručne povedané, vykonali sme GWAS s použitím približne pol milióna účastníkov na chudú hmotu. Variácia (

15%) chudej hmoty vysvetlenej identifikovanými variantmi predstavuje významný skok vo vysvetlení skrytej dedičnosti tohto komplexného znaku pomocou prístupu GWAS. Translačná hodnota týchto zistení spočíva v dôležitosti chudej hmoty pre iné komplexné choroby, ako je diabetes typu 2, pretože naša Mendelova randomizačná analýza ukázala, že ALM je ochranným faktorom pre druhý typ. Celkovo naša štúdia poskytuje ďalší príklad, v ktorom GWAS s veľmi veľkou veľkosťou vzorky nakoniec a dôkladne vymedzuje genetickú architektúru komplexnej ľudskej vlastnosti. Toto stelesňuje hodnotu veľkých dát v ľudskom genetickom výskume.


Abstraktné

Niektoré usmernenia odporúčajú výber antihypertenzívnej liečby podľa samostatne definovanej etnickej príslušnosti, ale môže sa lepšie riadiť individuálnym genotypom než etnickou príslušnosťou alebo rasou. Porovnali sme, do akej miery možno rozdiely v reakcii krvného tlaku naprieč rôznymi etnikami vysvetliť genetickými faktormi: geneticky definovaným pôvodom a génovými variantmi v lokusoch, o ktorých je známe, že súvisia s krvným tlakom. Analyzovali sme údaje z 5 štúdií, v ktorých sa vykonala genotypizácia (n=4696) a v ktorých boli dostupné liečebné odpovede na β-blokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, blokátor receptorov angiotenzínu, tiazidové alebo tiazidom podobné diuretikum a blokátor kalciových kanálov. Geneticky definovaný pôvod pre podiel afrického pôvodu bol vypočítaný pomocou populačnej databázy 1000 genómov ako referencie. Rozdiely v odpovedi na tiazidové diuretikum hydrochlorotiazid, β-blokátory atenolol a metoprolol, inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu lizinopril a blokátor angiotenzínových receptorov kandesartan boli u zmiešaných subjektov užšie spojené s geneticky definovaným pôvodom ako s vlastným etnikom. Relatívne malý počet génových variantov súvisiacich s lokusmi spojenými s dráhami signalizácie liečiva (KCNK3, SULT1C3, AMH, PDE3A, PLCE1, PRKAG2) s veľkou veľkosťou účinku (-3,5 až +3,5 mm Hg rozdiel v odpovedi na alelu) a rôznymi frekvenciami alel u čiernych a bielych jedincov vysvetlili veľkú časť rozdielu v odpovedi na kandesartan a hydrochlorotiazid medzi týmito skupinami. Tieto zistenia naznačujú, že prístup presnej genómovej medicíny možno použiť na individualizáciu antihypertenzívnej liečby v rámci a medzi populáciami bez toho, aby sa uchýlili k náhradám genetickej štruktúry, ako je napríklad samostatne definovaná etnická príslušnosť.

Úvod

Hypertenzia je jedinou najväčšou príčinou úmrtnosti na celom svete, pričom prevalencia sa zvyšuje v krajinách s nižšími a strednými príjmami, najmä v Afrike, kde v niektorých krajinách vyžaduje liečbu viac ako polovica dospelej populácie. 1 Účinnému znižovaniu krvného tlaku (BP) a kontrole hypertenzie bráni relatívne mierny účinok liekov prvej línie na zníženie TK a rozdiely v reakcii medzi populáciami a medzi jednotlivcami. Lieky, ktoré inhibujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, ako sú inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a blokátory receptora angiotenzínu, patria medzi celosvetovo najpoužívanejšie antihypertenzíva. Sú však menej účinné pri znižovaní TK u čiernych Afričanov v porovnaní s bielymi európskymi Američanmi, 2 zatiaľ čo odpoveď na blokátory vápnikových kanálov, ktoré pôsobia nezávisle od systému renín-angiotenzín-aldosterón, môže byť podobná u čiernych a bielych jedincov. 3 Z tohto dôvodu niektoré usmernenia odporúčajú vyberať drogy podľa sebadefinovanej etnickej príslušnosti (SDE). 4–6 Ak je však odpoveď na liek geneticky určená, SDE nemusí nevyhnutne predpovedať genotyp a odpoveď na liek jednotlivca a jej použitie obmedzí mieru, do akej možno liečbu presne individualizovať.

Cieľom tejto štúdie preto bolo určiť, či je medzietnický rozdiel v reakcii na antihypertenzíva skôr determinovaný geneticky než kvôli environmentálnym faktorom/faktorom životného štýlu spojeným s etnicitou, a hľadať individuálne génové varianty, ktoré by mohli zodpovedať za tento rozdiel, a teda byť zodpovedný za interindividuálne variácie v odpovedi na liek. Najprv sme skúmali vzťah odpovede na antihypertenzívne lieky ku geneticky definovanému pôvodu (GDA) v porovnaní so SDE. To potvrdilo pravdepodobnú genetickú zložku medzietnických a zmiešaných variácií v reakcii a poskytlo prostriedky na prispôsobenie sa štruktúre populácie v neskoršej analýze. Využili sme väčšiu genetickú variáciu, ktorá pravdepodobne bude základom reakcie na liek medzi všetkými našimi jednotlivcami v štúdii (v porovnaní s tými v rámci jednej etnickej skupiny), aby sme hľadali jednotlivé génové varianty spojené s touto reakciou. Namiesto vykonania celogenómovej asociačnej štúdie, pre ktorú by dostupné veľkosti vzoriek neposkytovali primeranú silu, sme hľadali asociácie s génovými variantmi v lokusoch, ktoré sú už pevne spojené s BP, pričom sme usúdili, že by zahŕňali dráhy odozvy na liek, v ktorých by mohla byť veľkosť účinku na odpoveď na liek. očakáva sa, že bude väčšia ako v prípade samotného BP. Aby sme potvrdili účinok génových variantov na odpoveď na liek (namiesto toho, aby pôsobili ako marker pre štruktúru populácie), skúmali sme ich súvislosť s odpoveďou na liek v rámci etnických skupín a tiež pri úprave na GDA medzi skupinami. Nakoniec, aby sme určili mieru, do akej môžu takéto varianty zodpovedať za medzietnické rozdiely v reakcii, vypočítali sme kombinovanú veľkosť účinku z veľkosti účinku na alelu a frekvencie alel v jednotlivých etnických skupinách.

Metódy

Údaje a analytické metódy na použitie inými výskumníkmi môžu byť dostupné na základe dohôd o zdieľaní údajov uzavretých medzi príslušnými inštitúciami (ako to bolo v prípade tejto štúdie). Pre bližšie informácie kontaktujte autora pre korešpondenciu.

Kohorty klinických skúšok

Analyzovali sme údaje z 5 klinických štúdií liečby hypertenzie vykonaných v multietnických kohortách v Spojených štátoch, pre ktoré sa vykonala genotypizácia: štúdie PEAR a PEAR-2 (Pharmacogenomic Evaluation of Antihypertensive Responses), 7,8 štúdie GERA 1 a 2 (Genetic Epidemiológia odpovedí na antihypertenzíva štúdie 1 a 2), 9, 10 a štúdia GenHAT (Genetics of Hypertension Associated Treatments) 11, v ktorej odpovede na liečbu na liekové skupiny zahŕňajúce β-blokátory (BB) atenolol a metoprolol, ACE inhibítor lizinopril, angiotenzín boli dostupné blokátor receptorov kandesartan, tiazidové a tiazidom podobné diuretiká hydrochlórtiazid a chlórtalidón a blokátor kalciových kanálov amlodipín. Klinické charakteristiky a podrobnosti o medikamentóznej liečbe pre tieto kohorty sú zhrnuté v online dodatku údajov. Genotypizácia celého genómu bola vykonaná na účastníkoch PEAR a PEAR-2 (Illumina Human Omni1-Quad BeadChip a Human Omni2.5S Beadchip) a GERA 1 a 2 (Affymetrix GeneChip Human Mapping 500 000 a 6.0 Array Sets). Údaje čipu Exome pre vybrané varianty génov súvisiacich s hypertenziou a kardiovaskulárnymi chorobami boli dostupné pre GenHAT (Illumina Human Exome array).

Geneticky definovaný pôvod

Genetické údaje sa použili na určenie skóre GDA pre každého účastníka. Každé skóre GDA poskytuje percentá pôvodu odvodené z genetických údajov jednotlivca v porovnaní so vzorkami z jednotlivých pôvodných populácií. Použili sme softvér ADMIXTURE 12 na odhadnutie frekvencií alel pre populácie predkov pomocou modelu populačnej genetiky Pritchard-Stephens-Donnelly 13 a referenčných údajov zo súboru údajov 1000 genómov (fáza 3). Balík LEAPFROG R 14 sa potom použil na odhad skóre GDA na individuálnej úrovni z týchto frekvencií alel. Pre každého jednotlivca sme vypočítali podiel celkového afrického pôvodu ako súčet podielov kenského a gambijského pôvodu. Ďalšie podrobnosti sú uvedené len v online dodatku k údajom.

Odpoveď BP

Primárnym výsledkom použitým v každej štúdii bola zmena systolického TK (ΔSBP) definovaná ako východisková hodnota SBP (pred liečbou) mínus konečný SBP počas liečby, takže vyšší ΔSBP predstavoval väčšiu antihypertenznú odpoveď (pokles TK). Reakcia na liečbu sa merala po ≈4 týždňoch liečby v GERA 1 a 2, 6 týždňoch v PEAR a PEAR-2 a 6 mesiacoch v GenHAT. Merania TK v PEAR a PEAR-2 boli domáce BP získané trojmo s presnosťou techniky merania pacienta overenou vyškolenými koordinátormi štúdie. Merania v GERA 1 a 2 boli merania v kancelárii, ktoré vykonali koordinátori štúdie trojmo, rovnako ako merania v GenHAT. Všetky merania sa uskutočňovali v sede s overeným oscilometrickým zariadením okrem tých v GenHAT, ktoré sa získali ortuťovou sfygmomanometriou. Pretože sa dizajn štúdie líšil a cieľom bolo posúdiť vzťah odpovede na liek k etnickej príslušnosti (namiesto stanovenia odpovede v porovnaní s placebom alebo iným liekom), každá skupina, ktorá dostávala liek, bola liečená oddelene, pričom celkovo reagovalo na 7 jednotlivých liekov. z 9 kombinácií liek/štúdia: HCTZ v GERA 1 a HRUŠKA chlórtalidón v PEAR-2 a GenHAT atenolol v PEAR metoprolol v PEAR-2 kandesartan v GERA 2 amlodipín a lizinopril v GenHAT). Komponent odpovede súvisiaci s regresiou na priemer bol teda spoločný pre všetky tieto kombinácie a bol upravený začlenením základnej hodnoty SBP do štatistických modelov, ako je opísané nižšie.

Asociácia antihypertenzívnej odpovede na SDE a GDA

Pre každú z 9 kombinácií odpovede liek/BP sme vybavili lineárny regresný model (základný model) s ΔSBP ako kvantitatívnou nezávislou premennou a východiskovým SBP, pohlavím (kódované ako 0 pre ženy, 1 pre mužov), vekom a telesnou hmotnosťou index (BMI) ako kovariáty. K tomuto základnému modelu sme potom pridali buď (1) SDE kódované ako 0 pre bielu a 1 pre čiernu (základná línia + model SDE) alebo (2) podiel GDA afrického pôvodu (základná línia + model GDA). Použili sme testy pomeru pravdepodobnosti na posúdenie štatistickej významnosti prídavku a zvážili sme P< 0,003 bude signifikantné po Bonferroniho úprave pre viacnásobné testovanie 9 kombinácií štúdie/liečiva pre 2 modely.

Z dôvodu vysokej korelácie medzi SDE a GDA sme použili rámec strojového učenia elastickej siete (EN) (upravený regresný model, ktorý integruje korelačnú štruktúru premenných do výpočtu prediktívnej presnosti, čím sa zabráni nadmernému prispôsobeniu modelov) na posúdenie individuálnych a kombinovaných prediktívna hodnota premenných SDE a GDA (spolu s východiskovým SBP, vekom, pohlavím a BMI) ako prediktory ΔSBP 15 u všetkých jedincov a tiež v podskupine jedincov, ktorí boli vysoko zmiešaní (definovaní ako tí, ktorí mali skóre GDA medzi 0,4 a 0,6). Ďalšie podrobnosti o modeli EN sú uvedené v online dodatku údajov.

Asociácia odozvy BP na genetické varianty v známych lokusoch BP

Aby sme určili, či odlišné frekvencie predtým hlásených génových variantov spojených s BP môžu zodpovedať za niektoré alebo všetky etnické variácie v reakcii na liek, skúmali sme asociácie reakcie BP so 163 overenými jednonukleotidovými polymorfizmami (SNP), ktoré boli predtým publikované a identifikované v celom genóme BP. asociačnej štúdie v čase analýzy. 16 Pretože sme nemali pokrytie pre všetky BP SNP v GenHAT, vylúčili sme údaje GenHAT z analýzy. Skombinovali sme tiež údaje o odpovediach na HCTZ zo štúdií GERA 1 a PEAR, aby sme zvýšili výkon. Najprv sme skúmali bivariačné asociácie liekovej reakcie (opravené pre viacnásobné porovnania) s jednotlivými BP SNP, aby sme určili tie, ktoré boli silne spojené s liekovou reakciou naprieč etnickými skupinami (aplikovaním Bonferroniho korekcie na počet porovnaní). Potom sme skúmali asociácie v rámci každej etnickej skupiny a použili sme multivariačné modely s úpravou pre SDE aj GDA (ako aj základný SBP, vek, pohlavie a BMI), aby sme určili nezávislé účinky génových variantov na odpoveď BP. Rozdiely vo frekvenciách alel medzi etnickými skupinami boli testované χ 2 testom. Nakoniec sme vypočítali rozdiel v priemernej odpovedi BP v čiernej farbe v porovnaní s bielymi subjektmi predpovedanými multivariačnými modelmi pomocou alelových frekvencií génových variantov pozorovaných v samostatne definovaných čiernych a bielych skupinách a β-koeficientov v multivariabilnom modeli. To nám umožnilo odhadnúť podiel interetnických variácií v odpovedi na liek, ktoré zodpovedajú vyššie uvedeným génovým variantom.

Výsledky

Charakteristika účastníka a GDA

Charakteristiky účastníkov v liečebných ramenách rôznych štúdií sú uvedené v tabuľke 1. Účastníkmi boli prevažne čiernobieli muži a ženy stredného veku (priemerný vek pre každú štúdiu sa pohyboval od 48 do 52 rokov) s približne rovnakým zastúpením mužov a ženy, s výnimkou GenHAT, kde boli účastníci starší (priemerný vek 69 rokov) a žien bolo menej (37 %). Väčšina účastníkov mala nadváhu/obezitu (priemerný BMI v rozmedzí od 29 do 31 kg.m − 2 v rámci štúdií).

Stôl 1. Charakteristika subjektov a odozva systolického krvného tlaku v multietnických štúdiách antihypertenzív

Hodnoty sú priemer ± SD alebo % subjektov. Zmena systolického krvného tlaku (ΔSBP) je definovaná ako východiskový SBP mínus konečný SBP, upravený podľa veku a pohlavia. CI je pre rozdiel v prostriedkoch. BMI udáva index telesnej hmotnosti CTD, chlórtalidón GenHAT, Genetika liečby spojenej s hypertenziou GERA, Genetická epidemiológia odpovedí na antihypertenzíva HCTZ, hydrochlórtiazid a PEAR, Farmakogenomické hodnotenie antihypertenzných odpovedí.

Najčastejšie zistenými genetickými predkami v rôznych štúdiách boli bieli Európania (bieli Briti a Iberčania a Fíni) a čierni Afričania (Gambijci a Keňania) a bola zistená aj malá časť populácií iných predkov (obrázok 1). U účastníkov, ktorí sa identifikovali ako belosi, sa priemerný podiel geneticky definovaného európskeho pôvodu v rámci každej štúdie pohyboval od 0,79 do 0,86. Priemerný africký pôvod pre každú štúdiu bol nižší ako 0,08 u samostatne identifikovaných bielych jedincov. U účastníkov, ktorí sa identifikovali ako černosi, sa podiely černošského afrického pôvodu v rámci štúdií pohybovali od 0,67 do 0,71, s podobnými podielmi kenských a gambijských predkov. Čierni účastníci, ktorí sa sami identifikovali, vykazovali vyššiu genetickú prímes ako tí, ktorí sa sami identifikovali ako bieli, pričom priemerný podiel európskeho pôvodu (britského, iberského a fínskeho) sa v štúdiách pohyboval od 0,21 do 0,28 (obrázok 1).

Postava 1. Genetický pôvod účastníkov a vzťah reakcie krvného tlaku na genetický pôvod a na jednonukleotidové polymorfizmy (SNP). A, Distribúcia genetických predkov medzi účastníkmi štúdií GERA 1 (Genetic Epidemiology of Responses to Antihypertensives 1) a PEAR (Pharmacogenomic Evaluation of Antihypertensive Responses n=780), ktorí dostávali hydrochlórtiazid (HTCZ). B, Podiel černošského pôvodu (ako Gambijský plus Keňan) vynesený pre každého jednotlivca (s najnižším až najvyšším čiernym pôvodom zľava doprava) a súvisiaci pokles systolického krvného tlaku (SBP) vyvolaný HTCZ. C, Asociácia poklesu SBP vyvolaného HTCZ s rôznymi frekvenciami alel v 3 variantoch predtým spojených s krvným tlakom. Pokles SBP v reakcii na HTCZ je úmerný percentu afrického pôvodu, ale dá sa do značnej miery vysvetliť aj rôznymi frekvenciami alel v týchto variantoch.

Reakcia BP na liečbu

Východiskový (pred liečbou) SBP a odpoveď na medikamentóznu liečbu (vyjadrená ako priemerná východisková hodnota mínus konečný SBP po liečbe, upravená pre vek a pohlavie) podľa vlastnej identifikovanej etnickej príslušnosti sú uvedené v tabuľke 1. Priemerná východisková hodnota SBP sa pohybovala od 146±14,3 do 151,9,5 ± 12,7 mm Hg (priemer ± SD). Priemerná odpoveď na lieky sa pohybovala od 0,0 mm Hg (lisinopril u čiernych jedincov) do 17,6 mm Hg (HCTZ u čiernych jedincov). V porovnaní s bielymi účastníkmi vykazovali čierni účastníci väčšiu odpoveď BP na HCTZ a nižšiu odpoveď BP na atenolol, metoprolol, lizinopril, kandesartan a amlodipín (tabuľka 1). Tieto rozdiely boli štatisticky aj klinicky významné s rozdielom v priemernom znížení TK v čiernych a bielych skupinách v rozmedzí od +63 % (HCTZ v GERA 1 P<0,001) až -100 % (lizinopril P

Asociácia odozvy na SDE a GDA: Lineárna regresná analýza

Pri všetkých liekoch bola signifikantná asociácia odpovede s východiskovou hodnotou SBP konzistentná s regresiou na priemer a väčšou liekovou reakciou u účastníkov s vyššou východiskovou hodnotou TK. Podiel celkového rozptylu, ktorý pripadá na základný SBP, sa pohyboval od 0,08 do 0,41 naprieč liečbami (tabuľka S1 v online dodatku údajov). Pri všetkých liekoch okrem chlórtalidónu existovala významná súvislosť medzi reakciou na liek a SDE a medzi reakciou na liek a GDA, keď sa SDE alebo GDA zvažovali v regresnom modeli so základným SBP, vekom, pohlavím a BMI začlenenými ako ďalšie kovariáty (tabuľka S1). Asociácia odpovede BP s čiernou v porovnaní s bielou SDE sa pohybovala od +4,57 mm Hg (vyššia odpoveď pre čiernu v porovnaní s bielou) pre HCTZ do -7,25 a -7,54 mm Hg pre kandesartan a atenolol. Pre GDA sa asociácia BP odozvy s GDA vyjadrená ako milimeter ortuti na jednotku podielu černošského pôvodu pohybovala od +6,24 mm Hg pre HCTZ (+ 0,624 mm Hg na 10 % zmeny čierneho pôvodu) po -11,6 a -13,11 mm Hg ( -1,16 a -1,311 mm Hg na 10 % zmeny v pôvode čiernej pleti) pre kandesartan a atenolol (obrázok 2).

Obrázok 2 Vzťah reakcie systolického krvného tlaku (SBP) na samostatne definovanú etnickú príslušnosť (SDE, žlté stĺpce) a geneticky definovaný pôvod (GDA, modré stĺpce) v multietnických štúdiách liekov skúmajúcich odpoveď krvného tlaku. Premenná odozvy (ASBP) bola zmena SBP definovaná ako východisková hodnota SBP mínus konečný SBP. Graf ukazuje β-koeficient týkajúci sa ΔSBP k SDE a GDA v lineárnom regresnom modeli vrátane základnej hodnoty SBP, veku, pohlavia a BMI a buď SDE alebo GDA.Jednotky sú milimetre ortuťového rozdielu v ΔSBP medzi čiernymi a bielymi subjektmi (SDE) alebo na jednotku podielu afrického pôvodu (GDA) alebo zmena v odpovedi na 100 % zmenu afrického pôvodu. Pozitívny β-koeficient predstavuje väčšie zníženie SBP u čiernych v porovnaní s bielymi subjektmi (SDE) alebo u subjektov s väčším africkým pôvodom (GDA). *Test pravdepodobnostného pomeru – porovnávajúci každý model so základným modelom vrátane SBP, veku, pohlavia a indexu telesnej hmotnosti – bol významný po Bonferroniho úprave pre viaceré porovnania. CTD označuje chlortalidón GERA 2, štúdie Genetická epidemiológia odpovedí na antihypertenzíva 2 GenHAT, Genetika liečby súvisiacej s hypertenziou HCTZ, hydrochlorotiazid a PEAR, Farmakogenomické hodnotenie antihypertenzných odpovedí.

Asociácia reakcie na SDE a GDA: EN Model kombinujúci SDE a GDA

Rovnako ako v regresných modeloch vyššie boli buď SDE alebo GDA vybrané ako prediktor odpovede pre všetky lieky okrem chlórtalidónu, keď boli modely EN obmedzené tak, aby umožňovali vstup buď SDE alebo GDA, ale nie oboch. Keď sa SDE aj GDA povolili vstúpiť do EN, GDA sa vybral buď navyše (hydrochlorotiazid, lizinopril a amlodipín) alebo prednostne pred SDE (atenolol a metoprolol), okrem prípadu kandesartanu, keď sa SDE vybralo prednostne pred GDA (Tabuľka S2). Dôležité je, že vo všetkých prípadoch boli rozdiely medzi modelmi obsahujúcimi SDE a GDA minimálne. Porovnanie predikcie GDA oproti SDE u zmiešaných subjektov bolo obmedzené malým počtom subjektov a použitím binárnej klasifikácie SDE (namiesto odhadovaného percenta čierneho alebo bieleho pôvodu), ale u týchto subjektov bol GDA lepším prediktorom odozvy ako SDE (tabuľka S3). U najviac zmiešaných jedincov (s GDA medzi 0,4 a 0,6, ktorí boli v rámci hornej desiatej percentilu najviac zmiešaných jedincov v každej liečebnej skupine), EN model významne vybral GDA ako jedinečný prediktor etnickej príslušnosti (GenHAT/chlórtalidón, HRUŠKA/atenolol , PEAR-2/metoprolol, GERA/kandesartan, tabuľka S3) alebo navyše k SDE (HRUŠKA/HCTZ, GenHAT/lisinopril tabuľka S3). Nevyskytli sa žiadne prípady, v ktorých by sa SDE uprednostnila pred GDA (P =0,036 pre zahrnutie GDA). Ani SDE, ani GDA neboli vybrané ako prediktory odpovede na amlodipín v GenHAT. Zahrnutie samostatných skóre GDA pre každú populáciu predkov (napr. kenskú a gambijskú) významne nezvýšilo rozptyl vysvetlený modelmi GDA ani v celej populácii, ani v najviac zmiešaných subjektoch.

Asociácia odpovede na genetické varianty v známych lokusoch BP

Pre každé liečivo (okrem chlórtalidónu) sa zistilo, že 1 až 7 zo 163 predtým identifikovaných SNP zo štúdie širokej asociácie BP genómu významne súvisí s odpoveďou BP po úprave na viacnásobné testovanie (P hodnota v rozmedzí od 2,6×10 − 4 do 3,8×10 −8 Tabuľka S4). Odpovede na kandesartan súviseli so 4 lokusmi: KCNK3, SULT1C3, AMH, a SH2B3 a tie do HCTZ na 7 lokusov: CYP1A1-ULK3, PDE3A, ADO, PLCE1, PRKAG2, c5orf56, a NUCB2. Odpovede na BB atenolol a metoprolol súviseli s OBFC1, TXB2, RRP1B (atenolol) a FIGN-GRB14 (metoprolol). Frekvencie alel pre všetky SNP spojené s odpoveďou na liek sa medzi čiernymi a bielymi etnickými skupinami významne líšili (tabuľka 2). Pri skúmaní v rámci jednotlivých etnických skupín však bol efekt v rovnakom smere a viaceré lokusy boli významne asociované s odozvou v rámci jednotlivých etnických skupín (P< 0,001 pre všetky varianty spojené s odpoveďou na hydrochlórtiazid u bielych jedincov, P< 4,9 × 10 −5 pre asociáciu PLCE1 s odpoveďou na hydrochlórtiazid u bielych aj čiernych jedincov, P< 0,005 pre KCNK3 súvislosť s odpoveďou na kandesartan u bielych účastníkov Tabuľka 2). Rozdielne frekvencie alel, ale podobná veľkosť účinku v čiernych verzus bielych skupinách viedli k tomu, že priemerný účinok týchto SNP sa líšil medzi čiernymi verzus bielymi skupinami, a teda predstavoval podstatnú časť rozdielu v reakcii medzi bielymi a čiernymi jedincami (tabuľka 2).

Tabuľka 2 Asociácie SNP na známych miestach krvného tlaku s odozvou krvného tlaku v rámci jednotlivých etnických skupín* a výpočtom očakávaného rozdielu v odpovedi podľa frekvencií alel

Rozdiel medzi čiernymi a bielymi subjektmi, ktorý možno pripísať každému SNP, je odvodený od veľkosti účinku (v multivariantnom modeli) a frekvencií alel v príslušných skupinách. ATEN označuje atenolol CAND, kandesartan, HCTZ, hydrochlórtiazid a METOP, metoprolol.

*S výnimkou tých, ktorí sú v Genetics of Hypertension Associated Treatments, pre ktorých genetické pokrytie nebolo dostatočné na identifikáciu záujmových SNP.

P hodnoty sú významnými asociáciami pri vykonaní Bonferroniho korekcie pre 15 porovnaní (P hodnota nižšia ako 3,33 x 10 -3 ), pre 15 SNP, ktoré boli významne spojené s odpoveďou v celej vzorke.

Pri zvažovaní v multivariačných modeloch pridanie SNP (identifikované vyššie) k základnému modelu vrátane veku, pohlavia, BMI a buď SDE alebo GDA zlepšilo prispôsobenie modelu podľa kritérií AIC (tabuľka S5) a zvýšilo množstvo. variability vysvetlenej pre kandesartan a HCTZ (o 5 % a 2 % v porovnaní s modelmi zahŕňajúcimi buď SDE alebo GDA samostatne). Pokiaľ ide o kandesartan a HCTZ, ani SDE ani GDA nezostali významné, keď už boli zahrnuté SNP. Keď sa veľkosti účinku na alelu (prevzaté z β-koeficientov v multivariabilných modeloch) a frekvencie alel v čiernych a bielych skupinách použili na výpočet očakávaného rozdielu BP odozvy medzi čiernymi a bielymi skupinami, bolo vidieť, že SNP zodpovedajú za väčšinu tento rozdiel predstavuje 85 % a 94 % rozdielu v odpovedi medzi čiernymi a bielymi skupinami pre kandesartan a HCTZ, v uvedenom poradí. Lokusy, ktoré zostali významne spojené s odpoveďou BP v multivariačných režimoch, zahŕňali: KCN3, SULT1C3, a AMH pre kandesartan PDE3, PLCE1, a PRKAG2 pre HCTZ a TBX2 pre atenolol (tabuľka S5). Úprava pre štúdiu v údajoch pre HCTZ (kombinované v štúdiách GERA 1 a PEAR) spôsobila minimálny rozdiel vo výsledkoch a predstavovala < lt1 % variability v odpovedi BP.

Diskusia

Reakcia BP na antihypertenzíva u čiernych a bielych Američanov (kategorizovaných pomocou SDE) v štúdiách skúmaných v tejto štúdii bola vo všeobecnosti v súlade so zisteniami z predchádzajúcich metaanalýz. 3,17 Odpovede na BB, ACE inhibítor a blokátor receptorov angiotenzínu boli nižšie u čiernych v porovnaní s bielymi Američanmi a odpoveď na HCTZ bola väčšia u čiernych v porovnaní s bielymi Američanmi. Odpoveď na amlodipín bola nižšia u černochov v porovnaní s bielymi jedincami, čo je zistenie, ktoré sa líši od predchádzajúcej metaanalýzy. 3 Je pozoruhodné, že na rozdiel od HCTZ bola odpoveď na chlórtalidón podobná u čiernych a bielych jedincov v štúdiách GENHAT aj PEAR-2. Rozdiely v odpovedi na diuretikum medzi etnickými skupinami môžu teda závisieť od farmakokinetiky alebo mechanizmu účinku lieku. Zatiaľ čo relatívne malé množstvo rozptylu v odpovedi na BB, ACE inhibítor, blokátor receptora angiotenzínu a HTCZ bolo vysvetlené SDE (pravdepodobne z dôvodu relatívne veľkého príspevku fyziologických variácií a chýb merania k rozptylu v odpovedi), rozdiel v odpovedi medzi samostatne definovanými etnickými skupinami bol napriek tomu veľký a pohyboval sa medzi 39 % a 160 % priemernej odozvy na drogu medzi etnickými skupinami. Táto variácia v reakcii podľa SDE sa často pripisuje genetickému rozdielu. Existencia populačne špecifických genetických faktorov zodpovedných za variácie bežných fenotypov je však sporná, pretože bežné varianty sú pravdepodobne prítomné v ľudskom genóme v čase africkej migrácie, a teda globálne. 18 Okrem toho SDE zahŕňa komplexnú interakciu psychosociálnych faktorov, faktorov životného štýlu a životného prostredia, ktoré nie sú genetické. 18

Pokiaľ je nám známe, toto je prvá štúdia, ktorá skúmala súvislosť odpovede na antihypertenzívnu liečbu s GDA a nie SDE. Pre väčšinu liekov bola asociácia odpovede na GDA poskytujúca množstvo čierneho genetického pôvodu podobná ako pri SDE so zhodnými smermi účinku. Hoci predikcia odpovede GDA oproti SDE u zmiešaných subjektov bola obmedzená malým počtom subjektov a použitím binárnej klasifikácie SDE, GDA u týchto subjektov bola lepším prediktorom odpovede ako SDE. Pre lieky pôsobiace priamo na renín-angiotenzín-aldosterónový systém (BB, lizinopril a kandesartan), u ktorých existuje najkonzistentnejšia variácia odpovede medzi etnickými skupinami, bola GDA jedinečným/najdôležitejším prediktorom odpovede. Tieto výsledky sú v súlade s genetickou zložkou, ktorá je základom niektorých alebo všetkých etnických variácií v reakcii na tieto lieky, ale neidentifikujú jednotlivé kauzálne génové varianty.

Aby sme identifikovali potenciálne kauzálne génové varianty, skúmali sme, či odpoveď na liek možno vysvetliť variantmi v známych genetických lokusoch spojených s krvným tlakom, pretože mnohé z nich súvisia s cieľmi lieku. 19 Zistilo sa, že relatívne malý počet z nich významne súvisí s odpoveďou na liek. Hoci táto asociácia by mohla vyplynúť z variantov pôsobiacich ako náhradný marker etnickej príslušnosti (keďže pre väčšinu variantov sa frekvencie alel výrazne líšili medzi čiernymi a bielymi skupinami), je to nepravdepodobné, pretože pri mnohých variantoch boli asociácie s odpoveďou na liek pozorované aj v rámci jednotlivé etnické skupiny. Po druhé, v multivariačných modeloch boli účinky týchto genetických variantov významné pri úprave buď pre SDE alebo GDA a poskytovali lepšiu predpoveď odpovede ako SDE alebo GDA. Okrem toho sady génových variantov boli špecifické pre liečivo. To znamená, že sa líšili podľa jednotlivých tried liekov, ako by sa dalo predpokladať z ich pôsobenia na konkrétne ciele. Veľkosti účinkov pre niekoľko lokusov boli veľké so zmenou v BP reakcii > 3 mm Hg na alelu (v plne upravených modeloch), čo je niekoľkonásobne väčšie ako veľkosť asociácie s BP zo štúdie asociácie s hlavným účinkom BP genómu, typicky < 1 mm Hg na alelu. Možno preto, že BP je polygénna vlastnosť určená viacerými homeostatickými dráhami, zatiaľ čo odpoveď na liek môže byť užšie spojená s menším počtom genetických variantov spojených so špecifickou dráhou signalizácie lieku. Keď sa priemerný rozdiel v odpovedi medzi čiernymi a bielymi subjektmi vypočítal z kombinovaného účinku rôznych frekvencií alel variantov, o ktorých sa zistilo, že sú významne spojené s odpoveďou na liek, ukázalo sa, že to zodpovedá za väčšinu pozorovaného medzietnického rozdielu v reakcii na liek. pre kandesartan a HCTZ.

Zistilo sa, že potlačenie plazmatického renínu a renínovej aktivity je rozšírenejšie u čiernych v porovnaní s bielymi jedincami a pripisuje sa skôr zvýšenej retencii sodíka ako zvýšenému príjmu sodíka, 9,20–22, čo môže ovplyvniť odpoveď na diuretiká a lieky inhibujúce renín- angiotenzínový systém. 23 Je pozoruhodné, že zriedkavé monogénne syndrómy hypertenzie sú sprostredkované najmä retenciou sodíka 24 a jedným z vysvetlení tejto štúdie je polygénny účinok na retenciu sodíka s vyššou frekvenciou variantov génov zadržiavajúcich sodík u čiernej farby v porovnaní s bielymi subjektmi. Je pozoruhodné, že z lokusov, ktoré sme identifikovali ako súvisiace s odpoveďou na liek, sú mnohé v dráhach, ktoré by mohli ovplyvniť odpoveď na liek prostredníctvom retencie sodíka a prostredníctvom iných signálnych dráh lieku. KCNK3 kóduje draslíkový kanál (TASK-1) zapojený do syntézy aldosterónu. 25 SH2B3, člen rodiny adaptorových proteínov SH2B, je intracelulárny adaptorový proteín, ktorý funguje ako negatívny regulátor v mnohých signálnych dráhach (Janus kináza a receptorové tyrozínkinázy) a predpokladá sa, že ovplyvňuje retenciu sodíka prostredníctvom modulácie zápalu. 26,27 The CYP1A1-ULK3 lokusy obsahujú niekoľko génov, ktoré sú spojené s retenciou sodíka. 28 NUCB2 je prekurzorový proteín nesfatín-1, ktorý môže ovplyvňovať BP pravdepodobne prostredníctvom signalizácie hypotalamickej kinázy, ktorá vedie k aktivácii sympatiku a retencii sodíka. 29 Na určenie biologického významu všetkých tu identifikovaných potenciálnych lokusov budú potrebné štúdie s väčšou veľkosťou vzorky v rôznych populáciách spolu s funkčnými štúdiami.

Naša štúdia podlieha niekoľkým obmedzeniam. Veľkosť vzorky, najmä pre zmiešané subjekty, bola malá. Štúdie, ktoré sme analyzovali, mali rôzny dizajn, s rôznymi obdobiami sledovania, nezohľadňovali sme premenlivú adherenciu k liečbe liekmi a odpoveď BP bola odvodená hlavne z údajov v ambulancii. Tieto faktory by mali tendenciu maskovať vzťah odpovede BP so SDE, GDA a jednotlivými genetickými variantmi. Účastníci GenHAT boli vylúčení z asociačnej analýzy odpovede BP na známe genetické varianty (kvôli neúplnému pokrytiu týchto variantov v GenHAT). Avšak asociácia odpovede BP s GDA bola stratifikovaná podľa lieku aj štúdie a bola podobná pre chlórtalidón, jediný liek študovaný v GenHAT aj PEAR-2. Študovali sme iba čiernych a bielych Američanov a potvrdenie prediktívnej hodnoty genetického pôvodu a prediktívnej a biologickej úlohy jednotlivých tu identifikovaných génových variantov si bude vyžadovať ďalšie rozsiahle farmakogenetické štúdie vykonané v multietnických skupinách v rôznych geografických lokalitách.

Perspektívy

Výber liečby podľa SDE, ako sa odporúča v niektorých súčasných usmerneniach 6, bol kritizovaný ako potenciálne znevýhodňujúci ľudia, u ktorých je SDE zavádzajúcim popisom farmakogenomických determinantov individuálnej odpovede jednotlivca. 30 Okrem toho môže zachovať používanie nepresnej miery genetických a environmentálnych determinantov odpovede BP. Súčasná štúdia ukazuje, že hoci individualizácia liečby prostredníctvom GDA bude mať pravdepodobne marginálny prínos v populáciách, ktoré sú homogénne, môže byť prínosom v zmiešaných populáciách vrátane tých, ktoré sú v Latinskej Amerike a Karibiku alebo pochádzajú z Latinskej Ameriky a Karibiku. Okrem toho, keď sa genetická variácia naprieč etnickými skupinami využila na zvýšenie schopnosti detegovať asociáciu odpovede so známymi lokusmi BP, identifikoval sa malý počet génových variantov s veľkými veľkosťami účinku, ktoré vysvetľujú veľkú časť interetnických variácií v odpovedi na antihypertenzíva. Relatívne malá veľkosť vzorky a nedostatok replikačných kohort (ktoré podľa našich vedomostí nie sú k dispozícii) znamená, že si nemôžeme byť istí, že všetky tu identifikované varianty sú kauzálne spojené s reakciou na liek. Na základe sily asociácií je však vysoko pravdepodobné, že farmakogenetický prístup zahŕňajúci relatívne málo variantov bude schopný individualizovať terapiu bez ohľadu na etnickú príslušnosť. Okrem toho je pravdepodobné, že možno identifikovať lokusy, ktoré poskytnú pohľad na molekulárne dráhy určujúce odpoveď na liečbu v rámci populácií aj medzi nimi.

Závery

Záverom možno povedať, že využívanie genetických variácií naprieč etnickými skupinami a skúmanie asociácií so známymi lokusmi BP identifikuje malý počet génových variantov s veľkými veľkosťami účinku, ktoré môžu vysvetliť mnohé z interetnických variácií v reakcii na antihypertenzívne lieky. Tieto zistenia naznačujú, že na individualizáciu antihypertenzívnej liečby v rámci populácie a naprieč populáciami bez použitia náhrad genetickej štruktúry, ako je napríklad SDE, možno použiť prístup genómových presných liekov.

Zdroje financovania

Táto práca bola vykonaná ako súčasť programu Ancestry and BioInformative Markers v stratifikácii programu stratifikovaných liekov HYpertenzia pri hypertenzii financovaného Radou pre lekársky výskum a Nadáciou British Heart Foundation. Oceňujeme aj podporu od ministerstva zdravotníctva prostredníctvom Centra pre biomedicínsky výskum Národného inštitútu pre výskum zdravia (NIHR) a ceny za zariadenie klinického výskumu nadácii Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust v spolupráci s King's College London a Centrom biomedicínskeho výskumu NIHR v South London a Maudsley NHS Foundation Trust a King's College London. Štúdie PEAR a PEAR-2 (Pharmacogenomic Evaluation of Antihypertensive Responses) boli podporené grantom National Institute of Health Pharmacogenetics Research Network U01-GM074492 a National Center for Advancing Translational Sciences pod číslom ocenenia UL1 TR000064 (University of Florida) UL4 TR000455 Emory University) a UL1 TR000135 (Mayo Clinic). Štúdia GenHAT (Genetics of Hypertension Associated Treatments) bola podporená grantom 5 R01 HL-63082 od Národného inštitútu zdravia (NIH) Inštitútu srdca, pľúc a krvi, Genetics of Hypertension Associated Treatment. ALLHAT Trial (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) bol podporený zmluvou s Národným inštitútom pre srdce, pľúca a krv. Genotypizácia GenHAT bola financovaná grantom NIH Heart, Lung a Blood Institute 1R01HL103612.

Zverejnenia

Poznámky pod čiarou

*Títo autori prispeli k tejto práci rovnakým dielom.

Tento dokument bol zaslaný Takayoshi Ohkubo, hosťujúcemu redaktorovi, na posúdenie odbornými rozhodcami, redakčné rozhodnutie a konečné rozhodnutie


Genetická variácia

Sexuálna reprodukcia vedie k nekonečným možnostiam genetických variácií. Inými slovami, sexuálna reprodukcia má za následok potomstvo, ktoré je geneticky jedinečné. Líšia sa od oboch rodičov a aj od seba navzájom. K tomu dochádza z niekoľkých dôvodov.

  • Keď homológne chromozómy tvoria páry počas profázy I meiózy I, môže dôjsť k prekríženiu. Prejsť je výmena genetického materiálu medzi homológnymi chromozómami. Výsledkom sú nové kombinácie génov na každom chromozóme.
  • Keď sa bunky delia počas meiózy, homológne chromozómy sú náhodne distribuované do dcérskych buniek a rôzne chromozómy segregujú nezávisle od seba. Toto sa volá nezávislý sortiment. Výsledkom sú gaméty, ktoré majú jedinečné kombinácie chromozómov.
  • Pri pohlavnom rozmnožovaní sa dve gaméty spájajú, aby vytvorili potomka. Ale ktoré dve z miliónov možných gamét to budú? Pravdepodobne to bude vecou náhody. Je to zrejme ďalší zdroj genetických variácií u potomkov. Toto je známe ako náhodné oplodnenie.

Všetky tieto mechanizmy, ktoré spolupracujú, vedú k úžasnému množstvu potenciálnych variácií. Každý ľudský pár má napríklad potenciál splodiť viac ako 64 biliónov geneticky jedinečných detí. Niet divu, že sme každý iný!

Prejsť

Crossing-over nastáva počas profázy I a ide o výmenu genetického materiálu medzi nesesterskými chromatidami homológnych chromozómov. Pripomeňme si, že počas profázy I sa homológne chromozómy zoradia do párov, gén pre gén po celej ich dĺžke, čím sa vytvorí konfigurácia so štyrmi chromatidami, známa ako tetráda. V tomto bode sú chromatidy veľmi blízko seba a časť materiálu z dvoch chromatidov prepína chromozómy, to znamená, že materiál sa odlomí a znova sa pripojí v rovnakej polohe na homológnom chromozóme (obrázok (PageIndex<2>)) . Táto výmena genetického materiálu sa môže uskutočniť mnohokrát v rámci toho istého páru homológnych chromozómov, čím sa vytvárajú jedinečné kombinácie génov. Tento proces je známy aj ako rekombinácia.

Obrázok (PageIndex<2>):​​​​​ ​​Cross-over. Materské vlákno DNA je znázornené červenou farbou. Otcovské vlákno DNA je znázornené modrou farbou. Crossover vytvára dva chromozómy, ktoré predtým neexistovali. Proces rekombinácie zahŕňa rozbitie a opätovné spojenie rodičovských chromozómov (M, F). Výsledkom je vytvorenie nových chromozómov (C1, C2), ktoré zdieľajú DNA od oboch rodičov.

Počas profázy I sa chromozómy kondenzujú a stávajú sa viditeľnými vo vnútri jadra. Keď sa jadrový obal začne rozpadať, homológne chromozómy sa priblížia k sebe. Synaptonemálny komplex, mriežka proteínov medzi homológnymi chromozómami, sa tvorí na špecifických miestach a šíri sa po celej dĺžke chromozómov. Tesné párovanie homológnych chromozómov sa nazýva synapsia. V synapsii sú gény na chromatidách homológnych chromozómov navzájom zoradené. Synaptonemálny komplex tiež podporuje výmenu chromozomálnych segmentov medzi nesesterskými homológnymi chromatidami v procese nazývanom crossing over. Prekrížené udalosti sú prvým zdrojom genetických variácií produkovaných meiózou. Jediný prechod medzi homológnymi nesesterskými chromatidami vedie k výmene DNA medzi chromozómami. Po prekrížení sa synaptonemálny komplex rozpadne a odstráni sa aj kohezínové spojenie medzi homológnymi pármi. Na konci profázy I sú páry držané pohromade iba v chiazmatách, ktoré sa nazývajú tetrády, pretože sú teraz viditeľné štyri sesterské chromatidy každého páru homológnych chromozómov.

Obrázok (PageIndex<3>): Prekríženie medzi homológnymi chromozómami Prekríženie nastáva medzi nesesterskými chromatidami homologických chromozómov. Výsledkom je výmena genetického materiálu medzi homológnymi chromozómami. K tomu dochádza, keď sa homológne chromozómy zarovnajú. Chromatidy z každého chromozómu sa môžu krížiť a rekombinovať (vymieňať sekcie). Výsledkom sú dva rekombinantné chromozómy a dva nerekombinantné chromozómy.


Pozadie

Bavlna je dôležitá komerčná plodina, ktorá poskytuje celosvetovo najprirodzenejšie vlákno a je tiež dôležitým zdrojom jedlého oleja. Z pestovaných druhov bavlny bavlna horská (Gossypium hirsutum L.) sa podieľa viac ako 95 % na celkovej produkcii bavlny vďaka jej vysokému výnosu a širokej prispôsobivosti [1]. Vývoj vysoko výnosných odrôd bol jedným zo základných cieľov v chove bavlny. Zlepšenie úrody bavlny prostredníctvom konvenčných šľachtiteľských programov však zostáva nízke a pomalé, pretože úzke genetické pozadie bavlny z horských oblastí viedlo k prekážkam šľachtenia [2]. Preto je veľmi dôležité preskúmať a pyramídovať elitné kvantitatívne lokusy (QTL)/gény súvisiace so zložkami výnosu na zlepšenie výnosu bavlny prostredníctvom molekulárneho šľachtenia.

Medzi výnosové zložky bavlny patrí najmä počet toboliek na rastlinu (BN), hmotnosť toboliek (BW), percento žmolkovitosti (LP), index semien (SI) a index žmolkovitosti (LI), ktoré sa kvantitatívne dedia a dajú sa ľahko ovplyvniť životné prostredie [3]. Pomocou molekulárnych markerov a analýzy mapovania biparentálnych väzieb bolo identifikovaných niekoľko QTL pre znaky súvisiace s výnosom bavlny [4, 5]. Je však náročné využiť QTL prostredníctvom šľachtenia s pomocou markerov v dôsledku obmedzeného počtu markerov a veľkých oblastí QTL. S rýchlym vývojom vysokovýkonných sekvenčných technológií a štatistických metód bol predbežne odhalený genetický základ vlastností súvisiacich s výnosom bavlny. V posledných piatich rokoch zostavenie a zlepšenie tetraploidného kultivovaného genómu bavlny výrazne urýchlilo mapovanie génov pre dôležité znaky bavlny [6,7,8,9,10,11]. Na základe sekvencie referenčného genómu bolo identifikované veľké množstvo QTL a kandidátskych génov spojených so znakmi súvisiacimi s výnosom analýzou celogenómovej asociácie (GWAS) [12,13,14,15]. Sila celogenómovej asociačnej analýzy je založená hlavne na štyroch faktoroch: bohatosť genetickej diverzity, pravdivosť získania vlastností, hustota markerov a štatistické metódy [16]. Vo väčšine predchádzajúcich štúdií, v dôsledku experimentálneho dizajnu jedného prostredia a jednolokusových prístupov GWAS, zostáva zistiť veľa stabilných lokusov. Multi-environmentálne a multi-lokusové GWAS spojené s vylepšeným experimentálnym dizajnom a súvisiacimi metódami môžu zvýšiť efektivitu ťažby QTL/génov súvisiacich so znakmi výnosu vlákna, čo je pri šľachtení bavlny stále náročné.

V tejto štúdii bolo v priebehu rokov vysadených 242 prírastkov bavlny z horských oblastí s rôznym pôvodom vo viacerých prostrediach na fenotypové skúmanie štyroch hlavných zložiek výnosu, BW a LP v 13 prírodných prostrediach a BN a SI v 11 prostrediach. Analýza GWAS sa uskutočnila na základe zmiešaného lineárneho modelu s náhodným SNP s viacerými lokusmi a stabilné QTL spojené so zložkami výťažku sa odhalili vo viacerých prostrediach. V kombinácii s analýzou transkriptómu sa skúmali vzory expresie kandidátskych génov a predpovedali sa kľúčové gény prispievajúce k výťažku bavlny. Výsledky môžu pomôcť lepšie pochopiť genetickú architektúru výnosových znakov a poskytnúť molekulárne markery a kandidátske gény na navrhovanie vysoko výnosných línií bavlny prostredníctvom molekulárneho šľachtenia.


Referencie

Manolio, T.A. a kol. Hľadanie chýbajúcej dedičnosti komplexných chorôb. Príroda 461, 747–753 (2009).

Hirschhorn, J.N. Štúdie asociácií celého genómu – osvetľujúce biologické dráhy. N. Engl. J. Med. 360, 1699–1701 (2009).

Goldstein, D.B. Spoločné genetické variácie a ľudské vlastnosti. N. Engl. J. Med. 360, 1696–1698 (2009).

Kraft, P. a kol. Okrem pomerov šancí – oznamovanie rizika ochorenia na základe genetických profilov. Nat. Genet. 10, 264–269 (2009).

Pharoah, P.D. a kol. Polygénna náchylnosť na rakovinu prsníka a dôsledky pre prevenciu. Nat. Genet. 31, 33–36 (2002).

Gail, M.H. Hodnota pridania genotypov jednonukleotidového polymorfizmu do modelu rizika rakoviny prsníka. J. Natl. Cancer Inst. 101, 959–963 (2009).

Gail, M.H. Diskriminačná presnosť z jednonukleotidových polymorfizmov v modeloch na predpovedanie rizika rakoviny prsníka. J. Natl. Cancer Inst. 100, 1037–1041 (2008).

Xu, J. a kol. Odhad absolútneho rizika rakoviny prostaty pomocou genetických markerov a rodinnej anamnézy. Prostata 69, 1565–1572 (2009).

Meigs, J. B. a kol. Genotypové skóre okrem bežných rizikových faktorov na predikciu diabetu 2. N. Engl. J. Med. 359, 2208–2219 (2008).

Wacholder, S. a kol. Výkon bežných genetických variantov v modeloch rizika rakoviny prsníka. N. Engl. J. Med. 362, 986–993 (2010).

Kraft, P. & Hunter, D.J. Predikcia genetického rizika – už sme tam? N. Engl. J. Med. 360, 1701–1703 (2009).

Visscher, P.M. Dimenzovanie variácií ľudskej výšky. Nat. Genet. 40, 489–490 (2008).

Gudbjartsson, D.F. a kol. Mnoho sekvenčných variantov ovplyvňujúcich rozmanitosť výšky dospelého človeka. Nat. Genet. 40, 609–615 (2008).

Lettre, G. a kol. Identifikácia desiatich lokusov spojených s výškou zdôrazňuje nové biologické cesty v ľudskom raste. Nat. Genet. 40, 584–591 (2008).

Weedon, M.N. a kol. Asociačná analýza celého genómu identifikuje 20 lokusov, ktoré ovplyvňujú výšku dospelých. Nat. Genet. 40, 575–583 (2008).

Weedon, M.N. & Frayling, T.M. Dosiahnutie nových výšin: pohľady do genetiky ľudskej postavy. Trendy Genet. 24, 595–603 (2008).

Barrett, J. C. a kol. Celogenómová asociácia definuje viac ako 30 rôznych lokusov náchylnosti na Crohnovu chorobu. Nat. Genet. 40, 955–962 (2008).

Lichtenstein, P. a kol. Environmentálne a dedičné faktory v príčinách rakoviny – analýzy kohort dvojčiat zo Švédska, Dánska a Fínska. N. Engl. J. Med. 343, 78–85 (2000).

Easton, D.F. a kol. Štúdia asociácie v celom genóme identifikuje nové lokusy náchylnosti na rakovinu prsníka. Príroda 447, 1087–1093 (2007).

Eeles, R.A. a kol. Viaceré novo identifikované lokusy spojené s náchylnosťou na rakovinu prostaty. Nat. Genet. 40, 316–321 (2008).

Houlston, R.S. a kol. Metaanalýza celogenómových asociačných údajov identifikuje štyri nové lokusy citlivosti na kolorektálny karcinóm. Nat. Genet. 40, 1426–1435 (2008).

Thomas, G. a kol. Viacstupňová celogenómová asociačná štúdia pri rakovine prsníka identifikuje dve nové rizikové alely na 1p11.2 a 14q24.1 (RAD51L1). Nat. Genet. 41, 579–584 (2009).

Thomas, G. a kol. Viaceré lokusy identifikované v celogenómovej asociačnej štúdii rakoviny prostaty. Nat. Genet. 40, 310–315 (2008).

Eeles, R.A. a kol. Identifikácia siedmich nových lokusov náchylnosti na rakovinu prostaty prostredníctvom celogenómovej asociačnej štúdie. Nat. Genet. 41, 1116–1121 (2009).

Orr, H.A. Populačná genetika adaptácie: Distribúcia faktorov fixovaných počas adaptívnej evolúcie. Evolúcia 52, 935–949 (1998).

Eberle, M. A. a kol. Sila na detekciu rizikových alel pomocou panelov SNP tagov pre celý genóm. PLoS Genet. 3, 1827–1837 (2007).

Schork, N. J. Výpočty výkonu pre genetické asociačné štúdie s použitím odhadovaných distribúcií pravdepodobnosti. Am. J. Hum. Genet. 70, 1480–1489 (2002).

Ambrosius, W.T., Lange, E.M. & Langefeld, C.D. Sila pre štúdie genetickej asociácie s náhodnými frekvenciami alel a distribúciou genotypov. Am. J. Hum. Genet. 74, 683–693 (2004).

Spencer, C.C., Su, Z., Donnelly, P. & Marchini, J. Navrhovanie celogenómových asociačných štúdií: veľkosť vzorky, výkon, imputácia a výber genotypového čipu. PLoS Genet. 5e1000477 (2009).

Dickson, S.P., Wang, K., Krantz, I., Hakonarson, H. & Goldstein, D.B. Zriedkavé varianty vytvárajú syntetické asociácie v celom genóme. PLoS Biol. 8e1000294 (2010).

Yu, K. a kol. Flexibilný dizajn pre sledovanie pozitívnych zistení. Am. J. Hum. Genet. 81, 540–551 (2007).

Ghosh, A., Zou, F. & Wright, F.A. Odhadovanie pomerov pravdepodobnosti pri skenovaní genómu: približný prístup podmienenej pravdepodobnosti. Am. J. Hum. Genet. 82, 1064–1074 (2008).

Li, B. & Leal, S.M. Objavenie zriedkavých variantov prostredníctvom sekvenovania: dôsledky pre návrh komplexných štúdií asociácie vlastností. PLoS Genet. 5e1000481 (2009).

Li, B. & Leal, S.M. Metódy detekcie asociácií so zriedkavými variantmi pre bežné choroby: aplikácia na analýzu sekvenčných údajov. Am. J. Hum. Genet. 83, 311–321 (2008).

Zhong, H. & Prentice, R. L. Odhady so zníženou odchýlkou ​​a intervaly spoľahlivosti pre pomery šancí v celogenómových asociačných štúdiách. Bioštatistika 9, 621–634 (2008).

Zhong, H. & Prentice, R. L. Oprava „prekliatia víťaza“ v pomeroch šancí z zistení celogenómovej asociácie pre veľké komplexné ľudské choroby. Genet. Epidemiol. 34, 78–91 (2009).


Výsledky/Diskusia

Model jedného miesta

Mnoho všeobecných bodov je ilustrovaných dvoma jednoduchými príkladmi, modelom jedného lokusu s dominanciou a modelom dvoch lokusov s interakciou AA, takže ich zvážime podrobnejšie. Pre model jedného lokusu s genotypovými hodnotami pre CC, Cc a cc +a, d a -a, resp. VA = 2p(1−p)[a+d(1−2p)] 2 a VD = 4p 2 (1−p) 2 d 2. Pre d = at.j. úplná dominancia C, VA = 8p(1−p) 3 a 2 a VD = 4p 2 (1−p) 2 a 2 a teda: at p = 0.5, VA = (2/3)VG ak je dominantná alela zriedkavá (t.j. p → 0), VG → 8p a VA/VG → 1, a ak je to bežné, VG → 4p 2 a VA/VG → 0. Všimnite si však, že VG a VA sú oveľa vyššie, keď je dominantná alela s nízkou frekvenciou, napr. 0,1, než sú VG a VD keď je recesívny na nízkej frekvencii, napr. p = 0,9. Dokonca aj pre prevládajúci lokus (a = 0), všetky genetické variácie sa stávajú aditívnymi pri extrémnych génových frekvenciách. Ak vezmeme do úvahy očakávania (E) týkajúce sa frekvenčných distribúcií, nech η 2 = E(VA)/E(VG), ekvivalent k dedičnosti v úzkom zmysle, ak VE = 0. Pre rozdelenie „U“ η 2 = 1−d 2 /(3a 2 +2d 2) a pre rovnomernú distribúciu, η 2 = 1−2d 2 /(5a 2 +3d 2). Preto pre úplne dominantný lokus, η 2 = 0,8 a η 2 = 0,75, zatiaľ čo VA/VG = 0,67 pre p = 0,5. Stručne povedané, časť genetickej variácie, ktorá je aditívna genetická, klesá, keď sa znižuje podiel génov v extrémnych frekvenciách (tabuľka 2).

Aditívny model dvoch miest × aditívny model

Genotypové hodnoty (pozri časť Teória) pre jednoduchý model AA pre dvojité homozygoty BBCC a bbcc sú +2a a pre bbCC a BBcc sú 0 a všetky jednoduché alebo dvojité heterozygoty sú stredné (+a). S väzbovou rovnováhou, VA/VG = 1−HpHq/[Hp+Hq−3HpHq], kde sú heterozygotnosti Hp a Hq v lokusoch B a C. Teda VA/VG → 1 ak buď lokus je na extrémnej frekvencii (t.j. p alebo q → 0 alebo 1) a rovná sa 0, keď p = q = 0,5. Ak p = qpre génové frekvencie 0,1, 0,2, 0,3 a 0,4, VA/VG = 0,88, 0,69, 0,43 a 0,14. Pre rovnomernú distribúciu η 2 = 2/3 a pre distribúciu „U“ sú rozptyly funkciou veľkosti populácie, pretože pri väčších veľkostiach populácie sú možné extrémnejšie frekvencie. Teda η 2 = (2−4/K)/(2−3/K), kde K = ln(2N), teda η 2 → 1 pre veľké K. Akýkoľvek zvyšok je VAA.

Tieto dva príklady, jediný lokus a model A × A, ilustrujú, čo sa ukazuje ako základný bod pri zvažovaní vplyvu distribúcie frekvencie génov. Keď je alela (povedzme C) zriedkavá, takže väčšina jedincov má genotyp Cc alebo cc, alelická substitúcia alebo priemerný účinok C vs. c zodpovedá v podstate za všetky rozdiely zistené v genotypových hodnotách alebo inými slovami lineárnu regresiu genotypovej hodnoty na počte C génov zodpovedá za genotypové rozdiely (pozri [3], s. 117). Preto takmer všetky VG sa účtuje podľa VA.

Ďalšie epistatické modely

Pri distribúcii „U“ má väčšina génov jednu vzácnu alelu, takže väčšina rozptylov je aditívna. Ďalšie príklady (tabuľka 2) ilustrujú tento bod, vrátane duplicitného faktora a komplementárnych modelov, kde existuje podstatná dominancia a epistáza. Tieto modely ukazujú väčšinou VA pre distribúciu „U“ pre niekoľko lokusov, ale podiel rozptylu, ktorý je aditívnym genetickým, klesá so zvyšujúcim sa počtom. Pri mnohých lokusoch však takéto extrémne modely nevysvetľujú kovarianciu súrodencov (t. j. akúkoľvek dedičnosť) ani približnú linearitu depresie príbuzenského kríženia s koeficientom príbuzenského kríženia, Fzistená v experimentoch [3],[4],[40],[41],[42] alebo linearita v reakcii na umelý výber [43].

Analyzovali sme aj dobre preštudovaný model systémovej biológie toku v metabolických dráhach [38], [39], [44] a opäť sme zistili, že očakávaný podiel VG ktorý sa účtuje podľa VA je veľká (tabuľka 3).

Príklady modelov z vysoko epistatických publikovaných QTL analýz

Bolo publikovaných množstvo QTL analýz s použitím krížení medzi populáciami (niektoré inbredné, niektoré selektované), v ktorých boli identifikované konkrétne páry (alebo viac) lokusov, ktoré majú podstatné epistatické účinky [8]. Zvažujeme príklady zistených extrémnejších prípadov epistázy, pričom sme získali zložky rozptylu numerickou integráciou. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4, príklady z [8] boli zámerne vybrané ako extrém. Napriek tomu je podiel genetickej variácie, ktorá je aditívna, vysoký s distribúciou „U“, s výnimkou príkladu dominancie × dominancia. Ďalej, keďže tieto príklady vybrali Carlborg a Haley a my ako prípady extrémnej epistázy, nie je nerozumné predpokladať, že skutočné epistatické účinky sú menšie ako ich odhady.

Uvoľnenie predpokladov

Očakávanie pomeru komponentov rozptylu.

Vzorce, ktoré sme uviedli, boli pre množstvá E(VA), E(VG) a pomer E(VA)/E(VG). Skutočne pozorované množstvo je VA/VG = ΣiVAiVGi kde výraz označuje súčty nad lokusmi (i) aditívnej a celkovej genetickej variácie, ktorou prispel každý v neprítomnosti epistázy alebo väzbovej nerovnováhy, alebo v ich prítomnosti, súčty v príslušných súboroch lokusov. Ako pre akýkoľvek lokus alebo pre ich súčet vo všeobecnosti E(VA/VG) ≠ E(VA)/E(VG), musíme zvážiť relevantnosť vypočítaných množstiev. Aj keď by bolo možné získať aproximácie pomocou štatistickej diferenciácie [4], vzorce sú komplikované a odvolávajú sa na predpoklad malých variačných koeficientov veličín, ktorý nie vždy platí. Preto sme použili simuláciu Monte Carlo a niektoré príklady sú uvedené v tabuľke 5. Je vidieť, že okrem veľmi malého počtu lokusov nie je odchýlka pri použití pomeru očakávaní veľká. V reálnych situáciách, kde je pravdepodobné, že bude zapojených veľa lokusov s rôznymi účinkami a frekvenciami, bude skreslenie pravdepodobne triviálne, pokiaľ jediný lokus neprispeje takmer celým rozptylom.

Vplyv väzobnej nerovnováhy (LD).

V tejto analýze sme predpokladali, že medzi lokusmi existuje Hardy-Weinbergova rovnováha (HWE) a väzbová rovnováha. Keďže odchýlky od HWE sú prechodné s náhodným párovaním, možno ich ignorovať, ale LD môže pretrvávať, a preto odhadované účinky v lokuse C závisia od účinkov namontovaných na B a naopak. Účinok LD je znížiť počet haplotypov, ktoré segregujú v populácii, takže to, čo by bola epistatická variácia, sa stáva aditívnou alebo dominanciou. Uvažujme napríklad model A × A a kompletnú LD, t.j. rovnaké frekvencie v lokusoch B a C a obe lokusy segregujúce, ale len s dvomi prítomnými haplotypmi. Potom sú prítomné iba haplotypy Bc a bC a genotypové hodnoty sú 0 pre homozygotné triedy a a pre heterozygotov („čistá“ prevaha), alebo len haplotypy BC a bc, s genotypovými hodnotami 2a pre homozygotov a a pre heterozygotov („čistá“ poddominancia). V oboch prípadoch sú odchýlky rovnaké ako v prípade dominancie s a = 0.LD by teda viedla k pripisovaniu skutočného epistatického rozptylu aditívnemu alebo dominantnému rozptylu a zhoršila by výsledky získané z diskusií o distribúcii frekvencie génov.

Dôsledky viacerých alel.

V týchto modeloch sme uvažovali výlučne o bialelických lokusoch, ktoré sú vhodné pre nízke miery mutácií. Multialelické lokusy, pokiaľ ide o ich účinky na znak, môžu pochádzať z mutácií na rôznych štrukturálnych alebo kontrolných miestach. Predpovede sú komplikované potrebou zvážiť k(k−1)/2 genotypové hodnoty pri a k alelický lokus a mnoho ďalších epistatických termínov, takže uvažujeme o dvoch extrémnych prípadoch. Ak majú všetky alely podobné účinky, napríklad v dôsledku knock-outu, efektívna rýchlosť mutácie sa zvýši, ale na to, aby sa distribúcia frekvencií alel so znakom výrazne líšila od proporcionality k 1/[p(1−p)]. Takáto segregácia viacerých alel bude bežnejšia vo veľkých populáciách, kde je v každom prípade distribúcia frekvencií najextrémnejšia, a preto je nepravdepodobné, že by vplyv bol veľký. Druhý prípad je, keď všetky alely majú rôzne účinky a interakcie dominancie. Akákoľvek alelická substitúcia potom spôsobí zmenu priemeru, a tak je prítomná aditívna odchýlka, ktorá napr. VA než model overdominance at p = 0.5.

Alternatívne modely.

Analýza, ktorú sme poskytli na odhadnutie účinkov dominancie a epistázy, je pre klasickú metódu s použitím jednoduchých priemerov nad genotypmi vážených ich frekvenciami, čo sú odhady najmenších štvorcov vo vyváženom prípade a základ pre analýzu rozptylu [14],[ 15], [16]. Existujú alternatívne parametrizácie zamerané na jasnejšie ilustrovanie povahy interakcií, vrátane „fyziologickej epistázy“ [45]. Zatiaľ čo takéto alternatívy môžu byť užitočné pri analýze a interpretácii experimentov s mapovaním génov alebo QTL, kde je možné identifikovať alebo predpovedať jednotlivé genotypy z prepojených markerov, takéto alternatívne parametrizácie nie sú uskutočniteľné pri analýze populácií s použitím údajov výlučne o kvantitatívnych znakoch, z ktorých získajú sa odhady komponentov genetickej variácie a dedičnosti. Ďalej, ako už bolo zdôraznené [46], hoci sa odhadované účinky môžu líšiť, rozdiely vysvetlené rôznymi modelmi sú vo všeobecnosti rovnaké v segregujúcich populáciách.

Účinky selekcie na distribúciu frekvencie génov a rozdelenie rozptylu.

„U“ a skutočne rovnomerné distribúcie frekvencie génov sú obmedzujúce prípady, ktoré sa uplatňujú pri absencii selekcie na lokusoch ovplyvňujúcich kvantitatívny znak. Výsledky pre širokú škálu modelov možno zhrnúť takto: génové frekvencie, ktoré spôsobujú VA/VG byť malý aj spôsobiť VG byť malý. Následne, kedy VA a VG sú sčítané v celom rozsahu frekvencií, VA/VG je veľký. Tento záver závisí od symetrického rozloženia frekvencií génov, takže prípady s veľkými VG a veľké VA/VG sú také bežné ako prípady s malými VG a malé VA/VG. Vplyv selekcie bude závisieť od toho, ako pôsobí na analyzovanú vlastnosť alebo vlastnosti a tiež na iné aspekty zdatnosti, takže musíme zvážiť, či sú zistenia odolné voči selekcii.

Stabilizácia selekcie na znak tak, že jedinci s fenotypom najbližšie k optimu sú najviac fit, vedie k udržaniu priemeru populácie na alebo blízko optima, takže mutanti sú v nevýhode, ak zvyšujú alebo znižujú hodnoty znaku. V dôsledku toho má distribúcia frekvencie génov stále široký tvar U, ale s oveľa väčšou koncentráciou blízkou 0 alebo 1 [47]. Preto takýto výber pravdepodobne zvýši podiel aditívneho rozptylu. Tento záver by bol nesprávny, ak by na úrovni jednotlivých génov existovala rozšírená prevaha, pretože by to posunulo frekvencie génov na stredné hodnoty. Pozorovaná depresia príbuzenského kríženia je však nezlučiteľná s rozšírenou nadmernou dominanciou [48].

Pri modeloch neutrálnej mutácie alebo stabilizácie selekcie, kde distribúcia frekvencie génov má extrémny tvar U, následná smerová selekcia povedie buď k rýchlej fixácii, alebo k zvýšeniu strednej frekvencie génov ovplyvňujúcich znak. Aj keď je distribúcia frekvencií alel spočiatku symetrická, možno očakávať čistý nárast rozptylu v priebehu generácií [49] (kapitola 6). Zrýchlené reakcie na umelý výber však neboli pozorované v líniách založených na prirodzených populáciách [50]. Výpočty ukazujú, že ak sa gény analyzujú nezávisle, k takémuto zvýšeniu rozptylu s umelým výberom môže teoreticky dôjsť podľa neutrálneho modelu iba vtedy, ak je väčšina génových účinkov veľká (nepublikovaná) alebo s extrémnejšími distribúciami frekvencií po stabilizácii selekcie [51]. Tieto ignorujú vytváranie negatívnej hernej nerovnováhy prostredníctvom Bulmerovho efektu [52], zatiaľ čo v simulovaných multilokusových modeloch Drosophila sa nezistilo žiadne zvýšenie rozptylu [51]. Väzbové účinky by boli slabšie u druhov s viacerými chromozómami, ale selekčné línie v nich zvyčajne neboli založené priamo z prirodzených populácií.

Iné typy selekcie vedú k asymetrickej distribúcii frekvencií alel, pretože nepriaznivá alela bude typicky mať nízku frekvenciu. Uvažovali sme o prípade génov, ktorých účinok na meranú vlastnosť aj na kondíciu vykazuje úplnú dominanciu. Zvažovali sa teda recesívne a dominantné priaznivé a nepriaznivé mutanty a ich očakávaný príspevok k rozptylu sa vypočítal počas ich životnosti k fixácii alebo strate pomocou metód prechodovej matrice. Výsledky sú uvedené v tabuľke 6 pre veľkosť populácie (N) 100 a selektívne hodnoty (s) homozygota 0,05 (Ns = 5), ale kvalitatívny výsledok nie je ovplyvnený použitím slabšej alebo silnejšej selekcie. Najnižšie sa prejavujú škodlivé, recesívne mutácie VA/VG ale aj tu je to 0,44 a tieto prípady tiež vykazujú najnižší celkový rozptyl. V dôsledku toho pri znaku ovplyvnenom zmesou génov s rôznymi typmi pôsobenia génov, VA/VG je pravdepodobne výrazne nad 0,5.

Ak teda najvyššie a najnižšie genotypové hodnoty zodpovedajú viacerým homozygotným triedam, je zrejmé, že sa očakáva, že vysoký podiel rozptylu bude aditívny genetický aj pri selekcii. Potenciálne výnimky sa vyskytujú, keď je maximum pri stredných frekvenciách, ako napríklad pri prevládajúcom lokuse alebo v niektorých prípadoch uvedených v tabuľke 4. Napriek tomu sa zistilo niekoľko potvrdených prípadov jasnej nadvlády/heterozygotnej nadradenosti (okrem kosáčikovitej anémie). a vzory v tabuľke 4 sú trochu nevyspytateľné.

Vplyv veľkosti populácie a úzke miesta.

Teoretická analýza bola vykonaná pre veľké populácie, ale väčšina experimentálnych údajov pochádza od hospodárskych zvierat, laboratórnych zvierat a ľudí, z ktorých všetky zaznamenali prekážky zníženej efektívnej veľkosti populácie. Ako už bolo veľa preskúmané, prekážky veľkosti populácie pravdepodobne zmenia podiel variácií, ktoré sú aditívne, a napríklad zvýšia úrovne VA pre recesívnych pri nízkej frekvencii [53] a na „premenu“ epistatickej na aditívnu variáciu [54],[55],[56],[57],[58], čím sa pomer zvyšuje VA/VG. Napríklad v prípade aditívneho x aditívneho modelu dvoch miest, pomer odchýlok na úrovni príbuzenského kríženia F z hľadiska hodnôt pri F = 0 je VA(F)/VG(F) = (VA+4FVAA)/(VA+VAA+3FVAA) pre akúkoľvek génovú frekvenciu (s použitím výsledkov [54], ale pre lokusy s dominanciou alebo interakciami dominancie, VA(F)/VG(F) závisí od frekvencie génov. K tomu dochádza preto, že úzke miesto vedie k rozptýleniu génových frekvencií a zníženiu strednej heterozygotnosti, takže pre model AA, ak sú frekvencie spočiatku stredné (napr. 0,5), dochádza k podstatnému zvýšeniu VA/VG, zatiaľ čo ak frekvencie spočiatku sledujú distribúciu „U“, je toho málo VAA spočiatku celkový rozptyl klesá a úroveň disperzie a VA/VG výrazne nezvyšujú. Pre populáciu, ktorá začína s distribúciou frekvencie génov v tvare písmena U, je strata heterozygotnosti spôsobená fixáciou. Medzi génmi, ktoré zostávajú v segregácii, sa distribúcia génových frekvencií značne splošťuje a pri absencii novej mutácie sa blíži k rovnomernej distribúcii, ktorá má nižší pomer VA/VG ako distribúcia „U“. Avšak napriek tomu, VAA klesá rýchlejšie ako VA pretože keď sa lokusy zafixujú, počet párov segregujúcich lokusov klesá rýchlejšie ako počet segregujúcich lokusov. Nie je teda zrejmé, aký vplyv na pomer mali úzke miesta v populáciách hospodárskych zvierat, laboratórnych alebo ľudských populácií VA/VG. Máme podozrenie, že to nebolo veľké, pretože ak by došlo k veľkému zníženiu heterozygotnosti, tieto populácie by vykazovali nízku genetickú variabilitu a neexistuje žiadny náznak, že by tomu tak bolo. V každom prípade výsledky ukazujú, že záver, že väčšina genetických variácií je aditívna, je pomerne robustný voči predpokladom o distribúcii frekvencií génov, napríklad „U“ a rovnomerné distribúcie vedú ku kvalitatívne rovnakému záveru.

Dôkazy o vplyve génovej frekvencie na zložky rozptylu

Test hypotézy, že nedostatok neaditívnych rozptylov pozorovaných v populáciách ľudí alebo zvierat je spôsobený tým, že génové frekvencie blízke 0,5 sú oveľa menej bežné ako tie extrémnejšie, nie preto, že chýbajú neaditívne účinky, spočíva v porovnaní komponentov rozptylu medzi populácie s rôznymi profilmi génovej frekvencie. Pre plodiny, ako je kukurica a pre laboratórne zvieratá, je možné získať odhady od outbredných aj od populácií s polovičnými génovými frekvenciami odvodenými z krížení inbredných línií. Existuje obmedzený počet možných kontrastov a porovnávaní variácií v F2 a neskôr inter se generácie, takže je ťažké rozdeliť variácie medzi jednotlivými lokusmi a epistatickými komponentmi (napr. [17] kap. 7).

Najrozsiahlejšie údaje sú o úrodových vlastnostiach kukurice. Veľkosť dedičnosti a dominancie v porovnaní s aditívnym rozptylom odhadnutá pre rôzne druhy populácií v značnom počte štúdií (vrátane 24 o F2 a 27 o voľne opeľovaných, t.j. outbredoch) [59]. Priemerné odhady h 2 boli 0,19 pre voľne opeľované populácie, 0,23 pre syntetické látky z rekombinácie mnohých línií, 0,24 pre F2 populácie, 0,13 pre kríženia odrôd a 0,14 pre kompozity. Odhady VA/VG (z tabuľkových hodnôt VD/VA [59]) boli 0,57, 0,55, 0,50, 0,42 a 0,43, v tomto poradí, čo je nepresvedčivé, ale naznačuje relatívne väčší rozptyl dominancie pri frekvenciách 0,5. Analýzy veľkosti epistázy na úrovni účinkov, a nie rozptylu, neposkytujú konzistentné vzorce. Napríklad v dvoch nedávnych analýzach podstatných súborov údajov F2 populácií kukurice, jedna zistila podstatnú epistázu [60] a druhá takmer žiadnu [61]. V analýze radu znakov v rekombinantných inbredných líniách F2 a triple test crosses [62] in Arabidopsis thaliana, existovala podstatná aditívna genetická a dominantná odchýlka pre všetky vlastnosti, pričom väčšina odhadov bola VD/VA v rozsahu 0,3 až 0,5, v podstate žiadne významné aditívne × aditívne epistatické účinky, ale niekoľko prípadov epistázy zahŕňajúcich dominanciu [63].

Hoci sa zdá, že existuje väčší rozptyl dominancie v populáciách s polovičnými génovými frekvenciami ako s rozptýlenými frekvenciami, z týchto výsledkov nemôžeme odmietnuť ani prijať hypotézu, že v takýchto populáciách je relatívne oveľa viac epistatických rozptylov. Jedným z vysvetlení je skutočne to, že v populáciách neexistuje veľké množstvo epistatických variácií pri akejkoľvek frekvencii, hoci iné je, že kukurica má nezvyčajne malé množstvá epistázy. Mnoho aditívnych QTL bolo identifikovaných v analýze línie odvodenej od F2 vysoko divergentných línií s vysokým a nízkym obsahom oleja z dlhodobého experimentu selekcie kukurice v Illinois, ale takmer bez dôkazov epistázy alebo skutočne dominancie [64]. Naproti tomu F2 divergentných línií dlhodobo selektovanej hydiny a F2 z inbredných línií myší preukázali vysoko epistatické QTL účinky na telesnú hmotnosť [65], [66]. Netvrdíme, že rozumieme týmto rozdielnym výsledkom, ale ako už bolo zdôraznené [67], [68], QTL s významnými epistatickými interakčnými účinkami nemusí predstavovať väčšinu QTL s malými účinkami prispievajúcimi do génových sietí.

Závery a dôsledky

Zhrnuli sme empirické dôkazy o existencii neaditívnych genetických variácií naprieč celým radom druhov, vrátane tých, ktoré sú tu prezentované z údajov o dvojčatách u ľudí, a ukázali sme, že väčšina genetických variácií sa javí ako aditívna genetická. Existujú dve primárne vysvetlenia, po prvé, že skutočne existuje len málo skutočného dominantného alebo epistatického pôsobenia génu, alebo po druhé, že je to hlavne preto, že frekvencie alel sú distribuované smerom k extrémnym hodnotám, ako napríklad v modeli neutrálnej mutácie. Úplná alebo čiastočná dominancia génov je bežná, prinajmenšom pre gény s veľkým účinkom a epistatické pôsobenie génov bolo zaznamenané v niektorých experimentoch QTL [8], [69]. Podrobné analýzy v Drosophila melanogasterpomocou dostupných molekulárnych a genetických nástrojov identifikuje značné množstvo epistázy vrátane behaviorálnych znakov [70] a počtu brušných štetín [71], no väčšina genetických variácií v segregácii populácií pre počet štetín sa zdá byť aditívna (ako je uvedené vyššie). Ale mnohé QTL štúdie účinku epistatického génu trpia vysokým stupňom viacnásobného testovania, čím ďalej tým viac lokusov a rádov interakcie je zahrnutých, takže môžu preháňať množstvo hlásenej epistázy. Za predpokladu, že mnohé z účinkov sú skutočne skutočné, sme obrátili našu pozornosť na druhé vysvetlenie.

Teoretické modely, ktoré sme skúmali, predpovedajú vysoké podiely aditívnej genetickej variácie aj v prítomnosti neaditívneho génového pôsobenia, v podstate preto, že väčšina alel je pravdepodobne v extrémnych frekvenciách. Ak je spektrum frekvencií alel nezávislé od toho, ktoré sú dominantné alebo epistatické alely, VA/VG je veľký pre takmer akýkoľvek vzor dominancie a epistázy, pretože VA/VG je nízka len pri frekvenciách alel, kde VG je nízka, a tak k celkovej sume prispieva len málo VG. Očakáva sa, že distribúcia frekvencií alel bude nezávislá od toho, ktoré sú dominantné alebo epistatické alely pre neutrálne polymorfizmy, ale pri prirodzenom výbere sa očakáva, že priaznivá alela bude bežná a povedie k vysokej alebo nízkej úrovni. VA/VG podľa toho, či je dominantný (nízky). VA) alebo recesívne (vysoké VA). Ekvivalentným prípadom epistázy je, že všetky kombinácie genotypov okrem jednej sú priaznivé (nízke VA) vs. iba jedna kombinácia genotypov je priaznivá (vysoká VA).

Ak je genetická variácia vo vlastnostiach spojených s kondíciou takmer úplne spôsobená nízkou frekvenciou škodlivých recesívnych génov, ktoré nereagujú na prirodzený výber, tieto vlastnosti by vykazovali nízku frekvenciu. VA/VG. Empirické dôkazy ani teória však toto očakávanie nepodporujú. Zdá sa, že existuje podstatná aditívna genetická variabilita pre vlastnosti spojené s kondíciou [21] a samotnú zdatnosť [30], [31], [72]. Hoci dedičnosť takýchto znakov môže byť nízka, vykazujú vysoký aditívny genetický variačný koeficient (vyvíjateľnosť) [29] a korelácia záznamov opakovania je zvyčajne o niečo vyššia ako dedičnosť (napr. veľkosť vrhu u ošípaných), čo naznačuje, že VA/VG je polovica alebo viac. V súlade s tým, keď sa modelovala životná história škodlivých, recesívnych mutantov, VA/VG sa zistilo, že je 0,44 (tabuľka 6), v podstate preto, že zriedkavé recesívne sa podieľajú tak malým rozptylom, aj keď väčšina je VD, v neinbredných populáciách.

Veríme, že máme hodnoverný model génovej frekvencie na vysvetlenie minimálneho množstva neaditívneho genetického a najmä epistatického rozptylu. Aké dôsledky majú naše zistenia? Pre šľachtenie zvierat a rastlín zostáva najlepšou stratégiou zachovanie dôrazu na využitie aditívnej variácie priamou selekciou. Pokiaľ ide o mapovanie génov, naše výsledky to naznačujú VA je dôležité, takže by sme mali byť schopní detegovať a identifikovať alely s významným účinkom génovej substitúcie v rámci populácie. Takéto varianty boli hlásené z celogenómových asociačných štúdií v ľudskej populácii [9],[10],[11],[12],[13]. Aj keď môžu existovať veľké neaditívne génové účinky, schopnosť detegovať interakcie gén-gén v outbredných populáciách je funkciou podielu variancie, ktorú vysvetľujú, takže bude ťažké odhaliť takéto interakcie, pokiaľ účinky nebudú veľké. a gény majú strednú frekvenciu. Očakávame teda, že úspešnosť replikácie hlásených epistatických účinkov bude ešte nižšia ako v prípade aditívnych alebo dominantných účinkov, a to tak preto, že interakcie na viacerých miestach sa budú odhadovať menej presne ako hlavné účinky a pretože vysvetľujú nižší podiel rozptylu. Nakoniec, ak sú epistatické účinky skutočné, účinky génovej substitúcie sa môžu značne líšiť medzi populáciami, ktoré sa líšia frekvenciou alel, takže významné účinky v jednej populácii sa nemusia replikovať v iných.


Pozri si video: Principy genetiky (Február 2023).